Doc. PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. ANTIEPILEPTIKA Mgr. Petra Brázdová Doc. PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. Seminář – mikrolekce 2016 Ústav farmakologie LFHK UK

Epilepsie (lidový název - padoucnice) Definice chronické záchvatovité onemocnění CNS s různou etiologií i symptomatologií - charakterizované rekurentními abnormálními vysokofrekvenčními výboji v mozku „stav s opakujícími se záchvaty přechodné mozkové dysfunkce podmíněné excesivními výboji mozkových neuronů“ Spíše než o jednotné onemocnění se jedná o skupinu poruch mozku projevujících se opakovanými záchvaty (paroxysmy) Epilepsie x epileptický záchvat („seizure“) Epileptický záchvat = vždy křeče (např. absence) Křeče = vždy epileptický záchvat Epidemiologie: 0,5-1 % populace Etiologie: velmi různorodá!!! Primární - idiopatická (neznámé příčiny – genetické abnormality?!) Sekundární - mozkové trauma, infekce, iktus, intoxikace….

Dle typu záchvatu a věku Incidence epilepsie Podle věku Dle typu záchvatu a věku http://www.medscape.org/viewarticle/489615_4 https://montereybayholistic.wordpress.com/tag/epilepsy-research/

Druhy záchvatů A) Parciální záchvaty (fokální, 60 %) isolované - lokalizované do určité oblasti mozku (dle toho se projevují Jednoduché (prosté) – vědomí zachováno!!! 0,5-3 min Motorika: záškuby sval. skupin, spasmy nebo rigidita Smysly: neobvyklé vjemy – visuální, čichové, chuťové, Psychické: poruchy paměti nebo emoční - „déja vu“, strach Komplexní – dočasné bezvědomí Bývá „AURA“ Automatismy: mlaskání rty, žvýkání, vrtění, chození tam a sem Sekundárně generalizované Začínají jako parciální a pak přechod do generalizované formy

Druhy záchvatů B) Generalizované (vždy bezvědomí) Tonicko-klonický záchvat - GRAND MAL (1-3 min) Náhlá ztráta vědomí - většinou bez varování  pád na zem Generalizovaná tonická kontrakce kosterního svalstva, extenze končetin, záda prohnutá, zvukové fenomény - (0,5 min) Klonická fáze – silné synchronní záškuby končetin a celého svalstva (postupně klesá intenzita) Po nabytí vědomí – amnézie, zmatenost, úzkost, únava, vyčerpání Může nastat – únik moči, někdy i feces

Druhy záchvatů B) Generalizované (vždy bezvědomí) ABSENCE (PETIT MAL) Náhlá ztráta vědomí (většinou <15s) Přerušení činnosti, pohled do prázdna (pohyby očních víček!!!), jinak minimální manifestace Amnézie Frekvence až několik desítek denně (narušení vývoje) Děti (adolescenti)!!! Myoklonické (isolované záškuby – „shock-like“) Tonické (sval ztuhlost – rigidita) Atonické (ztráta svalového tonu)

STATUS EPILEPTICUS (generalizovaný konvulzivní, GCSE) Většina záchvatů spontánně odezní – výjimkou je právě SE! SE: Stav dlouhotrvajícího epileptického záchvatu, resp. stav, kdy jeden záchvat navazuje na druhý bez úplného zotavení (nabytí vědomí) Život ohrožující zejména tonicko-klonický typ (GCSE) Tonicko-klonický záchvat delší než 5 min vyžaduje léčbu Signifikantní morbidita i mortalita (5-15%) Negativní energetická bilance mozku Respirační insuficience, hypoxie, hypertermie, rhabdomyolýza Na rozdíl od jiného isolovaného záchvatu VYŽADUJE LÉKAŘSKOU PÉČI Dif. diagnostika – např. intoxikace: isoniazid (deplece B6), stimulancia…

(vzpomeňte si na seminář) VIDEO UKÁZKA (vzpomeňte si na seminář)

Farmakoterapie epilepsie základním terapeutickým přístupem chirurgická léčba a elektrostimulace mají podstatně menší význam CÍL: potlačit či výrazně redukovat výskyt epileptických záchvatů NENÍ KAUZÁLNÍ (bohužel…, etiologicky komplikované) ALE signifikantní vliv na kvalitu života pacienta a jeho zapojení do společnosti, práce, destigmatizace atd. Úspěch farmakoterapie (celkem u 75-80% pacientů) eliminace záchvatů asi u 50 % pacientů Redukce výskytu záchvatů – dalších cca 25-30 % pacientů Trvá dlouhodobě u 40% pacientů celý život!!! – tolerabilita, teratogenita!!!

