Funkce, regulace a sekrece glukokortikoidů Jan Burian 2.LF UK 18.4.2011 Kruh 7

Úvod Kůra nadledvin – žláza s vnitřní sekrecí, produkuje steroidní hormony – glukokortikoidy, mineralokortikoidy, androgeny Vznikají biosyntézou z cholesterolu Hlavním fyziologicky významnými glukokortikoidy jsou kortizol a kortikosteron (7:1) Glukokortikoidy umožňují přednostní energetické využití bílkovin a tuků. Ve svalech, kostech a tukové tkáni mají katabolický účinek, ale v játrech mají anabolický účinek, zvyšují syntézu glukózy a glykogenu

Sekrece glukokortikoidů Kůra nadledvin Zona fasciculata Zona reticularis

Glukokortikoidy v krvi Vázané (90-95%) – na globulin alfa zvaný transkortin = globulin vázající kortikosteroidy (CBG) A část na albumin (nižší afinita než transkortin) Vázané jsou fyziologicky inaktivní, slouží jako zásobárna Kortikosteron se váže v menší míře, než kortizol má kratší poločas v cirkulaci hormon Poločas v cirkulaci kortizol 60-90 minut kortikosteron 50 minut

Glukokortikoidy v krvi Volná frakce – jen asi 5-10% Fyziologicky aktivní

Metabolismus a exkrece glukokortikoidů Metabolizovány v játrech Kortizol redukován dihydrokortizol tetrahydrokortizol + konjugace s kys.glukoronovou Metab.kortikosteronu velmi podobný (netvoří se 17-ketosteroidní deriváty) vzniklé látky nemají glukokortikoidní aktivitu 25% do žluči – stolicí ven, 75% vyloučeno močí

Buněčný mechanismus účinků kortizolu

Buněčný mechanismus účinků kortizolu Po průchodu buněč.membránou (lipofilní částice) se váže na cytoplazmatický vazebný protein (cytoplazmatický receptor) Komplex hormon-receptor + TF (AP-1) interagují se specifickými regulačními DNA sekvencemi (glucocorticoid response elements) Indukuji x reprimují transkripci genů do mRNA Syntéza proteinů začíná cca po 45-60 minutách

Účinky glukokortikoidů Na metabolismus sacharidů Proteinů Tuků Rezistence vůči stresu Permisivní působení Vaskulární reaktivita Účinky na nervový systém Na metabolismus vody Antizánětlivé účinky

Účinky na metab.sacharidů Kortizol stimuluje glukoneogenezi v játrech (6-10x) a glykogenezi (z glukózy) Dvojí účinek Snižuje vychytávání glukózy ve svalech a tuku Stoupá glykémie v plazmě Zvyšuje množství enzymů zodpovědných za konverzi AK na glukózu stoupá schopnost glukoneogeneze v játrech

Diabetes nadledvin glykémie !!! Vysoké hladiny glukokortikoidů z dosud ne zcela jasných důvodů snižují citlivost tkání (svalová, tuková) na stimulační účinky inzulinu na vychytávání glukózy Možná kvůli zvýšené hladině mastných kyselin způsobené glkk. Horší citlivost tkání Hladina glukózy nad 50% normálu je diabetes nadledvin inzulin

Účinky na metab.proteinů Redukce intracelulárních proteinů Snížená tvorba RNA - syntéza proteinů Snížený transport AK do extrahepatických tkání Zvýšený katabolismus proteinů přítomných v buňce Celkový úbytek proteinů v buňkách (kromě jater) Vysoké množství GKK.může vést k svalové slabosti Zvýšené množství jaterních a plazmatických proteinů Všude jinde kromě plazmy a jater dochází k úbytku koncentrace proteinů Plazmatické proteiny produkovány v játrech – uvolňovány do krve Vliv na zvýšení dopravy AK do jater a produkci enzymů nutných pro proteosyntézu

Účinky GKK. na metab.proteinů - souhrn Mobilizace AK z periferních tkání Zvýšená koncentrace AK v plazmě a jejich lepší transport do jaterních buněk Zvýšení jaterních enzymů potřebných pro syntézu proteinů Deaminace AK – tvorba kys.močové a moči Zvýšená syntéza bílkovin v játrech Zvýšená konverze AK na glukózu Zvýšená tvorba plazmatické bílkoviny v játrech

