Farmakoterapie u IBD pacientek Tomáš Douda II. interní gastroenterologická klinika Fakultní nemocnice Lékařská fakulta UK v Hradci Králové Svatováclavská konference IBD 2013 8. ročník pacientské konference 28. 9. 2013

Incidence IBD Incidence a prevalence IBD vzrůstá 2.5–3 milionů lidí v (4.6–5.6 bn Euro/rok) Incidence CD 0.5 -10.6 případů/100.000 osobo-roků , UC 0.9 - 24.3 případů/100.000 osobo-roků Severo-západní /jihovýchodní gradient Postižení zejména mladých lidí v reproduktivním věku Burisch, Burden of IBD in Europe – EpiCom, JCC 2013

Reprodukce u IBD Plodnost Těhotenství a porod Vliv aktivity onemocnění Vliv léčby Vliv břišních operačních výkonů Těhotenství a porod Vliv těhotenství na aktivitu onemocnění Způsob porodu a výsledky Riziko relapsu po porodu

Reprodukce u IBD Vliv na dítě Vedení léčby v průběhu těhotenství Riziko vzniku IBD Výsledky těhotenství a nepříznivé vlivy na potomky Vliv léčby v průběhu těhotenství na zdraví a vývoj potomků včetně vakcinace Vedení léčby v průběhu těhotenství Vliv aktivity onemocnění Léčba a vrozené vady Nutriční nedostatky Chirurgická léčba v průběhu těhotenství

Reprodukce u IBD Speciální situace Vliv IBD na sexualitu Orální antikoncepce u IBD Riziko žilního tromboembolismu v těhotenství Screening rakoviny děložního čípku Endoskopie v průběhu těhotenství

Vliv IBD na plodnost CD: normální, snížená u aktivního onemocnění UC: normální, snížená u IPAA Muži: Sulfasalazin: reverzibilní abnormality spermatogramu, infertilita až u 60% Úprava za 2 měsíce Sulfapyridin - převedení na mesalazin Azathioprin: plodnost normální, teratogenní potencionál sporný (6-MP); léčbu nepřerušovat Infliximab: zvýšení množství spermatu, snížení motility Dobrovolná bezdětnost Mahadevan Inflamm Bowel Dis 2005 Mountifield; Inflamm Bowel Dis 2009 .

Vliv těhotenství na IBD Snížení aktivity choroby (při redukci kouření) Pacientky s aktivním onemocním při početí - trvale aktivní (2/3 relaps) Pacientky v remisi při početí - podobný počet relapsů jako obecná populace (14-34%) Exacerbace (v 1/3 trimestru) - při přerušení léčby Agret , APT 2005 Bortoli , ECCO-EpiCom, APT 2011

Vliv IBD na těhotentsví Vzplanutí choroby po porodu – kontroverzní Laktace (přerušení léčby) Zlepšení průběhu choroby po porodu (redukce stenóz, resekčních výkonů): hormon relaxin, vliv těhotenství na imunitní odpověď, HLA rozdílnost matky a plodu Remise – minimální vliv choroby na těhotenství Aktivní onemocnění: Zvýšené riziko spontánních potratů Riziko předčasného porodu Nížší porodní hmotnost Existují prospektivní, retrospektivní studie, metanalýzy některé ukazují cekově žádný rozdíl proti gravidním bez IBD (Bortoli A, Pregnancy outcome in inflammatory bowel disease: prospective European case–control ECCO-EpiCom study, 2003–2006. Aliment Pharmacol Ther 2011;) Jiné zýšené riziko předčasného porodu (CD i UC), vyšší riziko nižší porodní hmotnosti (CD), vyšší riziko kongenitálních abnormalit (UC) Cornish: A meta-analysis on the influence of inflammatory bowel disease on pregnancy. Gut 2007 Cornish:. Gut 2007

Vliv IBD na těhotentsví Císařský řez všeobecná populace 15% x CD 20.9% x UC 20.8% Indikace u IBD: Aktivní perianální postižení IPAA ( doporučení ECCO); individuálně Ilnyckyji Am J Gastroenterol 1999 Ilnyckyji A, Blanchard JF, Rawsthorne P, Bernstein CN. Perianal Crohn's disease and pregnancy: role of the mode of delivery. Am J Gastroenterol 1999;94:3274–8.

FDA klasifikace A: přípravek nenese žádné riziko, byl náležitě otestován i u těhotných B: riziko bylo zjištěno u zvířat, není však průkazné u lidí C: riziko u lidí nelze vyloučit (studie na zvířatech prokázaly riziko a nejsou dobře kontrolované studie u těhotných žen nebo nebyly provedeny studie na zvířatech a nejsou dobře kontrolované studie u těhotných žen) D: nežádoucí účinky bylo prokázány (studie na těhotných ženách prokázaly riziko pro plod. Nicméně prospěch léčby může vyvážit potencionální riziko. Například je lék akceptovaný v případě život ohrožující situace nebo vážné choroby, kdy užití bezpečnějších léků není dostatečné) X: přípravky jsou kontraindikovány u žen, které jsou nebo mohou být těhotné

ECCO klasifikace bezpečnosti léků

ECCO klasifikace bezpečnosti léků FDA : jednoduché užití x benefit léčby může převyšovat riziko expozice

ECCO klasifikace bezpečnosti léků FDA : jednoduché užití x benefit léčby může převyšovat riziko expozice D: prokazatelné fetální riziko, ale benefit podání pro matku

ECCO klasifikace bezpečnosti léků FDA : jednoduché užití x benefit léčby může převyšovat riziko expozice

