Léčiva ovlivňující cévní tonus Doc. PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. 2017 Ústav farmakologie Lékařská fakulta v Hradci Králové

Fyziologická regulace tonu hladkého svalstva cévního Vasokonstrikce Vasodilatace NO (↑cGMP) Prostaglandiny (PGXR) Prostacylin (PGI2) Adenosin (A1/2R) Bradykinin (B2R) Histamin (H1R) Adrenalin (β2) Natriuretické peptidy (NPR)… Noradrenalin, adrenalin (α1R) Angiotensin II (AT1R) Endothelin-1 (ETA R) Tromboxan A2 (TXA2R) Serotonin (5HT1/2R) Endogenní oubain (Na+K+ATPase) Ca2+, ATP….

Léčiva navozující vasokonstrikci Sympatomimetika Noradrenalin, adrenalin Přímá α1-mimetika – fenylefrin, midodrin, nafazolin, oxymetazolin… Nepřímá sympatomimetika – amfetaminy, efedrin, pseudoefedrin Lč. s přímými α1-mimetickými + nepřímými účinky Norfenefrin, hydroxyamfetamin Indikace: hypotenze, terapie šokových stavů, dekongesce Triptany a námelové alkaloidy Vasokonstrikce (nebo normalizace patologické vasodilatace v CNS) Triptany = e.g. sumatriptan, zolmitriptan 5HT1D/B-agonisté – inhibice sekrece vasodilatační peptidů z neuronu a/nebo vasokonstrikce mozkových cév dilatovaných migrénou Pozor na určité riziko navození spasmu koronárních aa (5HT-R) Námelové alkaloidy (např. ergotamin) – parciální agonisté na α1 a 5HT receptorech Indikace: migréna

Léčiva navozující vasodilataci Nepřímá vasodilatancia Antagonisté účinku fyziologických vasokonstrikčních látek Léčiva ovlivňující vasokonstrikci zprostředkovanou α-receptory (neurotropní vasodilatancia) α1-selektivní – doxazosin, terazosin Neselektivní – fentolamin (blokují též presynaptické α2) Centrálně působící lč. – snížení tonu sympatiku α2-mimetika – methyldopa Agonisté imidazolinových receptorů (I1-agonisté): moxonidin Léčiva ovlivňující RAAS ACE-I AT1-blokátory (ARB, sartany) + inhibitory neprilysinu Inhibitory reninu Antagonisté endothelinu-1 ETA/BR- antagonisté: bosentan ETAR- antagonisté: ambrisentan Indikace: plicní hypertenze 5HT2-antagonisté naftidrofuryl (zlepšení perfuze CNS a periferie)

Léčiva navozující vasodilataci Přímá vasodilatancia Léčiva s přímým účinkem na hladkou cévní svalovinu Blokátory kalciového kanálu Dihydropyridiny („dipiny“) Diltiazem Další : cinnarizin Léčiva aktivující ATP-sensitivní K+ kanály Minoxidil, diazoxid (t.č. bez registrace), částečně též:, levosimendan, nikorandil Hydralazin NO – donory (nitráty a nitrity) Nitroglycerin a další Nitroprusid Inhibitory fosfodiesterasy (PDEi) Inhibitory PDE typu V – sildenafil, tadalafil, vardenafil Aktivátory solubilní guanylátcyklázy - riociguát Léčiva ovlivňující intracelulární koncentrace cAMP Agonisté prostacyklinových receptorů: iloprost, epoprostenol, selexipag (p.o.!) β2-mimetika, analoga natriuretických peptidů

Dilatace tepen a žil Drugs

Dilatace tepen a žil Dilatace arterií Dilatace vén Snížení periferní cévní rezistence (↓PCR) Snížení krevního tlaku (↓systémového TK, ↓ plicního TK) Snížení srdečního afterloadu Může dojít k zlepšení orgánové perfuze – srdce, CNS, dolní končetina Dilatace vén Snížený preload a plnící tlaky srdce Možné nežádoucí účinky Výrazné snížení TK - hypotenze Aktivace kompenzačních mechanismů (sympatikus – tachykardie, RAAS - retence sodíku) Bolesti hlavy Flush Perimaleolární edém

