2. část

Hypercholesterolémie doprovázená hypertriglyceridémií zvyšuje riziko. TROMBOGENICITA Tendence ke zvýšené trombogenicitě hyperkoagulaci Hypercholesterolémie doprovázená hypertriglyceridémií zvyšuje riziko. ??? S hypertriglyceridémií jsou často spojeny abnormální hemostatické mechanismy

na základě vytvořeného krevního koagula HEMOSTÁZA je zastavení krvácení, na základě vytvořeného krevního koagula (srážení krve)

SRÁŽENÍ KRVE Volná agregace trombocytů se mění na definitivní sraženinu díky FIBRINU. Tvorba fibrinu = kaskáda reakcí (aktivizace neaktivních enzymů, které aktivují další neaktivní enzymy) Základní reakcí je přeměna fibrinogenu (rozpustná plazmatická bílkovina) na nerozpustný fibrin. Z každé molekuly fibrinogenu jsou odštěpovány 2 páry polypeptidů. Zbývá monomér fibrinu, který polymerizuje na fibrin.

SRÁŽENÍ KRVE Přeměna fibrinogenu na nerozpustný fibrin katalyzuje TROMBIN. Trombin vzniká z cirkulujícího protrombinu vlivem aktivovaného X. faktoru (Stuartův-Prowerův faktor), který je aktivován vnitřním nebo zevním systémem.

Začíná stykem krve s kolagenními vlákny umístěnými pod endoteliemi cév VNITŘNÍ SYSTÉM kininogen Aktivní f. XIIa Neaktivní f. XII (Hagemanův f.) Začíná stykem krve s kolagenními vlákny umístěnými pod endoteliemi cév

VNITŘNÍ SYSTÉM kininogen Aktivní f. XIIa Neaktivní f. XII (Hagemanův f.) XIa XI Antihemofilický f. C + f. VIII (Antihemofilický f. A) + PL + Ca++ IXa IX Antihemofilický f. B Christmas f. Xa X

+ ZEVNÍ SYSTÉM kininogen Aktivní f. XIIa Neaktivní f. XII (Hagemanův f.) XIa XI f. II (protrombin) IXa IX TPL Xa X + PL + Ca++ + f. V VIIa VII trombin XIII Fibrin stabilizující f. fibrinogen fibrin XIIIa stabilizace

PROTISRÁŽLIVÉ MECHANISMY prostacyklin proti tromboxanu

jsou tvořeny řadou nenasycených FA s 20-uhlíkatým řetězcem. Prostaglandiny jsou tvořeny řadou nenasycených FA s 20-uhlíkatým řetězcem. Nejdříve byly izolovány ze spermií, ale syntetizují se ve všech tělesných orgánech. Prostaglandiny se dělí (např. na PGE a PGF) podle sestavení jejich cyklopentanového kruhu. Počet dvojných vazeb a jejich umístění v řetězci se vyznačuje číslicí v indexu.

Kyselina arachidonová CYKLOOXYGENÁZOVÝ CYKLUS cyklooxigenáza Prostacyklin- syntetáza PGG2 (endoperoxid) Tromboxan- syntetáza různé enzymy PGE2 PGI2 (prostacyklin) Tromboxan A2 PGF2 PGD2 Tromboxan B2 CYKLOOXYGENÁZOVÝ CYKLUS

Prostacykliny a tromboxany patří mezi protisrážlivé mechanismy Tromboxan A2 je tvořen trombocyty a agreguje destičky a způsobuje vázokonstrikci. Prostacyklin je tvořen endoteliálními buňkami a působí srážlivě jen v místě, kde je céva poraněná, ale lumen udržuje bez sraženiny - inhibuje agregaci destiček a podporuje vázodilataci.

Prostacykliny a tromboxany patří mezi protisrážlivé mechanismy Rovnováha mezi tromboxanem A2 a prostacyklinem udržuje místní agregaci destiček a následnou tvorbu sraženiny. Brání nadměrnému rozsahu sraženiny a udržuje kolem ní průtok.

Aspirin - protisrážlivý mechanismus? Podávání nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové (Aspirin) posunuje rovnováhu směrem k prostacyklinu. Aspirin vyvolává ireverzibilní inhibici cyklooxigenázy a tím sníží produkci tromboxanu A2 i prostacyklinu. Endoteliální buňky však dokáží vyprodukovat novou cyklooxygenázu v průběhu několika hodin, trombocyty ne.

