Farmakoterapia ischemickej choroby srdca

Definícia a patofyziológia Stabilná koronárna choroba srdca je charakterizovaná epizódami reverzibilného myokardiálneho poškodenia/nedostatočného zásobenia vo vzťahu k ischémii alebo hypoxii, ktoré sú zvyčajne provokované fyzickou aktivitou, emočným alebo iným stresom, ale rovnako môžu vznikať aj spontánne Je stav/ochorenie, pri ktorom požiadavky myokardu presiahnu možnosti jeho zásobovania okysličenou krvou. Chronická ischemická choroba srdca je najčastejšie spôsobená pomaly postupujúcou obštrukciou jednej alebo viacerých vencových tepien srdca ateromatóznym plakom.

Poruchy prekrvenia sa môžu vyvíjať pomaly a postupne (chronická) alebo môžu vznikať náhle (akútna) forma až IM. Zmeny spôsobené ischémiou môžu byť prechodné alebo trvalé s ireparabilným poškodením myokardu. Stavy bývajú prepojené, bez ostrých hraníc a ICHS treba chápať dynamicky a individuálne.

Epizódy ischémie/hypoxie Spojené s tranzietným hrudníkovým dyskomfortom (angínou pectoris) Stabilná koronárna choroba zahŕňa stabilizované, často asymptomatické, fázy nasledujúce po prekonanom akútnom koronárnom syndróme Zahŕňa dlhotrvajúci tichý a presymptomatický stav koronárnej aterosklerózy Kľudová angína spôsobená koronárnymi vyzospazmami je považovaná za súčasť stabilnej koronárnej choroby srdca

Patogenéza Stabilné aterosklerotické a/alebo funkčné alterácie epikardiálnych tepien a/alebo mikrocirkulácie Zrod plaku začína akumuláciou lipoproteínových častíc v intime tepny, ktoré aktiváciou cytokínov mobilizujú makrofágy a hladké svalové bunky. Tieto sa hromadia v danom mieste – makrofágy pohlcovaním lipoproteínov vytvárajú penové bunky a spolu s migrujúcimi bunkami hladkého svalu vytvárajú tukovo-fibrotickú léziu. Aktivujú sa aj mediátory zápalu rôznymi imunitnými cestami s ďalšou kumuláciou leukocytov a myocytov, so zväčšovaním plaku, ktorý stále viac zužuje lúmen tepny

Priebeh ochorenia Stabilné symptomatické alebo asymptomatické fázy, ktoré môžu byť prerušené rozvojom akútneho koronárneho syndrómu Zúženie tepny má za následok zníženie prietoku krvi a prísunu kyslíka do myokardu. Vzniká nepomer medzi spotrebou a dodávkou kyslíka v myokarde, čo sa prejaví ischémiou.

Možné miesta recidivujúcich bolestí pri angina pectoris Ischémia spôsobuje typickú bolesť na hrudníku (v čeľustiach, šiji, ramenách, horných končatinách) pri cvičení alebo emočnom strese a ustupuje v pokoji alebo po požití nitroglycerínu. Takáto bolesť je charakteristická pre stabilnú angínu pektoris

Mechanizmy myokardiálnej ischémie Fixované alebo dynamické stenózy epikardiálnych tepien srdca Mikrovaskulárna dysfunkcia Fokálny alebo difúzny epikardiálny koronárny vazospazmus Uvedené mechanizmy sa môžu prekrývať u jedného pacienta a meniť sa v priebehu ochorenia

Typy AP Stabilná – výskyt ťažkostí za štandartných situácií a ich frekvencia, intenzita a trvanie sa nemenia, ustupuje po nitrátoch Nestabilná – stav, ak sa bez zjavnej príčiny zhoršila už existujúca angína, alebo stav pri vzniku novej angíny pri relatívne nízkej záťaži, či v pokoji. Táto forma sa často spája s fisúrou alebo ruptúrou aterosklerotického plaku a následným vznikom koronárneho trombu. Prinzmetalova (variantná, vazospastická) – príčinou je spazmus, elevácia ST segmentu na EKG Kardiálny syndróm X – syndróm, v ktorom sa angína pektoris spája s objektívnym dôkazom ischémie myokardu , pri neprítomnosti zjavnej koronárnej aterosklerózy alebo inej organickej choroby epikardiálnych koronárnych artérií. Môže byť však prítomná choroba malých ciev.

Klinická manifestácia Námahou indukovaná angína spôsobená Epikardiálnou stenózou Mikrovaskulárnou dysfunkciou Vazokonstrikciou v mieste dynamickej stenózy Kombináciou vyššie uvedeného

Klinická manifestácia Kľudová angína spôsobená Vazospazmom (fokálnym alebo difúznym) Epikardiálnym fokálnym spazmom Epikardiálnym difúznym spaymom Mikrovaskulárnym spazmom Kombináciou vyššie uvedeného

Klinická manifestácia Asymptomatická Pretože chýba ischémia a/alebo dysfunkcia ĽK Napriel ischémii a/alebo dysfunkcii ĽK

Napriek spektru klinickej manifestácie stabilnej koronárnej chorobe srdca je táto najčastejšie spojená s obštrukciou epikardiálnych tepien spôsobenej koronárnymi plakmi, fokálnymi alebo difúznymi spazmami normálnej alebo aterosklerotickej poškodenej tepny, mikrovaskulárnou dysfunkcioua/alebo ischemickou kardiomyopatiou Stabilné koronárne pláty s alebo bez predchádzajúcej revaskularizácie môžu tiež byť kompletne klinicky asymptomatické

