Hormonální regulace glykémie Alice Skoumalová

Glykolýza

Glukoneogeneze

Pentóza fosfátová dráha

Metabolismus glykogenu

Metabolismus glukózy - přehled:

Glukózová homeostáza: udržování hladiny glukózy v krvi v úzkém rozmezí inzulín, glukagon (regulují ukládání a mobilizaci energetických zásob) 4,4-5,6 mmol/l Prevence hypoglykémie: uvolnění glukózy z jaterního glykogenu (glykogenolýza) syntéza glukózy z laktátu, glycerolu a aminokyselin v játrech (glukoneogeneze) utilizace MK z tukových zásob (lipolýza) Prevence hyperglykémie: konverze glukózy na glykogen (syntéza glykogenu) konverze glukózy na triacylglyceroly v játrech a tukové tkáni (lipogeneze)

Změny hladiny glukózy po jídle Nalačno: ~ 5 mmol/l Po jídle: ~ 8 mmol/l (pokles asi po 2h) Hyperglykémie: osmotický efekt glukózy, dehydratace, hyperosmolární koma Hypoglykémie: nedostatek energie (mozek), hemolýza erytrocytů

Metabolické dráhy regulované uvolněním glukagonu a inzulínu:

Syntéza a sekrece inzulínu a glukagonu: Langerhansovy ostrůvky pankreatu (β a α -buňky) Preprohormon (posttranslační modifikace - ER, GA, SV) ↑ koncentrace glukózy - exocytóza SV obsahujících inzulín

Štěpení proinzulínu:

Inzulín - místa působení: Ukládání energetických zásob transport glukózy do tkáně (svaly, tuková tkáň) syntéza glykogenu (játra, svaly) syntéza TG (játra, tuková tkáň) syntéza proteinů (játra, svaly) inhibice mobilizace energetických zásob

Inzulínový receptor: Receptor s tyrozin kinázovou aktivitou Podjednotky α a β Přenos signálu: - autofosforylace receptoru - fosforylace IRS (insulin- receptor substrate) - vazba na další proteiny signálních kaskád 1. Grb2 - aktivace Ras a MAP kinázy 2. PI 3 kináza - aktivace proteinkinázy B (mnoho efektů inzulínu) 3. Fisfolipáza Cγ

Signální kaskáda inzulínový receptor-proteinkináza B: Aktivovaná PI-3 kináza → fosforylace PIP → navázání proteinkinázy B → fosforylace a disociace

Glukagon - místa působení: Mobilizace energetických zásob uvolňování glukózy z glykogenu (játra) stimulace glukoneogeneze z laktátu, glycerolu a Ak (játra) mobilizace MK (tuková tkáň) Signální dráha: - vazba na membránové receptory - syntéza cAMP 1. proteinkináza A (fosforylace klíčových enzymů) 2. syntéza enzymů

+ - Regulace uvolnění inzulínu a glakagonu: Glukóza Inzulín Aminokys. Glukagon -

Inzulín Glukagon Adrenalin Kortizol Hormon Funkce Hlavní ovlivněné metabolické dráhy Inzulín Ukládání energetických zásob po jídle Růst Stimuluje ukládání glukózy ve formě glykogenu (játra, svaly) Stimuluje syntézu MK a ukládání po sacharidové dietě Stimuluje vychytávání AK a syntézu proteinů Glukagon Mobilizuje energetické zásoby Aktivuje glukoneogenezi a glykogenolýzu (játra) během hladovění Aktivuje uvolnění MK z tukové tkáně Adrenalin Mobilizuje energetické zásoby během stresu Stimuluje tvorbu glukózy z glykogenu (játra, svaly) Stimuluje uvolňování MK z tukové tkáně Kortizol Dlouhodobější změny v energetických požadavcích Stimuluje mobilizaci AK ze svalových proteinů Stimuluje glukoneogenezi

Produkce krevní glukózy Glykogenolýza 2 hodiny po jídle zdroj krevní glukózy první hodiny hladovění Glukoneogeneze po vyčerpání zásob jaterního glykogenu laktát (svaly, erytrocyty), aminokyseliny (svaly), glycerol (tuková tkáň)

Hladina glukózy v krvi během hladovění: Doba hladovění Glukóza (mg/dL) Glukóza (mM/L) na lačno 80-100 4,4-5,6 12 hodin 80 4,4 3 dny 70 3,9 5-6 týdnů 65 3,6

Regulace glykogenolýzy v játrech glukagonem cAMP → proteinkináza A: 1. inaktivace glykogensyntázy 2. aktivace glykogenfosforylázy

Regulace glukoneogeneze: současná inhibice enzymů glykolýzy a aktivace enzymů glukoneogeneze 1. Pyruvát → PEP Pyruvátkináza - inaktivace cAMP (glukagon) Fosfoenolpyruvátkarboxykináza - indukce (glukagon, adrenalin, kortizol), represe (inzulín) 2. Fruktóza-1,6-P → Fruktóza-6-P Fosfofruktokináza - aktivace (fruktóza-2,6-P) Fruktóza-1,6-bisfosfatáza - inhibice (fruktóza- 2,6-P) 3. Glukóza-6-P → Glukóza Glukokináza - vysoké Km pro glukózu, indukce inzulínem Glukóza-6-fosfatáza - indukce během hladovění

