Biochemie diabetu Alice Skoumalová

Hormonální regulace glykémie

Metabolismus glukózy - přehled:

Glukózová homeostáza: udržování hladiny glukózy v krvi v úzkém rozmezí inzulín, glukagon (regulují ukládání a mobilizaci energetických zásob) 4,4-5,6 mmol/l Prevence hypoglykémie: uvolnění glukózy z jaterního glykogenu (glykogenolýza) syntéza glukózy z laktátu, glycerolu a aminokyselin v játrech (glukoneogeneze) utilizace MK z tukových zásob (lipolýza) Prevence hyperglykémie: konverze glukózy na glykogen (syntéza glykogenu) konverze glukózy na triacylglyceroly v játrech a tukové tkáni (lipogeneze)

Změny hladiny glukózy po jídle Nalačno: ~ 5 mmol/l Po jídle: ~ 8 mmol/l (pokles asi po 2h) Hyperglykémie: osmotický efekt glukózy, dehydratace, hyperosmolární koma Hypoglykémie: nedostatek energie (mozek), hemolýza erytrocytů

Metabolické dráhy regulované uvolněním glukagonu a inzulínu:

Syntéza a sekrece inzulínu a glukagonu: Langerhansovy ostrůvky pankreatu (β a α -buňky) Preprohormon (posttranslační modifikace - ER, GA, SV) ↑ koncentrace glukózy - exocytóza SV obsahujících inzulín

Štěpení proinzulínu:

Inzulín - místa působení: Ukládání energetických zásob transport glukózy do tkáně (svaly, tuková tkáň) syntéza glykogenu (játra, svaly) syntéza TG (játra, tuková tkáň) syntéza proteinů (játra, svaly) inhibice mobilizace energetických zásob

Inzulínový receptor: Receptor s tyrozin kinázovou aktivitou Podjednotky α a β Přenos signálu: - autofosforylace receptoru - fosforylace IRS (insulin- receptor substrate) - vazba na další proteiny signálních kaskád

Glukagon - místa působení: Mobilizace energetických zásob uvolňování glukózy z glykogenu (játra) stimulace glukoneogeneze z laktátu, glycerolu a Ak (játra) mobilizace MK (tuková tkáň) Signální dráha: - vazba na membránové receptory - syntéza cAMP 1. proteinkináza A (fosforylace klíčových enzymů) 2. syntéza enzymů

+ - Regulace uvolnění inzulínu a glukagonu: Glukóza Inzulín Aminokys.

Produkce krevní glukózy Glykogenolýza 2 hodiny po jídle zdroj krevní glukózy první hodiny hladovění Glukoneogeneze po vyčerpání zásob jaterního glykogenu laktát (svaly, erytrocyty), aminokyseliny (svaly), glycerol (tuková tkáň)

Hladina glukózy v krvi během hladovění: Doba hladovění Glukóza (mg/dL) Glukóza (mM/L) na lačno 80-100 4,4-5,6 12 hodin 80 4,4 3 dny 70 3,9 5-6 týdnů 65 3,6

Inzulín Glukagon Adrenalin Kortizol Hormon Funkce Hlavní ovlivněné metabolické dráhy Inzulín Ukládání energetických zásob po jídle Růst Stimuluje ukládání glukózy ve formě glykogenu (játra, svaly) Stimuluje syntézu MK a ukládání po sacharidové dietě Stimuluje vychytávání AK a syntézu proteinů Glukagon Mobilizuje energetické zásoby Aktivuje glukoneogenezi a glykogenolýzu (játra) během hladovění Aktivuje uvolnění MK z tukové tkáně Adrenalin Mobilizuje energetické zásoby během stresu Stimuluje tvorbu glukózy z glykogenu (játra, svaly) Stimuluje uvolňování MK z tukové tkáně Kortizol Dlouhodobější změny v energetických požadavcích Stimuluje mobilizaci AK ze svalových proteinů Stimuluje glukoneogenezi

Zdroje krevní glukózy:

Hematoencefalická bariéra Hematoplacentární bariéra GLUT 2 Játra Transportér Tkáňová distribuce Poznámky GLUT 1 Erytrocyty Hematoencefalická bariéra Hematoplacentární bariéra Velké množství přenašečů. V buňkách s bariérovou funkcí. GLUT 2 Játra Ledviny β-buňky pankreatu Střevo Vysoké Km pro glukózu. Kontrola uvolnění inzulínu GLUT 3 Mozek Hlavní transportér v mozku GLUT 4 Tuková tkáň Svaly Srdce Transport závislý na inzulínu! Zvyšování počtu receptorů. GLUT 5 Transportér pro fruktózu

Inzulínem-stimulovaný glukózový transport do svalů a tukové tkáně: Transport glukózy je stimulovaný inzulínem (zvyšování počtu přenašečů pro glukózu v plasmatické membráně)

Biochemie diabetu a diabetických komplikací

Diabetes mellitus metabolické onemocnění způsobené absolutním či relativním nedostatkem inzulínu (ovlivněn hlavně metabolismus cukrů a tuků) 2 formy: 1. typu (závislý na inzulínu): žádný inzulín destrukce ß-buněk v důsledku autoimunní reakce 2. typu (nezávislý na inzulínu): „inzulínová rezistence“ (příčina není zcela jasná, obezita) = poškozená funkce receptorů (TNF, rezistin) - snížený počet receptorů - abnormality signální kaskády Diagnóza: 1) Hyperglykémie nalačno 2) oGTT

