Zásady racionální antibiotické terapie J.CERMANOVÁ

Léčba antibiotiky je léčbou kauzální, a proto by měla být indikována cíleně Preskripční audit 2010 ČR

Zásady racionálního užívání ATB 1.Správná volba účinné látky správně stanovená dg. a identifikace etiologického agens izolace původce určení citlivosti původce na atb výběr látky s nejužším spektrem účinku a nejnižší toxicitou zvážit farmakokinetické vlastnosti vybrané látky vzhledem k lokalizaci infekce (měkké tkáně, žlučové cesty, kosti…..) stav eliminujících orgánů V případě život ohrožujících stavů- empirická léčba: atb, které nejvíce odpovídá očekávanému spektru původců a má potřebné farmakokinetické vlastnosti širokospektrá atb nebo kombinace atb

2.Doba léčby Vychází ze znalosti původce, lokalizace infektu a stavu nemocného. obvykle postačuje 7-14 denní léčba dle klinického stavu (horečky) laboratorních známek infekce (hladiny CRP) jednorázová léčba - některé nekomplikované infekce ( kapavka, příjice) - zlepšuje compliance, snižuje náklady - užití baktericidních atb. s PAE

3.Velikost dávky a cesta podání je dána charakterem infekce vlastnostmi atb aktuálním stavem nemocného, jeho věkem a stavem eliminačních orgánů Parenterální podání: těžké systémové infekce (sepse, meningoencefalitidy) onemocnění GIT bezvědomí Perorální podání ! předpokladem je dostatečná biologická dostupnost ! Systémové podání : Th. lehčích a středně těžkých onem. Místní podání: Th. infekcí GIT Sekvenční terapie – po několika denní terapii parenterálně podávaného atb. Je nemocný převeden na léčbu per os. ( např. injekční cefuroxim je nahrazen cefuroxim axetilem)

typická je pro empirickou terapii, často brání rozvoji rezistence 4.Kombinace léčiv typická je pro empirickou terapii, často brání rozvoji rezistence lze dosáhnout výrazného posílení- synergismu účinku Sekvenční blokáda: současná inhibice po sobě jdoucích metabolických pochodů bakterie ( trimetoprim +sulfonamid) Inhibice enzymatické inaktivace (amoxicilin + kyselina klavulanová) Zvýšení penetrace atb do bakterie ( kombinace beta laktamu a aminoglykosidu) Terapie intervenční Přesná schémata stanoví postup při výměně nebo rozšíření „kazety“ použitých atb, v případě neučinné terapie. Terapie intervenční Takovýto postup se často volí u infekčních onemocnění spojených s imunodeficiencí. Kombinace atb často brání rychlému rozvoji rezistence, nebo dovoluje snížit dávky toxických atb při zachování jejich účinku. Nevhodná kombinace ( bakteriostatické + baktericidní atb; kombinace silných induktorů betalaktamáz…) naopak může být příčinou selhání terapie

dihydropteorátsyntetáza dihydrofolátreduktáza PABA kyselina kyselina Puriny DNA dihydrolistová tetrahydrolistová Sulfonamidy Trimethoprim

5. Monitorovánín atb terapie lze v zásadě rozlišit dvojí Klinické monitorování ústup klinických a laboratorních známek infekce výskyt NÚ a toxických účinků TDM monitorování plazmatických koncentrací u atb s PK/PD závislostí, úzkým terapeutickým oknem u rizikových nemocných ( věk, onem. eliminačních orgánů)

• včasné nasazení antimikrobiální terapie a podání adekvátních dávek vede u kriticky nemocných pacientů ke snížení mortality Garmacho-Montero J. et al. Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis. CritCare Med 2003 • mortalita spojená s infekčním onemocněním je signifikantně vyšší při podávání neadekvátních vs. adekvátních dávek ATB (37,0 – 91,0 % vs. 12,2 – 38,0 %, p<0,05) Harbarth S. et al. Innapropriate initial antimicrobial therapy and ist effect on survival in clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med 2003 • 50 % pacientům s ClCr < 40ml/min jsou podávány 2,5x vyšší dávky než maximální, které jsou při snížení ren. fcí doporučeny Heintz B. H. et al. Antimicrobial dosing concepts and recommendations for critically ill adults patients receiving continuous renal replacement therapy on intermittent hemodialysis. Pharmacotherapy 2009 nízká dávka selhání terapie kumulace toxicita vysoká dávka

Příčiny chybného dávkování ATB Neznalost PK a PD vlastností aplikovaných ATB Nerespektování patofyziologických změn u kriticky nemocných Podcenění vlivu dávky antibiotika ve vztahu k citlivosti patogenu Citlivost patogenu „in vitro“ je pouze jedním z faktorů rozhodujících o úspěšnosti léčby.