Farmakoterapie epilepsie Přednost má monoterapie postačuje u cca 50-70% pacientů kombinace může být problematická – interakce na úrovni PK i PD - TDM Před zavedením kombinace by měla být vyzkoušena monoterapie několika léčivy (2-3). Při kombinaci raději zůstat max. u 2 léčiv. V kombinacích se mohou uplatnit léčiva bez PK interakcí: např. lamotrigin, levetiracetam, topiramát, pregabalin, gabapentin Volba léčiva dle převažujícího typu záchvatu snášenlivosti a reakce na léčbu (díl empirie) věk a komorbidity Zahájení léčby spíše nižší dávkou Dle tolerability a odpovědi dávku titrujeme (zvláště u karbamazepinu, fenobarbitalu či lamotriginu)

Rizikové faktory Náhlé vysazení farmakoterapie Spánková deprivace, hypoglykémie, „stroboskop“ Nemoc, stres, alkohol nebo drogy

Mechanismus účinku antiepileptik Posílení GABA-ergní inhibice (hyperpolarizace m. a ↑ prahu pro AP) Benzodiazepiny, barbituráty Vigabatrin – ireverzibilní inhibice transamináz (enzym. inaktivující GABA) Tiagabin – inhibice re-uptake GABA ze synaptické štěrbiny Valproát – inhibice GABA-transaminázy a sukcinyl-semialdehyd-dehydrogenázy Vliv na postreceptorové děje? NE! Gabapentin! Převzato z: Goodman and Gillman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2006.

Mechanismus účinku antiepileptik Inhibitory Na+ kanálů Fenytoin Karbamazepin Lamotrigin Valproát Topiramát USE DEPENDENCE: 3 konformační stavy Na kanálů: „resting“ Převzato z: Goodman and Gillman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2006. inaktivní aktivní

Mechanismus účinku antiepileptik Inhibice/modulace Ca2+ kanálů typu T (Cav3) T- typ (low voltage) – „pacemakerovy typ“ Redukce pacemakerového proudu podílejícího se na absencích Ethosuximid Valproát (?) typu P/Q (Cav2) Presynaptické neurony Výsledkem je exocytóza neurostransmiterů Gabapentin Pregabalin Kombinace mechanismů + např. inhibice GLU transmise Převzato z: Goodman and Gillman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 2006.

Historický přehled antiepileptik

MÚ antiepileptik (včetně nových) http://www.nature.com/nrneurol/journal/v8/n12/fig_tab/nrneurol.2012.222_F1.html

Farmakokinetika antiepileptik Je značně komplikovaná  význam TDM Nelineární farmakokinetika (0. řádu) – fenytoin Ovlivnění biotransformačních enzymů Ovlivnění CYP Induktory CYP: fenobarbital, fenytoin, primidon, karbamazepin Inhibice CYP: valproát (2C9) Ovlivnění UGT! (UDP-glukuronid transferázy) inhibice - valproát indukce - fenobarbital, fenytoin, karbamazepin Vazba na plazmatické proteiny - stanovení volné frakce léčiva (nositel účinku) – pozor na kombinace: např. valproát + fenytoin

Indikace antiepileptik absence myoklonické tonicko-atonické tonicko-klonické simplexní komplexní generalizované parciální sekundárně generalizované ethosuximid Benzodiazepiny Karbamazepin, topiramát, gabapentin, pregabalin valproát lamotrigin levetiracetam Upraveno dle: E. Nešpor. Současné farmakologické přístupy k lečbě Epilepsie. Remedia 2003,6:409-415 Aktualizováno dle: Soubor minimalnich diagnostickych a terapeutickych standardů u pacientů s epilepsií - EpiStop 2013

Antikonvulsivní hypersensitivní syndrom Idiosynkratická reakce Řídký výskyt (0,1-0,01% léčených pacientů) Fenobarbital, fenytoin, karbamazepin, ethosuximid, ale i u valproátu a lamotriginu Zkřížená reakce mezi léčivy Klinický obraz Horečka, kožní „rash“ (časné příznaky) hepatitida, lymfadenopatie, hematologické abnormality Přerušit podávání a opatrně převést pacienta na léčivo bez zkřížené reakce