Úmrtnosť je na Slovensku okolo 100 prípadov ročne na 100 000 obyvateľov (NCZI 2007). Chronické stavy: Stabilná angina pectoris (Chronické zlyhávanie srdca) Akútne koronárne syndrómy (AKS): Nestabilná angina pectoris AKS bez elevácie ST AIM bez elevácie ST segmentu (NSTEMI) AIM s eleváciou ST segmentu (STEMI) Náhla srdcová smrť

Epidemiológia Angína pectoris má vyššiu prevalenciu u žien v strednom veku v porovnaní s mužmi, pravdepodobne na základe vyššej prevalencie funkčnej koronárnej choroby srdca ako aj mikrovaskulárnej angíny u žien V kontraste má angína pectoris vyššiu prevalenciu u starších mužov

Priebeh ochorenia a prognóza Prognóza pacientov so stabilnou KCHS je relatívne benigna s predpokladanou ročnou mortalitou v zmiešanej populácii 1,2 – 2,4 %, s ročnou incidenciou úmrtia z kardiovaskulárnych príčin medzi 0,6 – 1,4% Vo všeobecnosti je prognóza horšia u pacientov s redukovanou ejekčnou frakciou ľavej komory a srdcovým zlyhávaním, prítomnosťou viaccievneho koronárneho postihnutia, proximálnymi léziami koronárnych tepien, vyššou závažnosťou lézií, extenzívnejšou ischémiou, horšou funkčnou kapacitou, vyšším vekom, signifikantnými depresiami ST a závažnejšou angínou

Primárna prevencia Aktívne monitorovanie a vyhľadávanie osôb s rizikovými faktormi s cieľom zabrániť vzniku aterosklerózy primárna prevencia – hormonálna substitučná terapia (postmenopauzálne ženy) Women´s Health Iniciative Study dokázali, že u žien v prvom roku užívania HST významne stúpa riziko vzniku koronárnej príhody

Stanovisko ŠÚKL Európska lieková agentúra (EMEA) v spolupráci s ostatnými liekovými agentúrami Európy prehodnotila najnovšie poznatky týkajúce sa bezpečnosti užívania hormonálnej substitučnej terapie (HST). Závery prehodnotenia sa týkajú všetkých jednozložkových prípravkov (samotný estrogén) aj kombinovaných prípravkov (estrogén a progestagén) užívaných ako HST.  Na základe celoeurópskeho prehodnotenia bezpečnosti HST pri dlhodobom užívaní v schválených indikáciách boli prijaté Vedeckou komisiou pre humánne lieky (CPMP), ktorá pôsobí v rámci EMEA a odsúhlasené riaditeľmi európskych liekových kontrolných agentúr tieto závery:

Stanovisko ŠÚKL pomer rizika a prínosov HST je priaznivý pri krátkodobej liečbe klimakterických symptómov, ktoré negatívne ovplyvňujú kvalitu života. Je potrebné používať minimálnu účinnú dávku a to čo najkratší čas, ktorý je potrebný na terapeutické zvládnutie menopauzálnych problémov. pomer rizika a prínosov HST pri dlhodobom užívaní na prevenciu osteoporózy alebo osteoporotických fraktúr je nepriaznivý. HST nie je preto vhodná ako liek prvej voľby na prevenciu a liečbu osteoporózy. pomer rizika a prínosov HST je u zdravých žien bez klimakterických symptómov všeobecne negatívny.

Diagnóza a stratifikácia Potvrdenie prítomnosti ischémie u pacientov so suspektnou stabilnou KCHS Identifikácia alebo vylúčenie spoločných prvkov alebo precipitujúcich faktorov Stratifikácia rizika spojeného s ochorením Zistenie účinnosti liečby

Symptómy a príznaky U väčšiny pacientov je možné potvrdiť diagnózu prítomnosti alebo absencie stabilnej KCHS len na základe anamnézy Fyzikálne vyšetrenia a objektívne testovanie sú často nevyhnutné k potvrdeniu diagnózy, vylúčeniu alternatívnych komorbidít a k určeniu závažnosti prebiehajúceho ochorenia

Tradičná klinická klasifikácia bolestí na hrudníku Typická angína (definitívna) Prítomné všetky z nasledujúcich charakteristík: Susbsternálna hrudníková bolesť charakterizovaná kvalitou a trvaním Provokovaná aktivitou alebo emočným stresom Promptne ustupujúca v kľude a/alebo po nitrátoch Atypická angína (pravdepodobná) Prítomné dve z predchádzajúcich troch charakteristík Neanginózna bolesť na hrudníku Chýbanie alebo len jedna z predchádzajúcich troch charakteristík

Klasifikácia Kanadskej kardiovaskulárnej spoločnosti (všeobecne používaná) Anginózna bolesť v kľude môže vznikať na každom stupni uvedenej klasifikácie ako manifestácia prítomnosti koronárnych vazospazmov Určenie klasifikačnej triedy je závislé na prítomnosti maximálnej limitácie aktivity v priebehu obdobia s výskytom lepšej tolerability denných aktivít