Rozdíly mezi stanovením MIC „in vitro“ a „in vivo“ • stálá koncentrace • fyziologické pH a optimální podmínky k růstu • medium bez proteinů • není přítomen imunitní systém • konstantní inokulum (často nízké) In vivo • variabilní koncentrace • variabilní podmínky • albumin, proteiny • leukocyty, makrofágy • variabilní inokulum

Různé třídy antibiotik mají odlišnou charakteristiku antibakteriálního účinku. 8 -10 x 10 -120x 40-100%

Distribuční objem (Vd) a clearance (CL) antibiotika je ovlivněn hydrofilní a lipofilní charakteristikou molekul Hydrofilní antibiotika Malý distribuční objem (Vd) Eliminace ledvinami Malý průnik intracelulárně Lipofilní antibiotika Velký distribuční objem (Vd) Eliminace játry Dobrý průnik do buněk Změny při sepsi ­ Vd - CL nebo podle stavu renálních funkcí Změny při sepsi Vd – většinou beze změn CL nebo podle stavu jaterních funkcí beta-laktamy aminoglykosidy glykopeptidy colistin fluorochinolony, makrolidy, linkosamidy, linezolid, tetracykliny, chloramfenikol, rifampicin

Změny distribučního objemu (Vd) u kriticky nemocných Tekutinová resuscitace, redistribuce perfuze, poškození endotelu, kapilární únik - přesun tekutiny do intersticia zvětšení Vd pokles plazmatické koncentrace hydrofilních antibiotik Další faktory spojené s expanzí Vd : – UPV – hypalbuminemie – mimotělní oběh – drenáže – popáleniny

Změny distribučního objemu (Vd) u kriticky nemocných

Změny distribučního objemu (Vd) u kriticky nemocných Pokles plazmatické koncentrace antibiotika: – snížení efektivity léčby – riziko vzniku rezistence !!!

Změny distribučního objemu (Vd) u kriticky nemocných Lipofilní antibiotika velký Vd –pronikají do tukové tkáně a membránami buněk Zvětšení Vd únikem do třetího prostoru není spojeno s významným poklesem plazmatické koncentrace

T1/2 = 0,693 x Vd / CL Změny poločasu eliminace (t1/2) T1/2 - závisí na clearance antibiotika (CL) a distribučním objemu (Vd) Zvýšení clearance (Cl) vede ke zkrácení T1/2 Zvětšení distribučního objemu (Vd) vede k prodloužení T1/2. T1/2 = 0,693 x Vd / CL

Změny poločasu eliminace (t1/2) Clearance – v iniciálním stadiu ovlivněna glomerulární hyperfiltrací (tekutinová resuscitace + vasopresory a inotropika zvýšení srdečního výdeje a perfuze ledvin) zvýšení eliminace hydrofilních antibiotik riziko poddávkování Dávkování hydrofilních antibiotik podle kreatininové clearance Odhad CL – výpočtem CL podle Cocrofta-Gaulta nebo podle MDRD (The Modification of Diet in Renal Disease) Může být nepřesné Hoste, Nephrol Dial Transplant, 2005 – 2-hodinová CL - adekvátní parametr ? Herrera-Gutiérrez, Intensive Care Med. 2007

Kalkulátory pro odhad glomerulární filtrace http://www.ikem.cz/cs/komplement/pracoviste-laboratornich-metod-plm/webove-kalkulatory/kalkulatory-pro-odhad-glomerularni-filtrace/a-2168/ Odhad glomerulární filtrace (GFR) z kreatininu podle rovnice CKD-EPI 2009 (kreatinin, věk, pohlaví) Odhad glomerulární filtrace (GFR) z koncentrace cystatinu C podle rovnice CKD-EPI 2012 (cystatin, věk, pohlaví) Odhad glomerulární filtrace (GFR) z kreatininu a cystatinu C podle “kombinované” rovnice CKD-EPI 2012 (kreatinin, cystatin C, věk,pohlaví) Odhad glomerulární filtrace (GFR) podle rovnice MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) Odhad glomerulární filtrace (GFR) z koncentrace kreatininu podle rovnice Lund-Malmö a s možností vypočítat dalšími postupy (MDRD, Mayo Clinic Quadratic Equation, Lund a Counahan-Barrat pro dětský věk)