Metabolické dráhy ovlivněné inzulínem 1. Metabolismus cukrů stimulace utilizace glukózy: glykogensyntáza ↑ glykolýza ↑ inhibice glukoneogeneze transport glukózy do tkání (svaly, tuková tkáň) 2. Metabolismus tuků stimulace syntézy mastných kyselin z glukózy: acetyl-CoA-karboxyláza ↑ NADPH (PPP ↑) ukládání tuků: lipoproteinová lipáza ↑ inhibice degradace tuků: hormon senzitivní lipáza ↓

Nedostatek inzulínu 1. Uptake a utilizace glukózy↓ 2. Proteolýza↑ 3. Glukoneogeneze↑ 3. Degradace tuků↑ Hypeglykémie (≥9mmol/l) Glukosurie Hyperlipidémie Metabolická acidóza Ketonurie

Typy diabetu: Typ I (závislý na inzulínu) Typ II (nezávislý na inzulínu) Výskyt 10-20% 80-90% Věk nástupu Dětství, mládí Střední věk, starší Příčina Autoimunní choroba Neznámá Příznaky Hyperglykémie, hypertriglyceridémie, ketoacidóza Hyperglykémie, hypertriglyceridémie Habitus Hubený Obézní (80%) Hladina inzulínu Absolutní nedostatek inzulínu Relativní nedostatek inzulínu Ketoacidóza Ano Spíše ne Inzulín Nízký či nulový Normální (i zvýšený) Léčba Dieta, léky, inzulín

Diagnostická kritéria pro diabetes mellitus (podle WHO) 1. nebo diabetické symptomy (polyurie, polydipsie, ztráta hmotnosti) + hladina glukózy v plasmě ≥ 11,1 mmol/l 2. hladina glukózy v plasmě nalačno ≥ 7 mmol/l 3. hladina glukózy v plasmě 2h po zátěži glukózou (oGTT) ≥ 11,1 mmol/l

Screening diabetu (doporučení ADA): 1. u lidí nad 45 let, hlavně když BMI > 25kg/m2 opakovat po 3 letech 2. u mladších lidí s nadváhou (BMI > 25kg/m2) s dalšími rizikovými faktory: fyzická inaktivita rodiče či sourozenci s diabetem dříve diagnostikováni s IGT nebo IFG syndrom polycystických ovárií hypertenze nebo dyslipidemie gestační diabetes nebo porozené dítě > 4kg vaskulární onemocnění

Orální glukózový toleranční test (oGTT) Kdy provádíme: hladina glukózy nalačno 5,3-6,7 mmol/l (diagnóza diabetu, záchyt pacientů s porušenou glukózovou tolerancí) screening gestačního diabetu Jak provádíme: podání 75g glukózy ve vodném roztoku po celonočním lačnění (10h) „běžná“ dieta a fyzická aktivita předchozí 3 dny během testu sedět a nekouřit stanovení hladiny glukózy v kapilární krvi nalačno, 60 a 120 minut po podání glukózy

Křivky glukózy v krvi po perorálním podání glukózy: Návrat k normě po 2 hodinách!

Orální glukózový toleranční test (oGTT): pro diagnózu diabetu; podání 75g glukózy ve vodném roztoku stanovení hladiny glukózy nalačno, 30, 60 a 120 minut po podání glukózy Faktory ovlivňující oGTT: předchozí dieta, infekce, stres Diagnóza Doba Venózní krev (glukóza mmol/l) Plasma Kapilární krev Diabetes mellitus nalačno 2h (po podání glukózy) ≥6,7 ≥10 ≥7,8 ≥11,1 Porušená glukózová tolerance <6,7 6,7-10 <7,8 7,8-11,1

Komplikace diabetu: 1. Akutní 2. Chronické A. Hyperglykemické koma: starší lidé, DM 2, nekontrolovaný diabetes, hyperglykémie (až 50mM), dehydratace, ketoacidóza není B. Hypoglykemické koma: předávkování inzulínem, pocení, třes, palpitace, zmatenost C. Ketoacidóza: akutní nedostatek inzulínu, DM 1, aceton v dechu, Kussmaulovo dýchání, dehydratace 2. Chronické A. Mikrovaskulární (diabetická retinopatie, nefropatie, neuropatie) neenzymatická glykace proteinů extracelulární matrix v cévách - zužování cév B. Makrovaskulární (ateroskleróza - AIM, periferní arteriální stenózy) neenzymatická glykace proteinů extracelulární matrix v cévách a lipoproteinů - makrofágy C. Diabetická katarakta: zvýšená osmolarita čočky (aktivace polyolové metabolické dráhy → ↑sorbitol) neenzymatická glykace proteinů čočky

Hyperglykémie - proteinová glykace: hemoglobin proteiny extracelulární matrix ve stěnách cév → přispívá k diabetickým komplikacím (katarakta, ateroskleróza, mikrovaskulární) Glykované proteiny (pokročilé glykační produkty): - porucha struktury a funkce, zkřížené vazby Důležité je dlouhodobé udržování nízké hladiny glukózy u diabetiků !

Metabolismus čočky: Diabetická katarakta: ↑koncentrace glukózy v čočce → ↑aktivita aldózareduktázy → kumulace sorbitolu → ↑osmolarita, strukturární změny proteinů

Souhrn Hormonální regulace glykémie a udržování glukózové homeostázy - inzulín, glukagon Diabetes mellitus - porucha metabolismu cukrů, lipidů i proteinů - příčiny neznámé - nedostatek inzulínu či inzulinová rezistence Komplikace DM - akutní či chronické - neenzymatická glykace proteinů, polyolová dráha (sorbitol)

Schémata použitá v prezentaci: Marks´ Basic Medical Biochemistry, A Clinical Approach, third edition, 2009 (M. Lieberman, A.D. Marks) Color Atlas of Biochemistry (J. Koolman, K.H. Roehm)