Prostacykliny a tromboxany patří mezi protisrážlivé mechanismy Hladina tromboxanu se může postupně zvyšovat až se vytvoří nové trombocyty (pomalý proces, poločas asi 4 dny). Proto podávání malých dávek Aspirinu po delší dobu snižuje tvorbu sraženiny a má preventivní význam u IM, nestabilní AP, přechodných ischemických příhod a centrální mozkové příhody.

PROTISRÁŽLIVÉ MECHANISMY prostacyklin proti tromboxanu heparin (inhibuje f. IX, X, XI a XII) trombmodulin (vytváří endoteliální buňky, mění trombin na aktivátor proteinu C, ten aktivuje protein C, který inaktivuje f. V a VIII a inhibuje inhibitor aktivátoru tkáňového plazminogenu - zvyšuje tvorbu plazminu, který rozkládá fibrin).

trombin trombmodulin Aktivátor proteinu C Protein C Aktivovaný protein C VIIIa VIII Va V fibrin inhibice inhibitoru aktivátoru plazminogenu rozkládá plazminogen plazmin

PŮSOBENÍ TROMBMODULINU kininogen Aktivní f. XIIa Neaktivní f. XII (Hagemanův f.) XIa XI f. II (protrombin) IXa IX TPL Xa X + PL + Ca++ + f. V VIIa VII trombmodulin trombin XIII Fibrin stabilizující f. fibrinogen fibrin XIIIa plazmin rozkládá stabilizace

Vzniká z plazminogenu působením trombinu a aktivátoru plazminogenu. rozkládá fibrin a fibrinogen za vzniku produktů, které inhibují trombin. Vzniká z plazminogenu působením trombinu a aktivátoru plazminogenu. trombin inhibice inhibitoru aktivátoru plazminogenu trombmodulin inhibice plazminogen plazmin fibrinogen fibrin

SRÁŽENÍ KRVE fibrin monomér fibrinu polymerace Zpočátku volná síť jednotlivých vláken se přeměňuje na hustý a pevný agregát. Tuto reakci katalyzuje faktor III (fibrin katalyzující faktor - tromboplastin) za účasti Ca++.

S hypertriglyceridémií jsou často spojeny abnormální hemostatické mechanismy S hypertriglyceridémií a s poruchou sacharidového metabolismu jsou často spojeny abnormální hemostatické mechanismy

1. Zvýšená hladina plazmatického fibrinogenu a koagulačního faktoru VIIC jsou nezávislé rizikové faktory ICHS. S hypertriglyceridémií a s poruchou sacharidového metabolismu jsou často spojeny abnormální hemostatické mechanismy

Zvýšená aktivita f. VIIC kininogen Aktivní f. XIIa Neaktivní f. XII (Hagemanův f.) XIa XI protrombin IXa IX TPL Xa X + PL + Ca++ + f. V VIIa VII trombin XIII fibrinogen fibrin XIIIa stabilizace

2. Zhoršená fibrinolytická kapacita je nezávislý rizikový faktor ICHS. 1. Zvýšená hladina plazmatického fibrinogenu a koagulačního faktoru VIIC jsou nezávislé rizikové faktory ICHS. 2. Zhoršená fibrinolytická kapacita je nezávislý rizikový faktor ICHS. S hypertriglyceridémií a s poruchou sacharidového metabolismu jsou často spojeny abnormální hemostatické mechanismy

Zhoršená fibrinolytická kapacita Z plazminogenu nevzniká plazmin, neboť není dostatečně produkován trombmodulin a tím není inhibován inhibitor aktivátoru plazminogenu trombin inhibice inhibitoru aktivátoru plazminogenu trombmodulin inhibice plazminogen plazmin fibrinogen fibrin

Zhoršená fibrinolytická kapacita Z plazminogenu nevzniká plazmin, neboť není dostatečně produkován trombmodulin a tím není inhibován inhibitor aktivátoru plazminogenu trombin inhibice inhibitoru aktivátoru plazminogenu trombmodulin inhibice plazminogen plazmin fibrinogen fibrin

1. Zvýšená hladina plazmatického fibrinogenu a koagulačního faktoru VIIC jsou nezávislé rizikové faktory ICHS. 2. Zhoršená fibrinolytická kapacita je nezávislý rizikový faktor ICHS. Zvýšený VIIC a redukovaná fibrinolytická kapacita pozitivně korelují se zvýšeným TG. S hypertriglyceridémií a s poruchou sacharidového metabolismu jsou často spojeny abnormální hemostatické mechanismy