Klasifikácia závažnosti angíny podľa Kanadskej kardiovaskulárnej spoločnosti Trieda I Bežné denné aktivity, ako aj chôdza hore schodmi, nespôsobujú angínu. Angína pri namáhavej, rýchlej alebo prolongovanej fyzickej aktivite v práci alebo vo voľnom čase Trieda II Mierna limitácia bežných denných aktivít. Angína pri rýchlej chôdzi alebo rýchlej chôdzi po schodoch, do schodov po jedle, alebo v chlade, vetre alebo pod emočným stresom, či len počas prvých hodinách po prebudení. Chôdza viac než 100-200 metrov po rovine alebo chôdza viac než jedného medziposchodia bežných schodov pri normálnom rytme a počas normálnych podmienok Trieda III Významná limitácia bežných denných aktivít. Angína pri chôdzi od 100 do 200 metrov po rovine alebo chôdza na jedno medziposchodie pri normálnom rytme a počas normálnych podmienok Trieda IV Neschopnosť vykonávania akejkoľvek fyzickej činnosti bez dyskomfortu – anginózne prejavy môžu byť aj v kľude

Neivazívna vyšetrovacia metodika Optimálne využitie neinvazívnej diagnostiky je dosiahnuteľné v prípade určenia pred-testovacej pravdepodobnosti zvažujúcej voľbu neinvazívneho vyšetrenia V prípade určenia diagnózy stabilnej KCHS je nasledujúci manažment závislý na významnosti symptómov, rizikového profilu pacienta, preferencie pacienta Ideálne je rozhodnúť o diagnostickom a terapeutickom postupe spolu s pacientom, ktorý potrebuje ucelené a zrozumiteľné informácie o rizikách a benefitoch

Základné vyšetrovacie postupy Zahŕňajú štandartné laboratórne biochemické vyšetrenia, kľudové EKG, zváženie ambulantného EKG vyšetrenia, kľudovú echokardiografiu a u slelktovaných pacientov RTG snímku hrudníka

Krvné testy pri vyšetrení pacientov so známou alebo suspektnou KCHS pri určení optimálnej farmakoterapie odporúčanie Trieda úroveň V prípade podozrenia na klinickú instabilitu alebo AKS je preferované vyšetrenie troponínu, preferujúc vysokosenzitívnu alebo ultrasenzitívnu metodiku na vylúčenie myokardiálnej nekrózy podmienenej AKS I A vyšetrenie krvného obrazu vrátane hemoglobínu a bielych krviniek u všetkých B Na skríning DM II je u oacientov so suspektnou alebo rozvinutou KCHS odporúčané vyšetriť HBA1C a hladinu glukózy nalačno, v prípade nekonkluzivity je vhodné následne realizovať oGTT Vyšetrenie hladiny sérového kreatinínu a určenie renálnych funkcií u všetkých Lipidový profil nalačno vrátane LDL u všetkých C Ak podozrenie na tyreoidálne ochorenie tak vyšetrenie tyreoidálnych funkcií Vyšetrenie funkčných hepatálnych parametrov u pacientov po začatí liečby statínmi Vyšetrenie kreatínkinázy je odporúčané u pacientov užívajúcich statíny a udávajúcich symptómy myopatie Vyšetrenie BNP/NT-pro-BNP (nátriuretický peptid)môže byť zvážené u pacientov s podozrením ny srdcové zlyhanie IIa I Dôkaz alebo všeobecná zhoda že príslušný diagnostický alebo liečebný postup je prospešný, užitočný a účinný – odporúča sa/je indikované IIa Prevaha dôkazu/názorov je v prospech užitočnosti/účinnosti – malo by sa zvážiť A Z viacerých randomizovaných klinických štúdií alebo z metaanalýzy B Z jednej randomizovanej klinickej štúdie alebo z veľkých nerandomizovaných štúdií C Konsenzus názorov odborníkov alebo malých štúdií, retrospektívnych štúdií, registrov

Krvné testy pre rutinnú kontrolu u pacientov s chronickou KCHS odporúčanie Trieda úroveň Ročné kontroly lipidov, glukózového metabolizmu (u DM II), a kreatinínu u všetkých pacientov so známou KCHS I C I Dôkaz alebo všeobecná zhoda že príslušný diagnostický alebo liečebný postup je prospešný, užitočný a účinný – odporúča sa/je indikované IIa Prevaha dôkazu/názorov je v prospech užitočnosti/účinnosti – malo by sa zvážiť A Z viacerých randomizovaných klinických štúdií alebo z metaanalýzy B Z jednej randomizovanej klinickej štúdie alebo z veľkých nerandomizovaných štúdií C Konsenzus názorov odborníkov alebo malých štúdií, retrospektívnych štúdií, registrov

Kľudové EKG pre iniciálnu diagnostiku KCHS odporúčanie Trieda úroveň Kľudové EKG odporúčané iniciálne u všetkých I C Kľudové EKG odporúčané u všetkých pacientov počas alebo neodkladne po epizóde bolesti na hrudníku suspektnej z klinickej instability koronárnej choroby srdca I Dôkaz alebo všeobecná zhoda že príslušný diagnostický alebo liečebný postup je prospešný, užitočný a účinný – odporúča sa/je indikované IIa Prevaha dôkazu/názorov je v prospech užitočnosti/účinnosti – malo by sa zvážiť A Z viacerých randomizovaných klinických štúdií alebo z metaanalýzy B Z jednej randomizovanej klinickej štúdie alebo z veľkých nerandomizovaných štúdií C Konsenzus názorov odborníkov alebo malých štúdií, retrospektívnych štúdií, registrov

Echokardiografia odporúčanie Trieda úroveň Kľudový transtorakálny echokardiogram je odporúčaný u všetkých pacientov na: Vylúčenie alternatívnych príčin angíny Identifikáciu regionálnych porúch kinetiky svedčiacej pre KCHS Meranie EF ĽK pre rizikovú stratifikáciu Určenie diastolickej funkcie I B Ultrasonografia karotických artérií realizovaná adekvátne vyškoleným klinikom môže byť zvažovaná k detekcii zvýšeného intimomediálneho zhrubnutia a/alebo plátov u pacientov s podozrením na KCHS bez známej aterosklerotickej choroby IIa C