Zdroje krevní glukózy:

Hematoencefalická bariéra Hematoplacentární bariéra GLUT 2 Játra Transportér Tkáňová distribuce Poznámky GLUT 1 Erytrocyty Hematoencefalická bariéra Hematoplacentární bariéra Velké množství přenašečů. V buňkách s bariérovou funkcí. GLUT 2 Játra Ledviny β-buňky pankreatu Střevo Vysoké Km pro glukózu. Kontrola uvolnění inzulínu GLUT 3 Mozek Hlavní transportér v mozku GLUT 4 Tuková tkáň Svaly Srdce Transport závislý na inzulínu! Zvyšování počtu receptorů. GLUT 5 Transportér pro fruktózu

Inzulínem-stimulovaný glukózový transport do svalů a tukové tkáně: Transport glukózy je stimulovaný inzulínem (zvyšování počtu přenašečů pro glukózu v plasmatické membráně)

Diabetes mellitus metabolické onemocnění způsobené absolutním či relativním nedostatkem inzulínu (ovlivněn hlavně metabolismus cukrů a tuků) 2 formy: Typ 1 (závislý na inzulínu): žádný inzulín destrukce ß-buněk v důsledku autoimunní reakce Typ 2 (nezávislý na inzulínu): „inzulínová rezistence“ (příčina není zcela jasná, obezita) = poškozená funkce receptorů (TNF, rezistin) - snížený počet receptorů - abnormality signální kaskády Diagnóza: 1) Hyperglykémie nalačno 2) oGTT

Metabolické dráhy ovlivněné inzulínem 1. Metabolismus cukrů stimulace utilizace glukózy: glykogensyntáza ↑ glykolýza ↑ inhibice glukoneogeneze transport glukózy do tkání (svaly, tuková tkáň) 2. Metabolismus tuků stimulace syntézy mastných kyselin z glukózy: acetyl-CoA-karboxyláza ↑ NADPH (PPP ↑) ukládání tuků: lipoproteinová lipáza ↑ inhibice degradace tuků: hormon senzitivní lipáza ↓

Nedostatek inzulínu 1. Uptake a utilizace glukózy↓ 2. Proteolýza↑ 3. Glukoneogeneze↑ 3. Degradace tuků↑ Hypeglykémie (≥9mmol/l) Glukosurie Hyperlipidémie Metabolická acidóza Ketonurie

Typy diabetu: Typ I (závislý na inzulínu) Typ II (nezávislý na inzulínu) Výskyt 10-20% 80-90% Věk nástupu Dětství, mládí Střední věk, starší Příčina Autoimunní choroba Neznámá Příznaky Hyperglykémie, hypertriglyceridémie, ketoacidóza Hyperglykémie, hypertriglyceridémie Habitus Hubený Obézní (80%) Hladina inzulínu Absolutní nedostatek inzulínu Relativní nedostatek inzulínu Ketoacidóza Ano Spíše ne Inzulín Nízký či nulový Normální (i zvýšený) Léčba Dieta, léky, inzulín

Křivky glukózy v krvi po perorálním podání glukózy: Návrat k normě po 2 hodinách!

Orální glukózový toleranční test (oGTT): pro diagnózu diabetu; podání 75g glukózy ve vodném roztoku stanovení hladiny glukózy nalačno, 30, 60 a 120 minut po podání glukózy Faktory ovlivňující oGTT: předchozí dieta, infekce, stres Diagnóza Doba Venózní krev (glukóza mmol/l) Plasma Kapilární krev Diabetes mellitus nalačno 2h (po podání glukózy) ≥6,7 ≥10 ≥7,8 ≥11,1 Porušená glukózová tolerance <6,7 6,7-10 <7,8 7,8-11,1

Komplikace diabetu: 1. Akutní 2. Chronické A. Hyperglykemické koma: starší lidé, DM 2, nekontrolovaný diabetes, hyperglykémie (až 50mM), dehydratace, ketoacidóza není B. Hypoglykemické koma: předávkování inzulínem, pocení třes, palpitace, zmatenost C. Ketoacidóza: akutní nedostatek inzulínu, DM 1, aceton v dechu, Kussmaulovo dýchání, dehydratace 2. Chronické A. Mikrovaskulární (diabetická retinopatie, nefropatie, neuropatie) neenzymatická glykace proteinů extracelulární matrix v cévách - zužování cév B. Makrovaskulární (ateroskleróza - AIM, periferní arteriální stenózy) neenzymatická glykace proteinů extracelulární matrix v cévách a lipoproteinů - makrofágy C. Diabetická karakta: zvýšená osmolarita čočky (aktivace polyolové metabolické dráhy → ↑sorbitol) neenzymatická glykace proteinů čočky

Hyperglykémie - proteinová glykace: hemoglobin proteiny extracelulární matrix ve stěnách cév → přispívá k diabetickým komplikacím (katarakta, ateroskleróza, mikrovaskulární) Glykované proteiny (pokročilé glykační produkty): - porucha struktury a funkce, zkřížené vazby Důležité je dlouhodobé udržování nízké hladiny glukózy u diabetiků !

Metabolismus čočky: Diabetická katarakta: ↑koncentrace glukózy v čočce → ↑aktivita aldózareduktázy → kumulace sorbitolu → ↑osmolarita, strukturární změny proteinů