Barbituráty Fenobarbital Primidon MÚ, FK, IND, KI, NÚ, Léčba intoxikace…. Již ZNÁTE! Fenobarbital první antiepileptikum antiepileptické působení má většina barbiturátů ale fenobarbital vykazuje antiepileptické působení v nižších koncentracích s ještě akceptovatelnou mírou sedace Nežádoucí účinky (na dávce závislé): sedace (přes rozvoj tolerance), snížení kognitivních a motorických funkcí. Barbituráty byly do značné míry vytlačeny z klinické praxe fenytoinem a dalšími antiepileptiky (s ne tak výraznou sedací ) Primidon Je významně biotranformován na fenobarbital Indukce CYP 450

Benzodiazepiny Klonazepam Diazepam MÚ, FK, IND, KI, NÚ, Léčba intoxikace…. Již ZNÁTE! Klonazepam Možné užití při myoklonických záchvatech Event. alternativa u některých dalších záchvatů Alternativa diazepamu při léčbě status epilepticus (i.v.) Nevýhoda - na účinek se rozvíjí tolerance Nežádoucí účinky sedace (na dávce závislá), paradoxní excitace Diazepam i.v. léčba status epilepticus (rychlý nástup, redistribuce – rychlý ústup účinků) Není-li možnost rychlého žilního přístupu, je možné rektální podání Lorazepam (i.v., alternativa diazepamu v léčbě SE, pomalejší nástup, ale delší trvání) Klobazam

Fenytoin Pozor ! u hormonální kontracepce nebo warfarinu atd. Derivát hydantoinu (odvozený od barbiturátů) ale jiný MÚ a absence výrazného sedativního/hypnotického úč. MÚ: inhibice Na+ kanálů (use dependence) PK: 0. řádu s vysokou inter- i intraindividuální variabilitou  často obtížně predikovatelný účinek Více jak 90% vazba na plazmatické proteiny – interakce s valproátem Biotransformace – CYP 2C (saturabilně)  inaktivní metabolity Farmakokinetika 0. řádu – malá změna v dávce  neočekávaně vysoká změna v plazmatických koncentracích (toxicita)! Indukce CYP a UGT !!!– snížení plazmatických koncentrací a účinku současně podávaných léčiv Pozor ! u hormonální kontracepce nebo warfarinu atd.

Fenytoin – NÚ NÚ na dávce závislé (závislé na koncentraci volného léčiva) CNS - typické neurologické: vertigo, ataxie, bolesti hlavy, diplopie, zmatenost (ale nikoliv sedace) Dlouhodobé podávání hyperplazie dásní (> 30 % pacientů) – vylučuje se slinnými žlázkami a stimuluje je k proliferaci Hirsutismus a megaloblastická anemie (deficit kyseliny listové) NÚ na dávce nezávislé - alergie a idiosynkratické reakce Teratogenita (orofaciální a srdeční malformace) Problémy s kombinační léčbou Dnes užití progresivně klesá

Karbamazepin - CNS tradiční neurologické NÚ, otoky a ↑ hmotnost MÚ: inhibice Na+ kanálů Indikace - do určité míry shodné s fenytoinem – široké spektrum + neuropatická bolest a „mood stabilizer“ Široce užívaný v klinické praxi! PK - nízká vazba na plazmatické proteiny indukce CYP (autoindukce) – nižší poločas po opak. podání! snižuje účinek: warfarinu, p.o. kontraceptiv, kortikoidů… NÚ: různé druhy, ale většinou poměrně dobře tolerovaný na dávce závislé: - CNS tradiční neurologické NÚ, otoky a ↑ hmotnost na dávce nezávislé - kopřivka, aplastická anémie, jaterní selhání (jaterní testy!) Raději NE kombinační léčba (interakce)!!!