Ambulanté EKG monitorovanie pre iniciálnu diagnostiku KCHS odporúčanie Trieda úroveň Ambulantné EKG monitorovanie je odporúčané u pacientov s KCHS a podozrením na arytmie I C Ambulantné EKG monitorovanie môže byť zvážené u pacientov s podozrením na vazospastickú angínu IIa

RTG hrudníka pre iniciálnu diagnostiku KCHS odporúčanie Trieda úroveň RTG hrudníka je odporúčané u pacientov s atypickými prejavmi alebo podozrením na prítomnosť pľúcneho ochorenia I C RTG hrudníka môže byť zvážené u pacientov s podozrením na srdcové zlyhávanie IIa

Biela – PTP menej ako 15% manažované bez následného testovanie Tri hlavné kroky používané v rozhodovacom algoritme u pacientov s podozrením na stabilnú KCHS Krok I – určenie predtestovej pravdepodobnosti (PTP) Klinická predtestová pravdepodobnosť u pacientov so symptómami stabilnej bolesti na hrudníku Typická angína Atypická angína Neanginózna bolesť Vek muži ženy 30-39 59 28 29 10 18 5 40-49 69 37 38 14 25 8 50-59 77 47 49 20 34 12 60-69 84 58 44 17 70-79 89 68 54 24 >80 93 76 78 65 32 Biela – PTP menej ako 15% manažované bez následného testovanie Modrá – PTP 15-65% - podstúpia záťažovú ergometriu ako prvú voľbu Oranžová – PTP 66-85% realizovať neinvazívne zobrazovacie funkčné metodiky pre stanovenie diagnózy Červená – PTP nad 85% sú považované za potvrdenú stabilnú KCHS – len riziková stratifikácia

Pacienti so strednou pravdepodobnosťou krok 2 – neinvazívne testovanie k určeniu diagnózy stabilnej KCHS, vrátane neobštrukčných foriem Oddialenie môže byť prospešné u pacientov s PTP pre stabilnú KCHS menej ako 15%, ale strednou pravdepodobnosťou aterosklerózy meranou SCORE systémom Krok 3 – riziková stratifikácia na základe dostupných neinvazívnych vyšetrovacích metód u pacientov so strednou PTP Optimálna farmakoterapia je iniciovaná medzi krokmi 2 a 3

Pacienti s významnými symptómami Pri vyššej alebo vysokej PTP je indikovaná včasná invazívna koronarografia s adekvátnym invazívnym vyšetrením významnosti stenózy (frakčnou prietokovou rezervou) Následná revaskularizácia môže byť adekvátnym prístupom s obídením neinvazívneho testovania v kroku 2 a 3

Princípy diagnostického testovania Neinvazívne zobrazovacie diagnostické metódy pre detekciu stabilnej KCHS majú typickú senzitivitu a špecificitu na úrovni 85% ( 15% výsledkov je falošných Ako dôsledok toho bude realizácia neinvazívneho testovania nekonkluzívna u pacien tov s PTP menej ako 15% alebo s PTP nad 85% Vykonávané klinické testy: ergometrické vyšetrenie, záťažová echokardiografia, dobutamínová záťažová echokardiografia......

Záťažové testovanie na stanovenie ischémie Ergometrické vyšetrenie Záťažová echokardiografia Myokardiálna perfúzna scintigrafia Záťažová MRI srdca

Neinvazívne techniky na vyšetrenie koronárnej anatómie Počítačová tomografia MRI koronárna angiografia

Invazívna koronárna angiografia Hlavnú úlohu hrá invazívna koronárna angiografia u pacientov, u ktorých prítomnosť symptómov alebo vysoké riziko predpokladajú jednoznačný benefit revaskularizácie

Nefarmakologický manažment Redukcia symptómov a zlepšenie prognózy Modifikácia životného štýlu Kontrola rizikových faktorov KCHS Liečba na základe EBM Edukácia pacienta

Modifikácia životného štýlu Nefajčenie Diétne návyky Zvýšenie fyzickej aktivity Úprava telesnej hmotnosti Lipidové parametre Kontrola krvného tlaku a hladiny glukózy

Diétne odporúčania Zníženie príjmu nasýtených mastných kyselín menej ako 10% celkového denného príjmu energie nahradením polynenasýtenými mastnými kyselinami Príjem trans nenasýtených mastných kyselín menej ako 1% denného príjmu energie Menej ako 5g soli na deň 30-45 g vlákniny denne 200 g ovocia (2-3 dávky) 200 g zeleniny Ryba najmenej dvakrát týždenne Zníženie príjmu alkoholu na 2 poháre denne (20 g alkoholu denne) pre muža a 1 pohár pre netehotné ženy

Prahové hodnoty tlaku krvi pre stanovenie prítomnosti arteriálnej hypertenzie pri rôznych metódach merania tlaku krvi STK DTK Vyšetrenie TK v ambulancii 140 90 V domácom prostredí 135 85 Ambulantné monitorovanie TK – 24 h 130 80 Počas dňa Počas noci 120 70

Farmakologický manažment stabilných pacientov s KCHS Zmiernenie symptómov a prevencia kardiovaskulárnych príhod