Blokátory vápníkového kanálu Mechanismus účinku Inhibice vstupu Ca2+ prostřednictvím L-typu (napěťově řízených) vápníkových kanálů do buněk hl. svalstva cév Vazba z vnitřní strany (lipofilita!!!) Snížení uvolnění Ca2+ z SR → snížení tonu hl. svalu Různá selektivita blokády kanálu Verapamil – relativně selektivní pro srdce (nižší lipofilita) Negativní chronotropní, dromotropní a inotropní účinek Diltiazem – účinek na srdce i cévy Negativní chronotropní, dromotropní a inotropní účinek Vasodilatace Dihydropyridiny – relativně selektivní pro cévy Další léčiva: cinnarizin – vasodilatace v CNS

Kontrola kontrakce hl. svalu a účinek kalciových blokátorů (according to Katzung BG et al: Basic and clinical pharmacology, 11th ed., 2009)

Blokátory kalciových kanálů: dihydropyridiny Nifedipin, felodipin, isradipin, nitrendipin, amlodipin Farmakodynamický profil je velmi podobný uvnitř skupiny Arterie více sensitivní než vény Pokles krevního TK Koronární vasodilatace (včetně inhibice spasmu) Drobné rozdíly v orgánové selektivitě (amlodipin - zcela marginální účinky na srdce, tj. je zcela bezpečný při SS) Generace kalciových blokátorů (dle T1/2 a vaskulární selektivity) 1. generace: verapamil, diltiazem, nifedipin (nutná retardace CR/SR) 2. generace: felodipin, isradipin, nitrendipin… 3. generace: amlodipin, lacidipin…

Blokátory kalciových kanálů: dihydropyridiny (DHP) Rozdíly ve farmakokinetice P.o. podání je typické i.v. formy: nifedipin a diltiazem T1/2 se liší Krátký u nifedipinu (~4h) = 3 x denně = špatná compliance Nevhodný pro léčbu ICHS pokud není v lék. formě zajišťující řízené uvolňování (CR) Pozn.: retardace nutná i diltiazemu a verapamilu (lék. forma – SR) – jinak hrozí rychlé změny TK → sympatikus Dlouhý u amlodipinu Podání 1x denně (dobrá compliance) Pomalý nástup a delší trvání účinku = nejsou aktivovány kompenzační mech. Metabolizace v játrech na neaktivní metabolity

Blokátory kalciových kanálů: dihydropyridiny (DHP) Indikace DHP Chronická arteriální hypertenze Ischemická choroba srdeční (ICHS) – angina pectoris, včetně vasospastických forem (Prinzmetalová AP) ICHDK Poruchy periferního prokrvení (Raynaudova choroba) Hypertrofie LK Nežádoucí účinky DHP Obecně velmi dobře tolerovaná léčiva Nízká toxicita a absence vážných a obtížně predikovatelných účinků Bolesti hlavy Flush Perimaleolární edém Interakce DHP (spíše málo) FK - Mírná inhibice metabolismu některých léčiv (takrolimus) FD - Vasodilatancia

Blokátory kalciových kanálů: diltiazem Účinky Vasodilatace Negativní chronotropní, dromotropní a inotropní účinek Indikace Chronická arteriální hypertenze SV arytmie (kontrola frekvence odpovědi komor - „rate-control“) Nežádoucí účinky Jako u dihydropyridinů, ale navíc účinky na srdci Bradykardie a možná systolická dysfunkce (KI!) Významný metabolismus v játrech – CYP3A4 Interakce FD: β-blokátory, ivabradin FK: inhibice CYP3A4 metabolismu - potenciálně významná interakce se statiny (simvastatin - rhabdomyolyza), antiepileptiky (karbamazepin), imunosupresivy (tacrolimus, sirolimus)