Účinky GKK. na metab.tuků Mobilizují mastné kyseliny (MK) z tukové tkáně, podněcují buňky k oxidaci MK – získávání energie Mechanismus není zcela znám Nejspíš v důsledku nižších konc.glukózy v tukových buňkách – glukóza se mění glykolýzou na glycerol-3-fosfát, ten nutný pro ukládání triacylglycerolů (TAG), v jeho nepřítomnosti dochází k úniku TAG z buněk Metabolismus se posouvá – nejdříve dochází k využití glukózy, později může (v řádu několika hodin) využívat tuky -například v době hladovění

Permisivní působení Nutnost přítomnosti malého množství GKK.pro metabolické reakce, ačkoli samy tyto reakce nevyvolávají Kalorigenní účinek = zvýšení spotřeby kyslíku a produkce tepla glukagonu a katecholaminů

Vaskulární reaktivita Nedostatek GKK. Hladké svaly cév Nereagují na adrenalin a noradrenalin Kapiláry se dilatují Vaskulární kolaps Podáním GKK.se obnoví vaskulární reaktivita Zpomaluje rozvoj šoku Při nedostatku GKK.přestanou hladké svaly cév reagovat na noradrenalin a adrenalin

Antizánětlivé účinky kortizolu 1) Blokuje raná stádia zánětu Nedovolí ani nástup zánětu 2) Zánět zahájen Potlačení zánětu, zvyšuje rychlost hojení – mobilizace AK k opravě tkání, glukoneogeneze, energie z MK

Antizánětlivé účinky kortizolu v (prevenci) zánětu 1) Stabilizuje lysozomální membrány Zamezuje ruptuře membrány a vylití proteolytických enzymů – způsobují zánět 2) Snižuje propustnost kapilár Zamezuje ztrátě plazmy do okolních tkání 3) Snižuje migraci leukocytů do zanícené oblasti Snižuje fagocytózu 4) Potlačuje imunitní systém – redukuje reprodukci lymfocytů Snížené množství lymfocytů a protilátek snižuje tkáňovou reakci, která by jinak vyvolávala zánět 5) Tlumí horečku – snižuje uvolňování interleukinu 1, který působí na hypotalamický teplotní kontrolní systém

Regulace sekrece Reakce na stres Diurnální rytmus

Stres Uvolnění ACTH Kortizol Z dřeně nadledvin Sympatický nervový systém + vyplavený adrenalin, noradrenalin Z dřeně nadledvin Působí na sekreci CRH=kortikoliberin Těla neurosekrečních hormonů uložena v hypotalamu v ncl.paraventricularis Secernuje se do eminentia medialis Portálními cévami do adenohypofýzy Uvolnění ACTH Z adenohypofýzy V průběhu několika minut Kortizol Účinky dosahují maxima za 2-4 hodiny, doplňují zdroje energie vyčerpané adrenalinem

Diurnální rytmus Sekrece ACTH v nepravidelných pulsech během dne Nejvíce ráno (4-10.h) , nejméně večer Cyklus se přizpůsobuje vstávání – před probuzením se produkce ACTH zvyšuje Když se den ,,natáhne´´, cyklus se prodlouží Biologické hodiny v suprachiasmatických jádrech hypotalamu (vlákna ze 3.neuronů sítnice odbočují v místě chiasma opticum do těchto jader) – střídání tmy a světla

Nociceptivní dráhy, dráhy RF Ncl.tractus solitarius Regulace - shrnutí Hypotalamaus ACTH CRH - Strach, úzkost, obavy - Dráhy z jader amygdaly Emoční stres Nociceptivní dráhy, dráhy RF - Při poranění - Aferentace ze suprachiasmatických jader (inf.z retinohypothalamické dráhy) Diurnální rytmus - Inhibiční přívod z baroreceptorů (IX.X. nerv) Ncl.tractus solitarius

Sumárně fce.GKK. Játra – stimulace glukoneogeneze, zvýšení přísunu substrátů pro metabolismus z jiných tkání Svaly, tuková tkáň – snížení vychytávání glukózy, zvýšená lipolýza, proteokatabolické účinky Ostatní tkáně – snížení migrace zánětových buněk do tkání, imunosuprese, nervy – nadbytek GKK.vede k dráždivosti a emoční labilitě, deficit k apatii a depresi

Literatura Atlas fyziologie člověka – Silbernagl Přehled lékařské fyziologie – Gannong Lékařská fyziologie – Trojan Poznámky k přednáškám z lékařské fyziologie Medical physiology – Guyton Anatomie 3 – Radomír Čihák