Nitráty MÚ Nitráty sa menia pôsobením sulfhydrylových skupín glutatiónu na nitrosotiol, z ktorého sa v endoteli uvoľňuje NO (obdoba EDRF) V systéme venodilatácia, znižujú krvný návrat a klesajú metabické nároky na myokard Vazodilatácia epikardiálnych vencovitých tepien, otváranie kolaterál Vo vyšších dávkach nastáva vazodilatácia i v arteriálnej časti s následným poklesom KT, ktorý je kompenzovaný reflexnou tachykardiou

Tolerancia na nitráty Udržiavanie vysokých plazmatických hladín nitrátov vedie k poklesu ich antianginóznej účinnosti Príčinou je vyčerpanie voľných sulfhydrylových skupín v cievnej stene Tolerancii predchádzame vynechaním jednej dávky (10-12 hodín bez nitrátov)

Znižujú intenzitu a aj frekvenciu záchvatov, ale podľa EBM neovplyvňujú morbiditu a mortalitu Nitráty - EBM

Nitroglycerín Rôzne aplikačné formy Pri sublinguálnom podaní bolesť ustupuje za 1-5 minút Pi perorálnom podaní nastupuje účinok za 20-40 minút a trvá 2-6 hodín Používaný hlavne pri akútnych záchvatoch NÚ: bolesti hlavy, začervenanie tváre, palpitácie, ortostatické poruchy

História nitroglycerínu AP bola prvý krát popísaná v druhej polovici 18.st. Wiliamom Heberdenom a liečená nitroglycerínom v roku 1879. Alfred Bernhard Nobel - švédsky chemik, inžinier. Svojím závetom založil v súčasnosti najprestížnejšie ocenenie v oblasti fyziky, chémie, literatúry, fyziológie, medicíny a mierotvorby (Nobelovu cena). Vynašiel v roku 1867 dynamit (pôvodné zloženie 75 % nitroglycerín, 24,5 % infuzóriová hlinka a 0,5 % sóda). Keď Nobel trpel kardiologickými problémami, predpísal mu jeho lekár nitroglycerin. Nobel ho odmietol užívať. V dopise Nobel napísal: Je iróniou, že mám teraz od lekára predpísaný k jedlu nitroglycerín.

Izosorbiddinitrát, Izosorbidmononitrát Pri prevencii anginy pectoris KI: akútne zlyhanie krvného obehu, kardiogénny šok, systolický tlak pod 90 mmHg, užívanie sildenafilu, tadalafilu, verdenafilu

Krátko a dlhoúčinkujúce nitráty Vedľajšie účinky Kontraindikácie Liekové interakcie upozornenia bolesti hlavy Sčervenanie Hypotenzia Synkopa a posturálna hypotenzia Reflexná tachykardia methemoglobinémia - Hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia Inhibítory PDE5 Alfa adrenergné blokátory BVK

Beta blokátory (BB) Znižujú spotrebu kyslíka Zvyšujú fibrilačný prah Antiarytmický efekt Ukončenie liečby nesmie byť náhle

kontraindikácie BB Predsieňové bradykardie Bradykardia pod 50 za min ICHS dolných kočatín - zhoršujú klaudikáciu

BB Pokúšame sa vybrať kardioselektívne liečivá Význam ISA je zatiaľ otázny – neodporúčajú sa po prekonanom IM

Metoprolol (Betaloc ZOK) – kardioselektívny Hypertenzia: zníženie tlaku krvi a zníženie rizika morbidity a mortality (vrátane náhlej smrti) na kardiovaskulárne a koronárne ochorenia. Angina pectoris. Symptomatické chronické zlyhávanie srdca mierneho až ťažkého stupňa: ako prídavok ku klasickej liečbe srdcového zlyhávania s cieľom predĺžiť prežívanie, redukovať čas hospitalizácie, zlepšiť funkciu ľavej komory, zlepšiť stupeň zlyhávania podľa NYHA a zlepšiť kvalitu života. Poruchy srdcového rytmu, najmä supraventrikulárna tachykardia, udržiavacia liečba pacientov po infarkte myokardu, funkčné ochorenia srdca s palpitáciami, prevencia migrény.

metoprolol Metoprolol je ß1-selektívny ß-blokátor, t.j. inhibuje ß1- receptory v dávkach podstatne nižších, ako je potrebné na blokádu ß2-receptorov.  Metoprolol má minimálny membrány stabilizujúci účinok a nevykazuje parciálne agonistickú aktivitu. zasahuje menej do mechanizmu uvoľňovania inzulínu a do metabolizmu cukrov ako neselektívne ß-blokátory.

Atenolol Znižuje sympatoadrenergnú stimuláciu srdca kompetíciou s  katecholamínmi prevažne na beta1- receptoroch. Následkom toho nastáva spomalenie prenosu vzruchu v  AV uzle, znižuje sa srdcová frekvencia a minútový výdaj, čo vedie k zníženiu práce srdca. Ďalej sa znižuje systolický a diastolický tlak, a to ako v pokoji, tak aj pri záťaži, nastáva inhibícia tachykardie indukovanej izoprenalínom a redukcia ortostatickej tachykardie. Kardioselektivita bola preukázaná na zdravých dobrovoľníkoch, kde atenolol neviedol k redukcii vazodilatácie vyvolanej izoprenalínom v porovnaní s propranololom v ekvivalentnej dávke.

bisoprolol Bisoprolol patrí do skupiny kardioselektívnych betablokátorov. V terapeutických dávkach nemá žiadnu vnútornú sympatikomimetickú aktivitu (ISA) ani klinicky relevantné membránu stabilizujúce vlastnosti (MSA). Krvný tlak znižuje poklesom ejekčnej frakcie, poklesom krvného prúdu periférnymi cievami ako aj inhibíciou uvoľňovania renínu obličkami. Zníženie frekvencie a kontrakcie srdca a tým zníženie spotreby kyslíka myokardom je pozitívnym účinkom pri angine pectoris prítomnej pri ischemickej chorobe srdca. Beta 1 selektivita prekrýva celú šírku terapeutického rozmedzia.

karvedilol Karvedilol je vazodilatačný neselektívny betablokátor, ktorý znižuje periférnu vaskulárnu rezistenciu selektívnou blokádou alfa1 receptorov a neselektívnou blokádou beta receptorov potlačuje aktivitu renín-angiotenzínového systému. Aktivita plazmatického renínu je znížená a preto retencia tekutín je zriedkavá.