Zhoršená fibrinolytická kapacita Je vyvolaná zvýšením inhibitoru aktivátoru plazminogenu (PAI-I). PAI-I sice pozitivně koreluje s TG, ale nejdůležitějším regulátorem PAI-I je inzulín. INZULÍN JE I V TOMTO PŘÍPADĚ JEDNOU Z DŮELŽITÝCH PŘÍČIN VZNIKU DALŠÍHO SAMOSTATNÉHO RIZIKOVÉHO FAKTORU. !!!

jsou základními prostředky prevence a terapie MKVS. Zhoršená fibrinolytická kapacita může být u MKVS upravena PA a dietou paralelně s tělesnou hmotností a plazmatickými TG. Totéž se týká i faktoru VIIC. Protože dieta a PA redukují hyperinzulinémii a upravují inzulínovou rezistenci a zvyšují redukovaný HDL jsou základními prostředky prevence a terapie MKVS.

INZULÍN - PROINZULÍN Při větší produkci inzulínu (např. při MKVS) je větší část produkce tvořena proinzulínem. Proinzulín je více či méně nezralý inzulín, který je vždy biologicky nezralý. Standardní biochemická radioizotopová metoda měří jak biologicky aktivní, tak biologicky neaktivní inzulín. Při použití specifické metody, umožňující separaci mezi inzulínem a proinzulínem, proinzulín signifikantně koreluje s PAI-I, zatímco inzulín ne.

PA a dieta ovlivňují zejména vysokou hladinu proinzulínu INZULÍN - PROINZULÍN PA a dieta ovlivňují zejména vysokou hladinu proinzulínu

INZULÍN, RŮSTOVÝ FAKTOR a jejich vliv na artérie Inzulín může účinkovat přímo nebo nepřímo cestou stimulace růstu na vaskulární stěnu a vyvolává hypertrofii cévní stěny zvýšením počtu a objemu buněk hladké svaloviny. Inzulínu podobný růstový faktor (insulin like-growth factor - IGF-I) může vyvolat zúžení artérií a následnou hypertenzi a přispět tak k procesu aterosklerózy.

INZULÍN, RŮSTOVÝ FAKTOR a jejich vliv na artérie Inzulín (nebo lépe proinzulín) vykazuje simultánně atherogenní vliv cestou negativních změn lipoproteinového profilu, zvýšené syntézy CH, zvýšené aktivity lipoproteinových receptorů, stimulací syntézy vazivové tkáně.

INZULÍN, RŮSTOVÝ FAKTOR a jejich vliv na artérie Atherom (atherosklerotický plát) je charakterizován excesivním množstvím lipidů a kolagenu, pěnových buněk a zvětšených buněk hladké svaloviny. Všechny tyto složky atheromu mohou být ovlivněny koncentrací plazmatického inzulínu.

PROFILAXE A INTERVENCE MCVS Redukce excesivního energetického příjmu a zvýšení PA. Poznámka o léčení antihypertenzivy: Diuretika a většina beta-blokátorů ovlivňují negativně HDL-C a TG- jejich kombinace může zvýšit TG až o 50%. Vázodilatační léky (captopril, prazosin) mírně zlepšují inzulínovou rezistenci.

ZÁVĚR Většina rizikových faktorů je spojena („chomáčový“ nebo „trsový“ výskyt - MKVS). Výrazně větší efektivitu než farmakoterapie má změna životního stylu - primární a sekundární prevence ICHS, diabetes mellitus II. typu a hypertenze.

MCVS ETIOLOGICKÉ FAKTORY genetická dispozice excesivní energetický příjem hypokineze

MCVS KLINICKÉ VYJÁDŘENÍ centrální obezita inzulínová rezistence a zhoršená glukózová tolerance dyslipoproteinémie hypertenze trombogenicita

MCVS BIOCHEMICKÉ NÁLEZY zvýšené TG nalačno i postprandiálně nízký HDL2 hyperinzulinémie nalačno i postprandiálně euglykémie snížená fibrinolytická kapacita zvýšený PAI-I zvýšená aktivita f. VIIC zvýšená hladina arteriálního adrenalinu

MCVS ZMĚNY BUNĚK kosterního svalstva hladkého svalstva cév pankreatu (beta buňky) dřeně nadledvin

MCVS PREVENCE A INTERVENCE PA dieta vyloučení léků snižujících HDL