Valproát Není příbuzný žádnému jinému antiepileptiku náhodný objev Velmi široké spektrum (zvláště u dětí) jako jediný účinkuje velmi dobře na grand i petit mal! psychiatrické indikace „mood stabilizer“ zvláště u komorbidity s epilepsií Relativně málo toxický nízká frekvence a závažnost NÚ MÚ komplexní a patrně ne zcela objasněn inhibice Na+ kanálů, inhibice rozkladu GABA…. PK vysoká vazba na plazmatické proteiny inhibice CYP450 (2C9), mikrosomál. epoxid hydrolasy, UGTs vylučuje se jako metabolit močí

Valproát - NÚ NÚ Teratogenita!!!! Defekt typu spina bifida. minimálně sedativní, na dávce závislý tremor reverzibilní alopecie, ↑ tělesné hmotnosti, ↑ krvácivost velmi zřídka: závažná hepatotoxicita, pankreatitida Teratogenita!!!! Defekt typu spina bifida. Případně opožděný vývoj dítěte, behaviorální změny a autismus Kontracepce nebo zvážit alternativu u žen ve fertilním věku! Možná kombinace s ethosuximidem u absencí Velmi časté užití v moderní farmakoterapii epilepsie

Ethosuximid Užití u absencí (jinde neúčinný) MÚ: inhibice Ca2+ typu T Významný ústup indikace ve prospěch valproátu MÚ: inhibice Ca2+ typu T NÚ: (při správném dávkování dobře snášen) na dávce závislé: CNS – tradiční GIT – nauzea, zvracení, anorexie (velmi často) na dávce nezávislé idiosynkratické reakce

Novější antiepileptika (III. Generace) Lamotrigin – inhibice Na+ kanálu (ovlivnění Ca2+ kanálů?) široké spektrum v léčbě epilepsie dobrý účinek v monoterapii lék volby, nebo častá „alternativa volby“ Velmi dobře snášen Bez výrazných PK anomálií = dobře predikovatelný účinek Možná polyterapie úprava dávky s látkami ovlivňujícími jaterní enzymy (fenytoin x valproát) NÚ: na dávce závislé: CNS – neurologické, insomnie na dávce nezávislé idiosynkratické kožní reakce provokace agresivity

Novější antiepileptika (III. Generace) Gabapentin Navržen jako analog GABA s dobrým přestupem do CNS ale NENÍ agonistou na GABA receptorech (ani jinak neovlivňuje GABA) MÚ – inhibice/modulace presynaptických PQ typu Ca2+ kanálů – inhibice uvolnění excitačních neurotransmiterů (glutamát…) NÚ: neurologické + agresivita u dětí, otoky, ↑ tělesné hmotnosti Relativně slabší účinek v monoterapii, ale malé riziko PK interakcí V hodný pro augmentaci při kombinační léčbě Léčba neuropatické bolesti Pregabalin podobný jako gabapentin kombinační léčba epilepsie, neuropatická bolest a generalizovaná úzkostná porucha

Novější antiepileptika (III. Generace) Topiramát MÚ: patrně velmi komplexní (kombinace řady zmiňovaných) Široké indikační spektrum + kombinační léčba NÚ: anorexie, deprese, ovlivnění kognitivních funkcí KI: gravidita Levetiracetam Analog nootropika piracetamu MÚ: presynaptický účinek na excitačních neuronech: váže se na vesikulární proteiny – modulace exocytózy neurotransmiterů? Bez závažných PK interakcí Velmi dobře tolerován Sedace, častěji změny nálady (deprese) a chování Relativně bezpečná terapie v graviditě?!

Novější antiepileptika (III. Generace) Další léčiva Vigabatrin – ireversibilní inhibice GABA-transaminázy odpověď i u některých epilepsií refrakterních na jinou léčbu Poruchu visu (perimetru – zorného pole) kontrola specialistou Často (až 33%), během měsíců Není lékem 1. volby – omezuje klin. užití Další - přídatná terapie (není vyžadována aktivní znalost) Lacosamid, zonisamid Eslikarbazepin Perampanel Rufinamid Stiripentol, tiagabin Adjuvantní léčiva: Sultiam Acetazolamid Piracetam….

Epilepsie a těhotenství Interakce s orálními kontraceptivy – 5x vyšší riziko selhání Potenciální teratogenní účinky – > 2x vyšší riziko kongenitálních malformací (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital); u novějších látek dosud neobjasněno Deficience vitaminu K (v důsledku indukce CYP) – koagulopatie, intracerebrální hemoragie TĚHOTENSTVÍ PLÁNOVAT! Ke zvážení: pozvolné vysazení antiepileptika (riziko zvýšené záchvatové aktivity) monoterapie s přísně monitorovanými hladinami a suplementace kys. listovou jako prevence defektů páteře, případně vitamin K

Preskripce antiepileptik 2015 (dle DDD) Zpracováno dle SÚKL (http://www.sukl.cz/rok-2015-1); zahrnuje pouze perorální lékové formy