Betablokátory – atenolol, metoprolol, bisoprolol, karvedilol Vedľajšie účinky Kontraindikácie Liekové interakcie upozornenia únava, depresie Bradykardia Poruchy vedenia vzruchov Bronchospazmus Periférna vazokonstrikcia Posturálna hypotenzia Erektilná dysfunkcia hypoglykémia Nízka srdcová frekvencia alebo poruchy vedenia vzruchov Kardiogénny šok Astma CHOCHP (kardioselektívne BB) Závažné periférne arteriálne ochorenie Dekompenzované srdcové zlyhanie Vazospastická angína Verapamil Diltiazem Lieky ovplyvňujúce sínusový uzol alebo AV vedenie Diabetici CHOCHP

Blokátory vápnikových kanálov (BVK) Rôzne chemické štruktúry, s rôznymi hemodynamickými a klinickými účinkami Podľa chemickej štruktúry delíme na: - dihydropyridínové (amlodipín, felodipín, lacidipín, nifedipín s predĺženým uvoľňovaním, isradipín) - fenylalkylaminové (verapamil) - benzotiazepínové (diltiazem)

BVK - MÚ Blokujú vstup vápnika do bunky cez pomalé kanály L-typ, znižujú jeho intracelulárnu koncentráciu, čo vedie k relaxácii hladkej svaloviny v cievnej stene Verapamil a diltiazem majú vplyv na prevodový systém srdca

Antianginózny účinok BVK Priama dilatácia koronárnych tepien, môžu spôsobiť „steal fenomén“ Systémová arteriálna dilatácia s následným znížením periférnej cievnej rezistencie Verapamil ˃ diltiazem vplyv na prevodový systém srdca

Selektivita BVK

Verapamil (non-dihydropyridínový BVK) Jediný z fenylalkylamínov v praxi Aplikuje sa u pacientov, ktorí nesmú užívať BB KI – kombinácia s BB AV bloky II., III. Stupňa Znižuje renálne vylučovanie digoxínu

Diltiazem (non-dihydropyridínový BVK) Vhodný na monoterapiu KI kmbinácia s BB, AV blok Retardovaná forma 2xdenne (BLOCALCIN)

Nondihydropiridínové BVK Vedľajšie účinky Kontraindikácie Liekové interakcie upozornenia Bradykardia Poruchy vedenia vzruchov Nízka ejekčná frakcia Zápcha Gingiválna hyperplázia Nízka srdcová frekvencia alebo poruchy srdcového rytmu Choroba sínusového uzla Kongestívne srdcové zlyhávanie hypotenzia Kardiodepresorické lieky (BB, flekainid) CYP3A4 substráty

Dihydropiridínové BVK Vedľajšie účinky Kontraindikácie Liekové interakcie upozornenia Bolesti hlavy Opuchy členkov Únava Očervenanie Reflexná tachykardia Kardiogénny šok Závažná aortálna stenóza Obštrukčná kardiomyopatia - CYP3A4 substráty

Ivabradín – špecifický a selektívny inhibítor kanálu pre If prúd If prúd je smerom dovnútra Na/K prúd, ktorý aktivuje pacemaker SA uzla

Ivabradín V SA sinusového uzle blokuje prúd If Pôsobí predsieňovú bradykardiu

Ivabradín Vedľajšie účinky Kontraindikácie Liekové interakcie upozornenia Poruchy zraku Bolesti hlavy, závraty Brafykardia Fibrilácia predsiení Poruchy vedenia vzruchov Nízka srdcová frekvencia alebo poruchy srdcového rytmu Alergia Závažné hepatálne ochorenia Lieky predlžujúce QTc interval Makrolidové antibiotiká antiHIV farmaká antimykotiká Vek nad 75 Závažné renálne postihnutie

Nikorandil - aktivátor draslíkových kanálov

Nicorandil Vedľajšie účinky Kontraindikácie Liekové interakcie upozornenia Bolesti hlavy Očervenanie Závraty, slabosť Nauzea Hypotenzia Orálne , análne a GIT ulcerácie Kardiogénny šok Srdcové zlyhanie Nízky krvný tlak - Inhibítory PDE5

Trimetazidín Inhibítor 3-KAT – tzv. metabolický modulátor Ovplyvňujú metabolizmus kardiomyocytov Pri ischémii presunie výrobu ATP od na kyslík náročnejší b-oxidácie mastných kyselín ku glykolýze, ktorá je na spotrebu kyslíku šetrnejší Nemá žiadne hemodynamické účinky

Trimetazidín Vedľajšie účinky Kontraindikácie Liekové interakcie upozornenia Dyspepsia Nauzea Bolesti hlavy Poruchy hybnosti Alergia Parkinsonova choroba Tremor a poruchy hybnosti Závažné renálne postihnutie - nedokumentované Stredné závažné renálne postihnutie Starší pacienti

Ranolazín Vedľajšie účinky Kontraindikácie Liekové interakcie upozornenia Závraty Zápcha Nauzea Predĺženie QT intervalu - Cirhóza pečene CYP3A4 substráty (digoxín, simvastatín, cyklosporín) Lieky predlžujúce QTc interval znižuje tok iónov sodíka do buniek srdcového svalu. To zasahuje do činnosti kanálov na povrchu bunky, nazývaných „vápnikové kanály závislé na sodíku“, cez ktoré vápnikové ióny bežne vstupujú do buniek To znižuje počet vápnikových iónov vstupujúcich do buniek. Vápnikové ióny zvyčajne spôsobujú stiahnutie srdcového svalu. Predpokladá sa, že znížením toku vápnika do buniek ranolazín napomáha uvoľnenie srdca, a tým sa zlepšuje tok krvi do srdcového svalu a zmierňujú sa symptómy angíny pektoris.

