Co lze očekávat od intenzivního vývoje léků na CF? Pavel Dřevínek Ústav lékařské mikrobiologie & motolské CF centrum 2. lékařská fakulta UK FN v Motole

CFTR modulátory: potenciátory, korektory, amplifikátory Fáze I Fáze II Fáze III schválen Iaboratoř

CFTR modulátory: potenciátory, korektory, amplifikátory Iaboratoř Fáze I Fáze II Fáze III schválen 2012

Ivakaftor (Kalydeco) - patients age 2 years and older II III IV V VI

CFTR modulátory: potenciátory, korektory, amplifikátory Iaboratoř Fáze I Fáze II Fáze III schválen 2012 2015

lumakaftor + ivakaftor (Orkambi) - patients age 2 years and o II III IV V VI

CFTR modulátory: potenciátory, korektory, amplifikátory Iaboratoř Fáze I Fáze II Fáze III schválen 2012 2015 2018 (jen USA)

tezakaftor + ivakaftor (Symdeko) - patients age 2 years and older II III IV V VI

Proč pokračovat v hledání nových léků?- patients age 2 years and older pokrýt všechny třídy a typy mutací (ať už mutačně specifickou nebo agnostickou léčbou) dosáhnout ještě vyššího účinku léčby - zastavit progresi onemocnění - vyléčit onemocnění snížit cenu léčby

CFTR modulátory: potenciátory, korektory, amplifikátory Iaboratoř Fáze I Fáze II Fáze III schválen 2012 2015 2018 (jen USA) 2017 STOP

korektor první generace potenciátor VX-659 VX-445 mechanismus účinku CFTR korektor druhé generace V kombinaci s tezakaftor a ivakaftor cesta podání tablety cílová skupina pacientů F508del/F508del F508del/minimální funkce V klinické fázi ukončena fáze II korektor druhé generace korektor první generace

VX-659 + TEZ + IVA FEV1 (po 4 týdnech) F508del/minimální fce + 13,3 % VX-445 + TEZ + IVA FEV1 (po 4 týdnech) F508del/minimální fce + 13,8 % 90 % všech pacientů s CF

CFTR modulátory: potenciátory, korektory, amplifikátory Iaboratoř Fáze I Fáze II Fáze III schválen 2012 2015 2018 (jen USA) 2017 STOP

mechanismus účinku CFTR korektor V kombinaci s - cesta podání tablety cílová skupina pacientů F508del/F508del V klinické fázi ukončena fáze I

CFTR modulátory: potenciátory, korektory, amplifikátory Iaboratoř Fáze I Fáze II Fáze III schválen 2012 2015 2018 (jen USA) 2017 STOP

GLPG2222 mechanismus účinku CFTR korektor V kombinaci s ivakaftor cesta podání suspenze cílová skupina pacientů F508del/G551D V klinické fázi ukončena fáze II placebo GLPG2222 (300 mg) FEV1 -0,78 % + 2,2 % + 2,1 %

CFTR modulátory: potenciátory, korektory, amplifikátory Iaboratoř Fáze I Fáze II Fáze III schválen 2012 2015 2018 (jen USA) 2017 STOP

QR-010 mechanismus účinku antisense oligonukleotid V kombinaci s - cesta podání inhalace cílová skupina pacientů F508del/F508del V klinické fázi ukončena fáze I

Mutačně specifická léčba a personalizovaná medicínapatients age 2 years and older Proč nutnost personalizace léčby? Samotné označení mutace často nestačí - u mnoha mutací není známý patogenetický mechanismus, který vede k poškození CFTR existují ultravzácné mutace, pro které nelze realizovat klasické klinické studie variabilní klinická odpověď i u klasických mutací, které procházejí klinickými studiemi změna chloridů v potu změna v FEV1 narůstá počet nových léků, ale který z nich bude pro pacienta nejlepší? očekává se, že se budou vzájemně kombinovat; jaká kombinace bude nejlepší?

Intestinální organoidy biopsie střeva pacienta v laboratoři tvorba ministřeva (organoidu) chloridový kanálek orientovaný dovnitř organoidu je-li CFTR funkční, pak organoid bobtná Beekman J M et al, Rare disease 1, e27112, 2013. lumakaftor + ivakaftor pozorováním bobtnání při expozici účinné látce lze testovat vliv modulátorů a predikovat odpověď pacienta na léčbu

Závěr Vertex - "triple combo" léčba (korektory 1. a 2. generace + potenciátor) Další hráči na poli: - Galapagos - Flatley - ProQR - ... Jak pacientovi léčbu "ušít na míru" - organoidy?