Primární imunodeficience Martin Liška

Imunodeficity Humorální – nespecifické - komplement specifické – imunoglobuliny (B lymfocyty) Buněčné – nespecifické – fagocytující buňky specifické – T lymfocyty Primární – vrozené, geneticky definované, projevy nejčastěji v časném věku Sekundární – projevy kdykoliv během života chronická onemocnění ozáření imunosuprese operace, trauma stres

Jiné rozdělení imunodeficiencí Poruchy fagocytózy Poruchy komplementu Poruchy protilátek Kombinované poruchy Imunodeficience s deregulací Dobře definované syndromy s imunodeficiencí.

10 varovných známek možného primárního imunodeficitu (PID) ≥ 4 nových infekcí středouší za rok ≥ 2 závažných sinusitid za rok ≥ 2 měsíce léčby ATB s malým účinkem ≥ 2 pneumonie za rok Neprospívání Recidivující abscesy kůže nebo vnitřních orgánů Perzistující soor nebo plísňové infekce kůže Potřeba léčby intravenózními ATB ≥ 2 hluboké infekce včetně sepse Rodinná anamnéza PID

Imunodeficity – kritická věková období projevů Novorozenecký věk - těžké primární buněčné imunodeficity 6 měs. – 2 roky – těžké protilátkové imunodeficity vrozené i přechodné 3 - 5 let – přechodné a selektivní protilátkové imunodeficity, sekundární imunodeficity 15 – 20 let – hormonální instabilita, involuce thymu, změny životního stylu, některé typické infekce první projevy běžného variabilního imunodeficitu Střední věk – období nadměrného pracovního zatížení, stresy první projevy autoimunit (i obraz imunodeficitu) Pozdní věk a stáří – spíše projevy vážných sekundárních imunodeficitů, následky poruchy funkce

Imunodeficity – hlavní klinické rysy Protilátky - mikrobiální infekce (opouzdřené bakterie) respirační - pneumonie, sinusitidy, otitidy GIT – průjmy Komplement – mikrobiální infekce (pyogenní), sepse postižení různých systémů otoky u HAE – deficience C1-INH T lymfocyty - bakteriální, plísňové, virové respirační – pneumonie, sinusitidy Fagocyty - abscesy, recidivující kožní hnisavé infekce granulomatozní záněty

Kazuistiky

MK *2002 ♂ Poprvé imunologicky vyšetřen v r.2004: Normální těhotenství, normální porod, normální adaptace, do 2 let stonal běžně, očkován řádně dle kalendáře BCG, tetravakcínou, HB, polio živou vakcínou, 1x živou vakcínou Trivivac, bez reakcí Ve 14. měsíci - varicella s běžným průběhem Ve 2 letech věku: recidivující protrahovaná hnisavá otitis media, bakteriologicky H. influenzae Nutná hospitalizace, opakovaná ATB léčba

Laboratorní výsledky IgG 1,89 g/l (5,9-11,7) IgA <0,11 (0,6-2,2) IgM <0,08 (0,4-1,6) CD3% 86,61 (66-76) CD3 2,19 (1,4-2,0) 109/l CD4% 54,27 (33-41) CD4 1,37 (0,7-1,1) 109/l CD8% 27,5 – v normě CD8 0,7 – v normě CD19% 0,08 (12-22) CD19 0,00 (0,3-0,5) 109/l

Laboratorní výsledky IgG 1,89 g/l (5,9-11,7) IgA <0,11 (0,6-2,2) IgM <0,08 (0,4-1,6) CD3% 86,61 (66-76) CD3 2,19 (1,4-2,0) 109/l CD4% 54,27 (33-41) CD4 1,37 (0,7-1,1) 109/l CD8% 27,5 – v normě CD8 0,7 – v normě CD19% 0,08 (12-22) CD19 0,00 (0,3-0,5) 109/l

Genetické vyšetření Prokázána mutace v genu pro Brutonovu tyrozinkinázu (BTK) Typ mutace: missense Stejný typ mutace prokázán u: - matky - babičky - prababičky (zdravé přenašečky) Bratr matky zdráv Sourozenec pacienta prenatálně geneticky vyšetřen – zdráv, bez mutace, postnatálně - normálně se vyvíjející zdravý chlapec 11 11

Diagnostický závěr: X-vázaná agamaglobulinémie (XLA)

X-vázaná (Brutonova) agamaglobulinémie (XLA) Defekt genu pro Brutonovu tyrozinkinázu (Btk)(Xq21.3-22) → blok zrání pre-B lymfocytu v B lymfocyt → neměřitelné, nebo velmi nízké hladiny Ig, snížené počty B-lymfocytů Častější X-vázaná forma, ale vzácné formy postihují i dívky Kl.obr.: projevy začínají mezi 6.měsícem a 2.rokem života: recidivující pneumonie, pyogenní otitidy s komplikacemi vyšší výskyt plicních fibróz Dg: hladiny IgG, IgA, IgM ˂ 2* SD od průměru daného věku absence izohemagulutininů a/nebo chabá serokonverze po vakcinaci výrazné snížení počtů B lymfocytů nebo jejich absence genetické vyš. Ter: celoživotní substituce IVIG