Prevencia KV príhod Kľúčová je protidoštičková terapia v prevencii ischemických príhod - KAS je liekom voľby u väčšiny pacientov, klopidogrel u určitých pacientov Statíny s cieľom dosiahnutia hodnôt LDL menej ako 1,8 mmol/l a/alebo viac ako 50% redukciu LDL, ak nie je možné dosiahnuť cieľové hodnoty Vhodné zvážiť terapiu iACE, najmä pri koexistencii hypertenzie, ejekčnej frakcie ĽK menej ako 40%, DM alebo chronického obličkového ochorenia ak nie sú prítomné kontraindikácie

Manažment liečby pacientov so stabilnou KCHS Prvá voľba Zmiernenie angíny Druhá voľba Krátkoúčinkujúce nitráty + BB, BVK non, zvážiť BVK dihyd., (ak je nízka frekvencia alebo intolerancia či kontraindikácie Zvážiť angio perkutánnu koronárnu intervaneciu alebo aorto-koronárny bypass Možné pridať alebo vymeniť za lieky prvej voľby v niektorých prípadoch ivabradín, dlhoúčinkujúce nitráty, nicorandil, ranolazín a trimetazidín (DM)

Prevencia KV príhod statíny iACE alebo ARB Modifikácia životného štýlu Aspirín - klopidogrel statíny iACE alebo ARB Edukácia pacienta Prevencia KV príhod Modifikácia životného štýlu Kontrola rizikových faktorov

Činnosť doštičiek – tri endogénne substancie Prvá – látky vznikajúce mimo doštičiek, ktoré reagujú s membránovými receptormi doštičiek – katecholamíny, kolagén, trombín a prostacyklín Druhá – látky vznikajúce v doštičkách, ktoré reagujú s membránovými receptormi – ADP, prostaglandíny D2 a E2 a serotonín Tretia – látky vznikajúce v doštičkách a aj pôsobiace v doštičkách – prostaglandínove endoperoxidy, tromboxán A2, cyklické nukleotidy cAMP, cgmp a vápnikový ión

Ovplyvnenie funkcie doštičiek Inhibícia metabolizmu prostaglandínov – tromboxán a2 Zvýšenie obsahu camp v doštičkách

Tromboxán A2 Produkt kyseliny arachidónovej Pôsobí zmenu tvaru doštičiek, uvoľňuje granuláciu a stimuluje agregáciu

Antiagreganciá delené podľa MÚ Inhibícia tvorby TXA A2 prostaglandínovou cestou – inhibícia COX-1 (KAS) Inhibícia tvorby TXA A2 zvýšením hladiny cAMP v tvorbocyte – inhibícia fosfodiesterázy (dipyridamol) – stimulácia adenylátcyklázy (prostacyklín) Inhibícia tvorby fibrinogénových mostíkov medzi trombocytmi - inhibícia receptora pre ADP v membráne trombocytu (tienopyridíny (tiklopidín, klopidogrel, prasugrel), tikagrelor) - inhibícia receptora pre fibrinogén v membráne trombocytu – glykoproteínu IIb/IIIa (fibány (tirofiban, eptifibatid), abciximab)

Základné mú

Inhibícia tvorby TXA A2 prostaglandínovou cestou – inhibícia COX-1

Kyselina acetylsalicylová Antiaregačný účinok je daný ireverzibilnou selektívnou blokádou COX-1 (tromboxán A2 chýba) Optimálna dávka je medzi 1 mg/1kg denne (pozor!- 75-325mg; v SR- 100mg) IND.- manifestná ICHS, AP, nemá ischémia KI – alergia, vred, krvácanie do GIT Interakcie – napr. warfarín, ibuprofen

indobufen Reverzibilne blokuje doštičkovú cox a inhibuje biosyntézu tromboxánu

Inhibícia tvorby TXA A2 zvýšením hladiny cAMP v tvorbocyte – inhibícia fosfodiesterázy (dipyridamol) – stimulácia adenylátcyklázy (prostacyklín)

Dipyridamol Samostaný sa nedoporučuje z dôvodu nízkeho antiagregačného účinku a zhoršeniu ICHS „steal fenomén“ Kombinácia dipyridamou s postupným uvoľňovaním 200 mg a 30 mg KAS (Aggrenox) sa používa v neurológii ako prevencia pred NCMP

Treprostinil – analóg prostacyklínu Priamy vazodilatačný účinok na pľúcny a systémový arteriálny obeh a potláča agregáciu krvných doštičiek Hlavne stabilná pľúcna hypertenzia

Inhibícia tvorby fibrinogénových mostíkov medzi trombocytmi - inhibícia receptora pre ADP v membráne trombocytu (tienopyridíny (tiklopidín, klopidogrel, prasugrel), tikagrelor) - inhibícia receptora pre fibrinogén v membráne trombocytu – glykoproteínu IIb/IIIa (fibány (tirofiban, eptifibatid), abciximab)