Aminosalicyláty Bezpečné; nezvyšují riziko vrozených vad, narození mrtvého plodu, spontánního potratu, nižší porodní hmotnosti Sulfasalazin: suplementace kyseliny listové; snížení rizika rozštěpů patra a kardiovaskulárních vad Cave : dibuthyl ftalát (DBP) obalový materiál ; vrozené malformace urogenitálního traktu mužů Kojení: bezpečné Sulfapyridin – vylučuje se do mateřského mléka Vyší incidence defektů neurálni trubice, patra, kardiovaskulární defekty Krvavý průjem

Antibiotika Metronidazol: Chinolony Nízké riziko Krátkodobé užití při pouchitidě Vylučuje se do mléka, kojení se nedoporučuje Chinolony Riziko arthropatie (afinita ke kosti a chrupavce) Muskuloskeletální vady u animálních modelů ECCO: nepodávat v 1/3 trimestru Pravděpodobně bezpečný při kojení (1x report: riziko rozštěpu rtu a patra při užití v 1. trimestru)

Kortikoidy Bezpečné do dávky 15mg/d Celkové riziko vrozených vad není signifikantně zvýšené 1. trimestr riziko rozštěpu patra (OR 3.35) Budesonid - pro p.o. nejsou data Kojení: ANO; do mléka se vylučuje méně než 0,1% (<10% endogenní hladiny kortisolu kojence)

Thiopuriny 1960: teratogenní efekt u myší P.o. dostupnost AZA/MP nízká, placenta je relativní bariéra (detekován pouze 6-TG, ne 6-MMP) Data z transplantologie, velké retrospektivní studie Neonatální myolotoxicita, imunosuprese a chromozomální abnormality u dětí - při vyšších dávkách (transplantologie, onkologie) Předčasný porod, snížená porodní hmotnost - vliv aktivity základní nemoci Ideálně : měřit hladinu 6-TG Peyrin-Biroulet APT 2011 Coelho Gut ; 2011

Thiopuriny Kojení: Plod vystaven <1% dávky matky Exkrece do mléka v maximální míře 1.-4. h po požití Christensen; APT 2008

Cyklosporin Přechází placentou, rychle odstraněn u novorozence Data z transplantologie: není významný teratogen Bezpečný a efektivní u refraktorní UC během tehotenství (zabránění urgentní kolektomie u fulminantní UC) Kojení: Není obecně doporučeno Cyklosporin vylučován do mléka ve vysokých koncentracích – potencionální riziko nefrotoxicity a imunosuprese kojence Reddy Am J Gastroenterol 2008

Methotrexat Aminopterinový syndrom při expozici v 1. trimestru (porucha růstu, vady CNS, kostí, chrupavek, srdce ) Po vysazení MTX suplementace kys. listové Kojení: vylučován do mléka v nízké koncentraci Kontraindikace (akumulace ve tkáních kojence) Muži: Vliv na spermatogenezi kontroverzní (reverzibilní oligospermie) Nezvýšen počet vrozených vad u léčených otců Obezřetný postup - vyčkat 3 měsíce po vysazení

Anti-TNF Nízké riziko – možno podávat v období před koncepcí i v 1. a 2. trimestru (IgG neprochází placentou v 1. trimestru) IgG aktivně transportován na konci 2. a ve 3. trimestru Certulizumab - proniká pasivně VACTERL syndrom - neprokázán Vývoj imunitního systému po expozici: Myši: retardace růstu, atrofie tymu, sleziny a lymfatických uzlin, snížená expanze B bb Makakové: bez změny vývoje Certolizimab pegol Natalizumab Vertebral Anal atresia, Cardiac abnormalities, Tracheoesophageal fistula, Esophageal atresia, Renal abnormalities and Limb abnormalities

Anti-TNF Transfer anti TNF protilátek - expozice novorozence v prvních měsících po porudu Vliv na infekci Vliv na vakcinační odpověď ECCO: živé vakcíny ( BCG, rotaviry, příušnice-splaničky-zarděnky, plané neštovice) kontraindikovány minimálně 3 měsíce po porodu (6 měs) Neživé vakcíny většinou vedou k dostatečné humorální odpovědi Kojení: bezpečné (predominantní : IgA) infilximab nebyl detekován Natalizumab: α-4 integrin inhibitor. Humanozován IgG4 isoty, aktivně transplantována , ale méně než IgG1. Ohledně laktace data nedostatečná

Obecná doporučení Před koncepcí: Dosáhnout remise Projednat nutnost léků udržující remisi Kontrolovat a nutriční deficity (foláty, B12, Fe, vit D), suplementovat Kyselina listová vždy při zvažování těhotenství Vermeire: Management of inflammatory bowel disease in pregnancy, JCC 2012

Obecná doporučení Během těhotenství Kontrolovat pacienta á 8-12 týdnů (lab. vyšetření při AZA, anti –TNF) Projednat způsob porodu (SC při IPAA a perinanální CD) Při relapsu i.v. kortikoidy nebo anti TNF ATB: upřednostnit amyocycilin +kys. klavulanová Vermeire: Management of inflammatory bowel disease in pregnancy, JCC 2012

Obecná doporučení Po porodu: Probrat kdy a jestli restartovat léčbu Opatrnost k novému relapsu Probrat kojení Uvědomit pediatra v případě expozice plodu anti-TNF a probrat důsledky pro očkování Vermeire: Management of inflammatory bowel disease in pregnancy, JCC 2012

Děkuji za pozornost