Léčiva aktivující ATP-sensitivní K+ kanály Mechanismus účinku Aktivace ATP-sensitivních K+ kanálů: Intracelulární ATP udržuje tyto kanály zavřené Tato lč. je otvírají → zvýšená membránová permeabilita pro K+ → hyperpolarizace membrány buněk hl. svalu → zvýšený práh pro depolarizaci membrány → relaxace Účinná vasodilatace – hl. arterií Nežádoucí účinky Výrazný a rychlý pokles TK aktivuje kompenzační mechanismy: Aktivace sympatiku – riziko tachykardie Aktivace RAAS – retence sodíku Mohou převážit nad benefitem terapie (když nejsou kontrolovány - kombinace s β-blokátory a diuretiky) Omezený klinický význam !!! Dříve minoxidil (dnes jen topicky pro léčbu alopecie), diazoxid Částečně levosimendan a nikorandil

Hydralazin Mechanismus účinku není jasný Potentní vasodilační látka Interference s účinkem IP3 a uvolnění Ca2+ ze SR ? Potentní vasodilační látka Účinky podobné jako látky otvírající K+ kanál Lze podávat p.o. Indikace (spíše omezeně) Kombinační léčba srdečního selhání Kombinace s nitráty Těžká hypertenze – minimální význam Nežádoucí účinky Reakce spojené s aktivací kompenzačních mechanismů Indukce lupus-like syndromu

NO-donory Nitráty a nitrity Tato léčiva jsou donory NO účinky jsou zprostředkované NO NO produkován fyziologicky v endotelových buňkách Aktivitou NO synthasy (eNOS) z L-argininu difunduje do hl. svalu aktivace guanylátcyklasy → zvýšení konc. cGMP cGMP usnadňuje defosforylaci „myosin light chains“ (MLC) → inhibice interakce aktinu a myosinu → relaxace hl. svalu Organické nitráty (nitrity) musí být enzymaticky bioaktivovány, aby uvolnily NO

Nitráty, nitrity a příbuzné látky Léčiva pro terapii: Nitroglycerin Isosorbid dinitrát (ISDN) Isosorbid mononitrát (ISMN) Molsidomin Nikorandil Amylnitrit Chemie Organické nitráty a nitrity (amylnitrit) Nitroglycerin v LP není výbušný Nitráty jsou těkavé – stabilita ISDN and ISMN

Nitráty a nitrity Farmakokinetika - způsob podání nitroglycerin a isosorbid dinitrát (ISDN) nízká BAV ≤10-20% Signifikantní „first pass“ efekt Efektivní denitrace v játrech Jen v retardovaných lékových formách (tbl.) pro profylaxi záchvatů AP a kombinovaná léčba chronického SS u afroameričanů Isosorbid mononitrát (ISMN) – velmi dobrá p.o. BAV (100%) a delší T1/2 Sublinguální/bukální podání (není totožné s p.o.!) Nitroglycerin a isosorbid dinitrát (ISDN) Rychlá absorpce do systémové cirkulace (pro léčbu akutního záchvatu) Speciální s.l. tbl nebo spray Krátké trvání účinku (15-30 min) i.v. nitroglycerin a ISDN – vasodilatační terapie při hypertenzní krizi a akutním SS (při systémové hypertenzi případně normotenzi) Transdermální terapeutické systémy („náplast“ s lč.) Velmi omezený význam pro profylaxi u AP – rozvoj tolerance Inhalace – amylnitrit (obsoletní)

Nitráty a nitrity Farmakokinetika Po absorpci - velmi krátký plazmatický T1/2 Několik minut Částečně denitrované metabolity – důležité pro účinek Dinitrometabolit nitroglycerinu, isosorbid mononitrát (metabolit ISDN) Exkrece Denitrované metabolity mohou být vyloučeny jako glukuronidy močí Molsidomin Metabolizován v játrech na aktivní metabolit (SIN1) Aktivní metabolit – uvolňuje NO spontánně (není třeba enzymů) Minimální/žádná tolerance na účinek Aktivní metabolit NO

