KOMBINACE NEOPIOIDNÍCH OPIOIDNÍCH ANALGETIK Jaroslav Opavský Univerzita Palackého, Katedra fyzioterapie a algoterapie, FTK UP Olomouc

Proč se zabývat otázkou kombinovaných analgetik ? * během hospitalizace jsou k dispozici účinné až nejúčinnější prostředky k tlumení bolesti * odlišná situace je u ambulantních nemocných, zejména těch, kteří neužívají dlouhodobě silné účinné opioidy - otázka volby léčiv při zesílení bolesti * algeziologové mají vzdělávat i praktické lékaře a pacienty - v zásadách strategie tlumení bolesti

Klinické zkušenosti a psychologické aspekty u chronických algických stavů v ambulantní praxi * pacient nepřizná všechna analgetika, která užívá, pokud mu odpíráme běžně dostupné (často kombinované) přípravky * pacient sám užívá při zesílení bolestí rychle účinné léky i mimo lékařský předpis - nejčastěji kombinovaná analgetika * při zesílení intenzity a negativního dopadu bolesti pacient očekává ovlivnění algognostické i algothymické (emoční) složky bolesti

Klinické zkušenosti a psychologické aspekty u chronických algických stavů v ambulantní praxi (pokračování) * pokud dovolíme užít symptomaticky k potlačení zesílené bolesti krátkodobě další přípravek, vedle základního užívaného analgetika, zlepší se spolupráce s nemocným * pokud sami doporučíme účinný přípravek navíc k základnímu neztrácíme důvěru nemocného a kredit odborníka * pokud pacientovi povolíme v přesně specifikovaných situacích další analgetikum, pacient to považuje i za projev empatie * krátkodobým podáním dalšího analgetika bráníme rozvoji tolerance na základní léčivo

DŮVODY POUŽITÍ KOMBINACÍ  Additivní účinek vzájemně podaných skupin analgetik * Potenciační účinek vzájemně podaných skupin analgetik Zesílení účinku (addici nebo potenciaci-synergismus) lze předpokládat tam, kde analgetika působí odlišnými mechanismy, nebo na jiných úrovních nervového systému.

Proč kombinace neopioidních a opioidních analgetik ? Neopioidní analgetika * Dominující periferní působení (zejména na zánětlivou bolest), ovlivnění pouze algognostické složky. * Později zjištěno i centrální působení mimo opioidní receptory. * Malý efekt na viscerální bolest. Opioidní analgetika * Převládající centrální působení (slabší efekt u zánětlivých a neuropatických bolestí) a účinky algognostické a algothymické. * Výrazně působí na viscerální bolesti. * Později zjištěny účinky i v periferních strukturách - včetně kloubů.

 negativum - vysoká rizikovost vzniku závislosti a Dřívější stav  vysoká oblíbenost kombinovaných přípravků obsahujících fenacetin, aminofenazonová analgetika a barbituráty  negativum - vysoká rizikovost vzniku závislosti a organotoxicity Důsledky  hledání kombinací bez fenacetinu a s jinými psychofarmaky + kombinací s širokým spektrem účinku na různé typy, zejména nenádorových bolestí  snaha o vytvoření kombinací s addicí nebo dokonce synergií účinku jednotlivých analgetik

Příklad magistraliter kombinace Rp. > Extr. belladonnae sicci 0,2 > Codeinii dihydrogenphosporici 0,15 > Phenobarbitali 0,25 > Phenacetini > Phenazoni cum coffeino et acido citrico aa 4,0 Div. in dos. No. XV (quindecim) ad caps. D.S. 3-5x denně 1 kapsli (Signa Pulveres Vítek) Spasmoveralgin: > > > > > + bromisoval + papaverin

Příklad běžných typů kombinací analgetik Additivní účinek kombinace analgetik kyselina acetylsalicylová + paracetamol Potenciace (synergismus) kombinace analgetik kyselina acetylsalicylová + kodein paracetamol + kodein

Mechanismus účinku kofeinu v analgetických kombinacích: není jednoznačně objasněn Farmakodynamicky - antagonista na adenozinových receptorech - efekt v oblasti žírných buněk a nociceptorů? - u bolestí hlavy vazokonstrikční efekt? Farmakokineticky - zvýšení absorpce analgetik-antipyretik a NSA - zrychlení absorpce (obdobně jako ASA) a urychlení nástupu analgetického účinku Klinicky - zesiluje účinky kyseliny acetylsalicylové, paracetamolu a ibuprofenu Kofein v kombinaci s acetylsalicylovou kyselinou nebo s paracetamolem zvyšuje analgetický efekt 1,4-1,6krát Bach et al. Ren Fail 1998

