Nové trendy v patologické fyziologii 26.11.2003 Metaloproteinázy Angiogeneza

Pět kontrolních úrovní extracelulární proteolýzy

D=kys.aspartová E=kyselina glutamová S=serin P=prolin

Metaloendoproteinázy regulují buněčnou proliferaci, migraci, angiogenezu a genomovou nestabilitu asociovanou s neoplazií

Proteolýza a buněčná migrace

Matrix metaloproteinázy a substráty

Matrix metaloproteinázy Funkčně jsou definovány jako: Proteinázy degradující alespoň jednu složku extracelulární matrix Obsahují Zn++ a jsou inhibovány látkami, které vytvářejí cheláty Jsou secernovány v latentní formě. Pro rozvoj proteolytické aktivity musejí být aktivovány Jsou inhibovány tkáňovými inhibitory (TIMP) Mají podobnou primární strukturu

Aktivace MMP

Aktivace MMP

Na angiogeneze závislé nemoci Angiofibrom Neuvaskulární glaukom Nehojící se fraktury Arteriovenózní malformace Artritidy OslerWeberův sy Aterosklerotické plaky Psoriáza Hypertrofické jizvy Neovaskularizace korneálního štěpu Pyogenní granulom Opožděné hojené ran Retrolentální fibroplasie Diabetická retinopatie Sklerodermie Granulace Solidní tumory Hemangiomy

Pozitivní a negativní regulátory angiogeneze

Pericyty obklopují endoteliální buňky a jsou s nimi v kontaktu

Angiogenní faktory se vážou na receptory endotelií a zahajují angiogenezu.Stimulované endotelie produkují proteázy a narušují BM.

Angiogeneza a tumorózní růst

Tumorová angiogeneza Degradace bazální membrány a ECM kolem cév Chemotaxe endoteliálních buněk směrem k angiogenním stimulům Proliferace endoteliálních buněk Remodelace bazální membrány (MMP-2 a MT-MMP)

Faktory asociované s invazí tumorózních buněk Faktory kontaktu (“attachment”) Lamininový receptor Cadheriny Integriny Proteinázy MMP2 a 9 (kolagenázy typu IV) MMP-1 (intersticiální kolagenáza) Aktivátory plasminogenu urokinázového typu Katepsiny Přirozené inhibitory proteináz TIMP (tkáňové inhibitory metaloproteináz Motilitní faktory Autokrinní motilitní faktor Aktin/myosin

Bioaktivní fragmenty ECM Uvolňují se proteolytickým štěpením a ovlivňují angiogenezi a metastazování Angiostatin (=produkt štěpení plasminem) inhibuje proliferaci endoteliálních buněk a má se za to, že zadržuje rozvoj metastáz u Lewis plicního CA u myší. Endostatin MMP-7, MMP-9 a MMP-2 mají angiostatin-konvertující vlastnosti.

Kolagenázy a destrukce kloubů

Regulace aktivity MMPs v pojivové tkáni