Diagnostická kritéria dle ESID X-vázaná agamaglobulinémie (XLA) Jistá dg.: Pacient mužského pohlaví s < 2% B-lymfocytů a alespoň jedním z následujících nálezů: 1) Mutace Btk 2) Chybění Btk mRNA v neutrofilech nebo monocytech 3) Chybění Btk proteinu v monocytech nebo trombocytech 4) Bratranci, strýcové nebo bratranci z matčiny strany < 2% B-lymfocytů Pravděpodobná dg.: Pacient mužského pohlaví s < 2% B-lymfocytů a všemi následujícími nálezy: 1) Recidivující bakteriální infekce v prvních 5 letech života 2) Sérové hladiny IgG, IgM a IgA o více než 2SD pod normou vzhledem k věku 3) Chybění izohemaglutininů a/nebo nedostatečná odpověď na vakcinaci 4) Vyloučení jiné příčiny hypogamablobulinémie Možná dg.: Pacient mužského pohlaví s < 2% B-lymfocytů, jemuž byly vyloučeny jiné příčiny hypogamaglobulinémie a má alespoň jeden z následujících nálezů: 1) Recidivující bakteriální infekce v prvních 5 letech života 2) Sérové hladiny IgG, IgM a IgA o více než 2SD pod normou vzhledem k věku 3) Chybění izohemaglutininů

Léčba Zahájena ihned léčba i.v. imunoglobuliny 400mg/kg 1x měsíčně, dosud Pacient odmítá zatím subkutánní léčbu Hladina IgG při této léčbě 6,0 -7,5g/l Klinicky na substituční léčbě stav velmi dobrý Nemocnost – bronchitis cca 1x za 2 roky sinusitis 1x ročně hnisavá konjunktivitis cca 1x ročně žádná pneumonie, žádné GIT potíže Plicní funkce, základní biochemické parametry včetně JT jsou trvale v normě 15 15

MK *1977 ♀ První imunologické vyšetření v r.2013: OA: v dětství časté otitidy, provedena TE RA: otec recidivující respirační infekce NO: recidivující respirační infekce (laryngitidy, faryngitidy, sinusitidy)

Laboratorní výsledky IgG 2,97 g/l (7,0-16,0) IgA <0,07 g/l (0,7-4,0) IgM <0,05 g/l (0,4-2,3) IgE < 17,1 kIU/l (0-100) IgG PCP 2,62 g/l (≥ 15) IgG Hib 1,25 g/l (≥ 1) IgG TAT 0,023 IU/ml (≥ 1) CD3% 77,23 (63-85) CD3 0,86 (0,8-2,2) 109/l CD4% 51,51 (31-57) CD4 0,58 (0,31-1,57) 109/l CD8% 23,97 (19-48) CD8 0,27 (0,28-1) 109/l CD19% 16,86 (7-23) CD19 0,19 (0,1-0,5) 109/l

Laboratorní výsledky IgG 2,97 g/l (7,0-16,0) IgA <0,07 g/l (0,7-4,0) IgM <0,05 g/l (0,4-2,3) IgE < 17,1 kIU/l (0-100) IgG PCP 2,62 g/l (≥ 15) IgG Hib 1,25 g/l (≥ 1) IgG TAT 0,023 IU/ml (≥ 1) CD3% 77,23 (63-85) CD3 0,86 (0,8-2,2) 109/l CD4% 51,51 (31-57) CD4 0,58 (0,31-1,57) 109/l CD8% 23,97 (19-48) CD8 0,27 (0,28-1) 109/l CD19% 16,86 (7-23) CD19 0,19 (0,1-0,5) 109/l

Laboratorní výsledky Naivní B-lymf.% 71,12 (58,00-72,10) B-lymf.margin.zóny % 21,48 (13,40-21,40) Izotyp.nepř.pam.B-lymf. % 3,84 (2,10-5,30) Tranzientní B-lymf. % 6,54 (1,00-3,60) Plazmablasty % 0,00 (0,60-1,60) Izotyp.přep.pam.B-lymf. % 4,27 (9,20-18,90) CD21 low % 3,41 (1,80-4,70)

Laboratorní výsledky Naivní B-lymf.% 71,12 (58,00-72,10) B-lymf.margin.zóny % 21,48 (13,40-21,40) Izotyp.nepř.pam.B-lymf. % 3,84 (2,10-5,30) Tranzientní B-lymf. % 6,54 (1,00-3,60) Plazmablasty % 0,00 (0,60-1,60) Izotyp.přep.pam.B-lymf. % 4,27 (9,20-18,90) CD21 low % 3,41 (1,80-4,70)

Diagnostický závěr: Běžný variabilní imunodeficit (CVID)