Kombinace neopioidních a opioidních analgetik - HVLP ASA 380 mg + kodein 20 mg + kofein 80 mg + fenobarbital 20 mg Alnagon ASA 500 mg + kodein 12 mg + kofein 45,8 mg Dynalgic propyfenazon 150 mg + kodein 15 mg + efedrin 5 mg + papaverin 30 mg + fenobarbital 20 mg + atropin 0,5 mg Spasmoveralgin Neo

Kombinace neopioidních a opioidních analgetik - HVLP (pokračování) paracetamol 325 mg + kodein 21 mg Korylan paracetamol 520 mg + kodein 20 mg Talvosilen tbl paracetamol 500 mg + kodein 30 mg Efferalgan Codeine a Talvosilen forte cps. paracetamol 1000 mg + kodein 60 mg Talvosilen forte supp paracetamol 1000 mg + kodein 20 mg Talvosilen 1000 supp dále existuje Talvosilen 250 supp, 500 supp a sirup paracetamol 500 mg + kodein 8 mg + kofein 30 mg Solpadeine cps nebo tbl eff

Výsledky farmakologických studií hodnotících efekty kombinací analgetik I. Chirurgická extrakce dolního 3. moláru (randomizovaná, dvojitě slepá studie) průměrné snížení bolesti o trvání účinku ibuprofen 200 mg + kodein 30 mg 64% 8,3 hod ASA 500 mg + kodein 30 mg 45% 6,3 hod kodein 30 mg 26% 5,6 hod Hellman et al. Eur J Clin Pharmacol 1992

Výsledky farmakologických studií hodnotících efekty kombinací analgetik (pokračování) II. ASA 650 mg + kodein 60 mg tramadol 100 mg tramadol 50 mg kodein 60 mg placebo Celkové skóre ústupu bolesti (total pain relief score - TOTPAR) po 3 hodinách nejvyšší po ASA + kodein Moore et al. J Clin Pharmacol 1998

Výsledky farmakologických studií hodnotících efekty kombinací analgetik (pokračování) III. Stomatochirurgické zákroky (literární přehled - review) Běžné dávky kombinace ASA + kodein jsou účinnější než běžná dávka tramadolu na bolesti po stomatochirurgických zákrocích. Moore J Am Dent Assoc 1999

Výsledky farmakologických studií hodnotících efekty kombinací analgetik (pokračování) IV. Bolesti po extrakcích zubů a dalších stomatochirurgických zákrocích (metaanalýza z randomizovaných, dvojitě slepých kontrolovaných studií). Kritérium: number-needed-to-treat (NNT) ke snížení celkového skóre bolesti o 50% ASA 650 mg +kodein 60 mg 3,6 tramadol 50 mg 7,1 tramadol 100 mg 4,8 tramadol 150 mg 2,4

Výsledky farmakologických studií hodnotících efekty kombinací analgetik (pokračování) V. Chronické bolesti dolní části zad (randomizovaná, dvojitě slepá, zkřížená studie) kodein 30 mg + paracetamol 300 mg vers. oxykodon 10 mg Vyšší analgetický účinek oxykodonu - byl však zvyšován až do 40 mg/den Sibley et al. Abstracts Xth World Congress on Pain, San Diego 2002

Výsledky farmakologických studií hodnotících efekty kombinací analgetik (pokračování) VI. Bolest po ortopedické operaci (prospektivní, randomizovaná, dvojitě slepá studie) tramadol 1,25 mg/kg + lysin acetylsalicylát 12,5 mg/kg i.v. vers. tramadol 2,5 mg/kg i.v. Pacienti s kombinací lysin acetylsalicylátu spokojenější a bdělejší a uzavřeno, že lysin ASA je účinné a vhodné adjuvans i u pooperačních bolestí, umožňující snížit dávky opioidů (tramadolu). Pang et al. Anest Analg 2000

POKUSY O NOVÉ KOMBINACE NEOPIOIDNÍCH A OPIOIDNÍCH ANALGETIK paracetamol 325 mg + tramadol 37,5 mg paracetamol 325 mg + dextrometorfan 15 mg + pseudoefedrin 30 mg paracetamol 1000 mg + dextrometorfan 15 mg + promethazin 20 mg lysin acetylsalicylát 12,5 mg/kg + tramadol 1,25 mg/kg naproxen + tramadol