Nitráty a nitrity Farmakodynamika Mechanismus účinku Závisí na NO uvolněné z molekuly léčiva Vasodilatace Týká se hl. vén a koronárních arterií Další arterie – hl. při vyšších dávkách a/nebo i.v. podání Enzymatická bioaktivace na NO Nitroglycerin prostřednictvím mitochondriální aldehyddehydrogenasy 2 (ALDH2) Enzym se při reakci autooxiduje – snížení další enzymatické aktivity Další nitráty – bioaktivační enzymy neznámé Hl. účinek ve vaskulárním hladkém svalu Méně v trombocytech (účinnost bioaktivace ?) Molsidomin - výjimka (spontánní uvolnění NO) Signifikantní účinek v destičkách (inhibice agregace) Jen pro profylaktické užití u AP (ne u akutních záchvatů)

Nitrátová tolerance Snížená/mizející aktivita bioaktivačních mechanismů při kontinuální exposici Není možné účinně uvolnit NO z molekuly léčiva Význam pro dávkovací schéma Rozestup mezi dávkami (pauza typicky přes noc) Vyhnout se kontinuálním způsobům podání Aby se bioaktivační enzymy mohly regenerovat Podání antioxidantů (acetylcysteinu) není účinné Molsidomin - minimální/žádná tolerance (možné podání na noc)

Nitráty - navozená vasodilatace Vény Vasodilatace – zvýšená kapacita žilního řečiště Snížený srdeční preload – snížení srdeční práce MSV může poklesnout u zdravých osob Ale MSV může být zvýšen u pacientů se srdečním selháním (SS) Snížená plicní kongesce u SS Koronární arterie Vasodilatace a zlepšení myokardiální perfuze U stenóz na podkladě koncentrické aterosklerózy – dilatace obtížná Ale může pomoci u excentrických lézí Může antagonizovat případné spasmy na krajích léze Celkový koronární průtok Zvýšený u arterií bez aterosklerózy, ale bez změny při ateroskleróze Spíše redistribuce toku do ischemické oblasti ? Artérie Dilatace zejména ve vyšších dávkách/po i.v. (pak dilatuje i velké arterie) Podpora erekce u amylnitritu

Nitráty: indikace Ischemická choroba srdeční Srdeční selhání Léčba akutního záchvatu AP (s.l.) Stenokardie by měly ustoupit do několika minut Účinné u námahové i variantní (vasospastické) AP Léčba akutního IM (přednemocniční péče) Profylaktická léčba AP Námahová i variantní AP Vliv na výskyt symptomů, ale ne na prognózu Trendem je spíše užívání ISMN, ISDN, molsidominu, - odklon od nitroglycerinu Srdeční selhání Akutní srdeční selhání spojené s hypertenzí (případně normotenzí) Nitroglycerin, isosorbid dinitrát v i.v. infuzi Snížení plicní kongesce, snížení preloadu i afterloadu, korekce TK a úprava hemodynamiky – může zvýšit MSV Chronické srdeční selhání Kombinace isosorbid dinitrát + hydralazin Do kombinační terapie u afroameričanů Hypertenzní krize Při některých emergentních stavech

Nitráty: nežádoucí účinky Většinou dobře tolerovány – mírné NÚ Bolesti hlavy (ale rozvíjí se často tolerance) Orthostatická hypotenze Závratě Tachykardie Flush Kontraindikace Vážná hypotenze – pozor u akutního SS s hypotenzí! Podání inhibitorů PDE typu V!!! (sildenafil, tadalafil….)

Nitroprusid Také NO-donor Roztok je citlivý na světlo Rychlá a účinná dilatace Vény i arterie I.v. podání je nutné! Krátký T1/2 (několik minut) a rychlý nástup účinku Podání infuzí Indikace: hypertenzní krize (emergentní situace) Nežádoucí účinky Hypotenze Akumulace kyanidu Trvání a rychlost infuze (vyšší riziko při podání > 1 hod) Thiosulfát sodný a hydroxycobalamin snižují toxicitu methemoglobinemie

Inhibitory PDE V Sildenafil, tadalfil, vardenafil Inhibují rozklad cGMP→ zvýšení jeho vasodilatačních účinků Významně v penisu – léčba erektilní dysfce Součást léčby plicní hypertenze KI – kombinace s nitráty!

Riociguat Aktivátor solubilní guanylátcyklázy (sGC) – přímo a také zesílením interakce endogenního NO s sGC Léčba plicní hypertenze (PAH), p.o.