Běžný variabilní imunodeficit (CVID) Heterogenní skupina onemocnění vyznačující se výrazným snížením hladin protilátek IgG a IgA (˃2* SD od věkového průměru) v séru Připomíná XLA, ale projevy začínají obvykle až ve 2. - 3. dekádě života Kl.obraz: recidivující respirační infekty, hlavně pneumonie (Pneumokoky, Hemofily, Branhamely, Mykoplazmata), sinusitidy komplikace: nádorová nebo autoimunitní onemocnění, např. hemolytické anémie, fibrózy, endokrinopatie nebo lymfoproliferace, bronchiektázie Dg: výrazné snížení IgG+A sérokonverze po vakcinaci chabá B lymfocyty snížené až lehce zvýšené genetické vyš. (mutace genů ICOS, BAFF, CD19, CD20 a další) Ter: celoživotní substituce IVIG nebo SCIG dispenzarizace

Diagnostická kritéria dle ESID/PAGID – běžný variabilní imunodeficit (CVID) Hypogamaglobulinémie = sérová koncentrace IgG a IgA a/nebo IgM snížená o ˃ 2SD pod průměr příslušného věku Věk ≥ 2 roky Nedostatečná postvakcinační odpověď a/nebo absence izohemaglutininů (kromě pacientů s krevní skupinou AB). Vyloučení jiných příčin hypogamaglobulinémie (léky indukované, jiné vrozené imunodeficience, chromozomální vady, infekční choroby, malignity, ztráty imunoglobulinů)

Léčba Intravenózní imunoglobuliny (IVIG) – preparát Gammagard s nižším obsahem IgA (2013: anti-IgA 12,35 IU/ml (0-8)), dávka 320 mg/kg/měs. (aplikace 1x za 4 týdny) Premedikace Hydrokortison 200 mg i.v. V průběhu infúzí návaly horka, zrudnutí v obličeji, nutnost přerušení infúze → při pokračování již bez potíží Kontrolní Ig: IgG 7,95 g/l (7 - 16) IgA <0,23 g/l (0,7 - 4) IgM <0,19 g/l (0,4 - 2,3) IgE <19,1 kIU/l (0 - 100)

Další průběh Nemocnost běžná Toleruje IVIG bez premedikace (2017: anti-IgA 0,27 IU/ml) Nabídnuta možnost převodu na subkutánní imunoglobuliny (SCIG), odmítá z osobních důvodů

AB *1994 ♂ První imunologické vyšetření v r.2002: OA: častá nemocnost od nástupu do MŠ časté rýmy, sinusitis, otitis, opak. bronchitis rýma celoročně, bronchitidy spíše v zimě RA: bratr a matka polinotici SA: cihlový dům, nespí v peří, zvířata nemají, plísně ne, nekuřácké prostředí

Kožní prick testy Směs peří 0/0 Jarní pyly - břízovité 0/0 5 trav 5/15 Der. farinae 6/21 Der. pteronyssinus 5/16 Kočka 0/0 Pes 0/0 Pozitivní kontrola 0/0 Negativní kontrola 0/0 Šváb 0/0 Alternaria 0/0 Cladosporium 0/0 Směs HCD 5/9

Imunologický náběr IgG 12.81 g/l (8.5-15.5) IgA < 0.12 g/l << (1.7 – 3.5) IgM 1.48 g/l > (0.8-1.4) IgE 168.0 kIU/l >> (0-200) C3-komplement 1.32 g/l (1-1.800) C4-komplement 0.26 g/l (0.14-0.34)

Imunologický náběr IgG 12.81 g/l (8.5-15.5) IgA < 0.12 g/l << (1.7-3.5) IgM 1.48 g/l > (0.8-1.4) IgE 168.0 kIU/l >> (0-200) C3-komplement 1.32 g/l (1-1.800) C4-komplement 0.26 g/l (0.14-0.34)

Imunologický náběr IgG 12.81 g/l (8.5-15.5) IgA < 0.12 g/l << (1.7-3.5) IgM 1.48 g/l > (0.8-1.4) IgE 168.0 kIU/l >> (0-200) C3-komplement 1.32 g/l (1-1.800) C4-komplement 0.26 g/l (0.14-0.34) přesnější stanovení hladiny IgA pomocí RID: 23 mg/l

Diagnostické závěry Selektivní deficit IgA Alergie na pyl trav a roztoče

Diagnostická kritéria – selektivní deficit IgA (SIAD) Nejrozšířenější PID (v Evropě incidence 1/500-700) Nemusí mít žádné klinické příznaky, ale většina těchto pacientů trpí zvýšenou náchylností k respiračním infektům a k alergickým a autoimunitním chorobám Při podání transfúze je vhodná autotransfúze, event.proprané erytrocyty Diagnostika: jistá dg. = (pacient starší 4 let, sérová koncentrace IgA < 0.07 (0.05)g/l, normální koncentrace IgG+M pravděpodobná dg. = (sérová koncentrace IgA > 2 SD od průměru, jinak jako výše uvedené)

Léčba Nasazeno antihistaminikum (loratadin) a topické kromony (nagtrium kromoglykát) Jinak bez léčby, poučení o transfúzi