Antagonisty ADP receptora Tienopyridíny inhibícia aktivácie doštičiek sprostredkovaná adenozíndifosfátom ireverzibilnou blokádou receptora pre ADP; podávané vo forme prodrug

klopidogrel Neaktívna forma – metabolizácia cyp450 – hrozí polymorfizmus Aktívny metabolit selektívne inhibuje väzbu adenozín- difosfátu (ADP) na jeho P2Y12 receptory na povrchu krvných doštičiek a následnú ADP-sprostredkovanú aktiváciu glukoproteínu IIB/IIIA komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov Ireverzibilná väzba

ticlopidín Adp antagonizujúci inhibítor agregácie Dávkovo a časovo závislá inhibícia agregácie ako aj uvoľňovanie doštičkových faktorov a pred´ženie času krvácania Blokuje väzbu fibrinogénu na krvné doštičky indukovanú ADP a vzájomnú interakciu medzi nimi

prasugrel Inhibítor aktivácie a agregácie krvných doštičiek prostredníctvom ireverzibilnej väzby svojho aktívneho metabolitu na ADP receptory triedy P2Y12 na krvných doštičkách

tikagrelor na rozdiel od tienopyridínov sa nejedná o prodrug blokáda receptora je reverzibilná účinnosť cca ako prasugrel možno ↓ riziko krvácania

Farmakologická liečba u pacientov s KCHS indikácia Trieda úroveň Všeobecné odporúčania Optimálna farmakoterapia zahŕňa aspoň jeden liek pre zmiernenie angíny/ischémie plus liek pre prevenciu KV príhod I C Je odporúčaná edukácia pacienta o povahe ochorenia, rizikových faktoroch a liečebnej stratégii Je vhodné včasne po začatí terapie zistiť odpoveď na liečbu Zmiernenie angíny/ischémie Krátkoúčinkujúce nitráty sú odporúčané B Ako liečba voľby sú v prvej línii odporúčané BB alebo BVK na kontrolu srdcovej frekvencie a symptómov A Ako druholíniová liečba sú odpočúčané dlhoúčinkujúce nitráty, ivabradín, nicorandil alebo ranolazín, v závislosti na srdcovej frekvencii, KT a tolerancii liečby IIa Ako druholíniová liečba môže byť zvážený trimetazidín IIB V závislosti na komorbiditách je použitie druholíniových liekov možné v prvej voľbe u selektovaných pacientov U asymptomatických pacientov s rozsiahlou ischémiou môže byť zvážené pridanie BB U pacientov s vazospastickou angínou sa má zvážiť pridanie BVK a nitrátov do liečby namiesto BB I Dôkaz alebo všeobecná zhoda že príslušný diagnostický alebo liečebný postup je prospešný, užitočný a účinný – odporúča sa/je indikované IIa Prevaha dôkazu/názorov je v prospech užitočnosti/účinnosti – malo by sa zvážiť IIb Užitočnosť/účinnosť je menej podporená dôkazmi/názormi – mohlo by sa zvážiť A Z viacerých randomizovaných klinických štúdií alebo z metaanalýzy B Z jednej randomizovanej klinickej štúdie alebo z veľkých nerandomizovaných štúdií C Konsenzus názorov odborníkov alebo malých štúdií, retrospektívnych štúdií, registrov

Revaskularizácia Pokroky v technikách, vybavení, stentoch a adjuvantnej terapii stavia perkutánnu koronárnu intervenciu do roly rutínnej a bezpečnej procedúry u pacientov so stabilnou KCHS a vhodnou koronárnou anatómiou

Dyslipidémia Je porucha metabolizmu lipoproteínov, môže mať rôzne manifestácie. Porucha môže mať genetickú alebo dietetickú príčinu, či pridružené ochorenie.

Klasifikácia lipidov

Hypolipidemiká  endoteliálnu dysfunkciu  koronárne cievy sú menej náchylné k vazokonstrikcii = endotel- protektívne + majú antitrombogénny účinok namiesto termínu „normálne hladiny“ lipidov sa v súčasnosti používa termín „cieľové hladiny“ lipidov, čo lepšie zohľadňuje vedecké poznatky o tom, že riziko aterosklerózy kontinuálne rastie od hodnôt LDL>2,0 mmol/l

Hypolipidemiká Pôsobiace predovšetkým na cholesterol statíny – atorvastatín iónomeniče – viažu 6K v tenkom čreve, znižujú príjem CH do pečene a zvyšujú katabolizmus LDL ezetimib – selektívny inhibítor resorbcie CH Pôsobiace na cholesterol a TAG - fibráty – fenofibrát - deriváty kyseliny nikotínovej – znižujú syntézu VLDL v pečeni a tým aj tvorbu LDL

Prípad I. 50-60 ročný muž alebo 65-75 ročná žena sa sťažuje na nepríjemný pocit predného hrudníka najčastejšie v oblasti sterna a substernálne, často si pomáha pri opise tejto bolesti tlakom ruky na sternum a zovretím ruky do päste vyjadruje zvieravosť bolestivého pocitu. Bolesť má kolísavú intenzitu, narastá a klesá vo svojej sile a trvá obvykle 1-5 minút. Táto bolesť často vyžaruje do ľavého ramena, niekedy do oboch ramien, hlavne na ulnárnu stranu predlaktí a rúk. Niekedy vzniká v oblasti chrbta, krku, sánky, zubov ale aj v oblasti epigastria.