Liekové interakcie

Definícia interakcií = keď podanie 1 liečiva (potravy) ovplyvní nejakým spôsobom účinok iného liečiva Interakcia = odlišná farmakologická alebo klinická odpoveď po podaní kombinácie liečiv od očakávanej odpovede po podaní liečiv samostatne. výsledkom interakcie je kvantitatívna kvalitatívna zmena celkovej odpovede organizmu na liečivo

Interakcie liek – liek liek – potrava požadované – interakciou je dosiahnutý  th. účinok,  toxicita nechcené – väčšina, môžu byť príčinou NÚL alebo th. zlyhania

Podávanie viacerých liečiv možnosť odlišného účinku ako pri samostatnom podaní počet potenciálnych liekových interakcii narastá exponenciálne s počtom ordinovaných liekov bežné – liečba viacerých súčasne prítomných príznakov - komorbidity problém – polyfarmácia /5 a viac liekov/ a polypragmázia /neodôvodnené užívanie viacerých liekov/; najmä starší pacienti

Kombinácia liečiv prospešná: hypertenzia ťažké infekcie TBC nádorové ochorenia nežiaduca: obmedzenie pre použitie + iatrogénne poškodenie /problematika viacúrovňových interakcii = problém klin. farmak./

Nesprávne liekové interakcie 4-5 liekov - 5% riziko 10 liekov – 20% vyše 15 liekov = takmer 100% riziko ďalších zdravot. problémov z liečby v USA 4. najčastejšou príčinou úmrtí po ochoreniach srdca a ciev, nádorových ochoreniach a respiračných ochoreniach známych viac ako 20-tisíc interakcií, z nich vyše 500 veľmi závažných

Faktory zvyšujúce riziko liekových interakcii Dlhodobá liečba Nesprávne dávkovanie Kombinácia farmák s podobným účinkom Nevhodné kombinácie liekov Nízky terapeutický index Prídatná samomedikácia Genetické faktory Compliance pacienta

Liekové interakcie Rizikový pacient polymorbidita polyfarmácia Rizikový liek úzka terapeutická šírka (digoxín, teofylín) strmá krivka dávka – odpoveď (warfarín, der. sulfonylmočoviny) enzýmové inhibítory (azolové antimykotiká, erytromycín) enzýmové induktory (rifampicín, karbamazepín) vysoký toxický potenciál (aminoglykozidy) Rizikový pacient polymorbidita polyfarmácia poruchy eliminačných funkcií abúzy non-compliance samoliečiteľstvo

Klinicky nebezpečné liekové interakcie Hypoglykemizujúce Zvyšujúce pohotovosť ku krvácaniu Indukujúce arytmie Vyvolávajúce centrálne kŕče Hypertenzívne krízy

Rizikové skupiny liečiv Perorálne antidiabetiká Perorálne antikoagulanciá Srdcové glykozidy Antiepileptiká Antimaniká Nesteroidné antiflogistiká Antihypertenzíva

Delenie liekových interakcii podľa úrovne na ktorej vznikajú: farmaceutické farmakodynamické – ovplyvnenie účinkov na úrovni receptorov farmakokinetické – ovplyvnenie absorpcie, distribúcie, biotransformácie a exkrécie

A: Interakcie na farmaceutickej úrovni = fyz. – chem. stretávanie sa jednotlivých farmakologicky účinných látok v samotnej liekovej forme mimo organizmu alebo na vstupnej ceste liekových kombinácií do organizmu => produkt nevhodných vlastností nevhodná kombinácia = vznik neželaných fyz.- chem. zmien => následné zníženie účinnosti alebo vznik toxických látok = i n k o m p a t i b i l i t a /farmaceutická technológia = aminofenazón + KAS / najmä pri parenterálne podáv. liečivách (vyzrážanie, zakalenie, bez viditeľnej zmeny, gentamicín+karbenicilín)

B: Interakcie na farmakodynamickej úrovni pri súčasnom podávaní liečiv/potravy, ktoré majú synergickú alebo antagonistickú aktivitu na receptor alebo ovplyvňujú ten istý fyziolog. mechanizmu  vznikne KVALITATÍVNA zmena účinku liečiva => farmakologický efekt sa:  zosilní, sumuje  zoslabí, antagonizuje záchytnosť: monitorovaním účinku využitie: hypertenzná terapia, onkológia, analgézia =>  jednotlivé dávky =  NÚL

B: Interakcie na farmakodynamickej úrovni antagonizmus: opioidy-naloxon, benzodiazepíny-flumazenil, warfarín-vit. K, kofeín+hypnotiká, acetylcholín+atropín  neutralizácia účinku synergizmus: alkohol-antihistaminiká, antidepresíva, ACEi.-diuretiká, KAS-warfarín, analgetiká-antidepresíva  amplifikácia úč. sumácia: 1+1=2 (-blokátor + diuretikum) potenciácia: 1+1=3 (TMP+sulfonamid - Biseptol)

C: Interakcie na farmakokinetickej úrovni n a j č a s t e j š i e, komplikované, ťažko predpokladateľné nie je zmenený typ odpovede na liečivo – zmenená je dĺžka, trvanie a/alebo množstvo dostupnosti lieku na receptoroch = KVANTITATÍVNA zmena účinku lieku záchytnosť: monitorovanie hladín na úrovni: absorbcie, distribúcie, biotransformácie, eliminácie

Zmeny absorpcie látky s veľkým povrchom – absorpcia lieku väzba na liek, chelácia - Fe2+ + TTC ovplyvnenie GIT motility narkotické analgetiká – morfín - tlmia GIT = spomaľovanie vyprázdnenia žalúdka do čreva prokinetiká – urýchlenie GIT- opačný účinok  alebo  absorbovaného množstva = klinický význam

Alkalizujúce a acidifikujúce látky alkalizujúce látky a antacidá = zníženie absorpcie látok slabo kyslých /sulfonamidy, barbituráty, salicyláty, nesteroidné antireumatiká/ acidifikujúce látky a látky zvyšujúce sekréciu žalúdočnej kyseliny = opačný účinok

Zmena absorpcie niektoré liečivá v kombinácií s inými látkami alebo potravou – nerozpustné a nevstrebateľné komplexy /tetracyklín + antacidá, čierny čaj+železo/ zníženie vstrebávania viacerých liečiv mliekom parenterálne podanie vazokonstrikčných prísad – spomalenie absorpcie z miesta intramuskulárneho alebo subkutánneho podania injekcie

Zmena distribúcie limitácia väzby liečiv na bielkoviny krvnej plazmy kompetetívne vytesnenie látok na väzob. mieste – látka s väčšou afinitou vytesňuje látku s menšou afinitou k receptorom – zvýšenie podielu voľných molekúl = zosilnený a skrátený účinok najmä látky prevažne vo viazanej forme – vyše 90% + s malým distribučným objemom warfarín vytesnený sulfon. chemoterapeutikami, antidiabetikami, salicylátmi – zvýšenie ich voľnej frakcie na dvojnásobok – aj účinku!!!! => krvácanie

Zmeny biotransformácie najčastejšie interakcie, najvýznamnejšie niektoré deregistrované pre tento typ interakcie (mibefradil, astemizol, terfenadín...) => závažné NÚL až smrť pečeňové mikrozomálne monooxidázy – cytochróm P450 – zmena aktivity = zmena rýchlosti aktivácie a inaktivácie liečiv stimulácia met. = enzýmová indukcia inhibícia met. = enzýmová inhibícia grepová šťava – inhibítor biotransformácie látok

Zmeny biotransformácie Induktory cyt. P450 - barbituráty, benzodiazepíny, hydantoínové antiepileptiká, glukokortikoidy, rifampicín, griseofulvín, ľubovník bodkovaný, fajčenie, grilované mäso, chronický príjem alkoholu – zvýš. biotransformácie= zníženie účinku viacerých liečiv, napr. kardiotoník, steroidov. hormónov, kumarínových antikoagulancií

Zmeny biotransformácie Inhibítory cyt. P450- niektoré makrolidy, chinolóny, sulfonamidy, niekt. antimykotiká (napr. ketokonazol, flukonazol), isoniazid, metronidazol, chloramfenikol, amiodaron, verapamil, diltiazem, chinidín, SSRI, inhibítory protónovej pumpy, cimetidín, cesnak, ginko, grepová šťava

Zmena exkrécie = ovplyvnenie schopnosti obličiek vylúčiť liečivo z organizmu = zmena hladiny v krvi súťaž o ten istý transportný mechanizmus KAS – inhibícia exkrécie metotrexátu, PNC / transport. systém pre slabé organické kysel./ zmena pH moču kyslé pH – slabo zásadité látky ľahšie slabo kyslé látky pomalšie

Interakcie liečiv s potravou vznikajú často, iba niektoré sú klinicky významné hl. na úrovni absorpcie alebo ovplyvnenia CYP450

Interakcie s alkoholom Charakter a intenzita  od druhu a množstva  akútne, chronické užitie Chronický alkoholizmus: Indukcia enzýmov  vstrebávanie a využitie vitamínov Adaptívne zmeny neurotransmiterov (DOPA systém) Genetický polymorfizmus - atypická ADH  Japonci, Číňania  senzitívny Akútna intoxikácia: Skôr inhibuje CYP záleží však na tom, či je jedinec alkoholik, alebo nie

Alkohol 80-89% alkoholu sa metabolizuje v pečeni  alkohol-dehydrogenázou (ADH) na acetaldehyd ten  aldehyd-dehydrogenázou (ALDH) na acetát (neškodná kys.octovú) Disulfiram inhibuje ALDH => hromadí sa acetaldehyd => NÚL: tachykardia, pocit horúčavy, nevoľnosť a zvracanie  účinok sa prejavuje ešte 14 dní od ukončenia liečby

Tráva: Marihuana, Hasis zakrvavené bielko                                                    normálne oko Tráva: Marihuana, Hasis zakrvavené bielko Speed, LSD, Ecstasy, Kokain rozšírené zrenice Opiáty: heroin, codein, morfin zúžené zrenice

Kazuistika Mladá 35 ročná žena, ktorá predtým brala antikoncepčnú terapiu, po zlomenine nohy mala tromboembolickú príhodu. Nasledovala antikoagulačná terapia (dlhodobo warfarín 5 mg, INR – 2,5). Pri kontrole sa zistila hypertriglyceridémia a nasadil sa gemfibrozil 1,2 g denne. Pri menštruácii sa objavilo ťažké krvácanie, INR bolo namerané 4. Po znížení dávky warfarínu na polovicu (2,5 g) sa stabilizovala hodnota INR na 2,5.

Kazuistika Gemfibrozil je inhibítor CYP3A4 a znížil biotransformáciu warfarínu, následkom čoho sa zvýšila jeho plazmatická hladina do hodnôt s rizikom krvácania.