* Odhad glomerulární filtrace (GFR) z koncentrace kreatininu podle rovnice Lund-Malmö Zadání vstupních hodnot: Kreatinin v µmol/l 50.0 Věk v rocích 30 Pohlaví Muž Žena * Výška v cm 180.0 Váha v kg 75.0 Výsledek výpočtu: Odhad glomerulární filtrace (eGFR) je podle rovnice Lund-Malmö: 2.08 ml/s na 1.73 m2 (absolutně 2.33 ml/s). Upozornění: pro klinické účely je v tomto případě doporučeno vydat výsledek ve formě >1.5 ml/s na 1.73 m2. Další rovnice: rovnice CKD EPI: 2.3 (absolutně 2.59) rovnice Lund: 2.14 (absolutně 2.41) rovnice MDRD (IDMS traceable): 2.94 (absolutně 3.3) rovnce Mayo Clinic: 2.38 (absolutně 2.68) Relativní vyjádření je v ml/s na 1,73 m2, absolutní v ml/s

Změny poločasu eliminace (t1/2) Hypalbuminémie - může významně ovlivnit Vd a CL u antibiotik s vysokou vazbou na bílkoviny Ceftriaxon - za normálních podmínek z 95% vázán na albumin. Při hypalbuminémii může být CL zvýšena až o 100% a Vd zvětšen o 90%. Oxacilin a teicoplanin

Změny poločasu eliminace (t1/2) Progrese sepse rozvoj orgánové dysfunkce šokový stav, deprese myokardu s poklesem perfuze RTG kontrastní látky, nefrotoxické léky, rozvoj jaterní a ledvinné dysfunkce pokles clearance zvýšení koncentrace antibiotik a jejich metabolitů toxický účinek antibiotik

Potenciálně nefrotoxická antibiotika (vankomycin, aminoglykosidy) Změny poločasu eliminace (t1/2) Potenciálně nefrotoxická antibiotika (vankomycin, aminoglykosidy) - jsou obvykle redukována. Beta-laktamová ATB – redukce méně častá – Předávkování cefalosporinů je spojeno s neurotoxickými účinky při koncentracích > 30 mg/l – zmatenost, třes, afázie > 70 mg/l - nekonvulzívní status epilepticus, myoklonus, - většinou kompletní úprava stavu Při renálním selhání - užití mimotělních eliminačních metod, - dávkování antibiotik upravit dle doporučení. Pea F, Clin. Pharmacokinet., 2007, 46, p. 997-1038

Souhrn: parametry pacienta věk, váha, výška, BMI aktuální klinický stav pacienta komorbidity, imunita, sepse, šok, nutriční stav… laboratorní známky infekce CRP, KO+ diff. lokalizace infektu,patogen, MIC hemokultura, tkáně, likvor MIC citlivé  4ug/ml;středně citlivé 4-8 ug/ml; málo citlivé  8 ug/ml fyzikální a PK/PD charakteristika atb hydrofilita/ lipofilita (Vd) T  MIC, Cmax/MIC, AUC/MIC koncentrace atb v séru Cmax, AUC, TDM stav eliminačních orgánů ledviny- Clkr játra-cirhóza, cholestáza,hepatocelulární pošk., toxiny PK vlastnosti atb F; Cmax; Tmax;vazba na plazm.bílkoviny; Vd;t1/2;Cl; kinetika 0.řádu, 1.řádu; projevy toxicity např. hepato, nefro, hemato, neuro….. doporučení k úpravám dávek The Renal Drug Handbook, Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, Micromedex….

AMINOGLYKOSIDY – stanovení sérových hladin ATB - TDM Účinek ATB závislý na koncentraci Podání „once daily“ Stejná účinnost ATB při nižší toxicitě Dlouhý PAE Konvenční podání (á 8 hodin = 3x denně) Cl kreat  60 ml/min; popáleniny, ascites, děti, těhotné, neutropenie, léčba meningitidy, endokarditidy, osteomyelitidy,….

Režim dávkování 1 x denně AMINOGLYKOSIDY – stanovení sérových hladin ATB - TDM Režim dávkování 1 x denně - úvodní dávka dle hmotnosti Sérová hladina před dávkou = Cmin (kumulace ATB) Sérová hladina 30 min po ukončení infúze = Cmax Cmax = 8 – 10 x MIC - pacienti v šokovém stavu - u infekcí s vyšší MIC

prodloužení intervalu o 12 hodin (max 48 hod) AMINOGLYKOSIDY podání „once daily“ – stanovení sérových hladin ATB - TDM Cmax = 8-10 x MIC GEN  20 µmol/L = 10 mg/L AMI  30 µmol/L = 52 mg/L Koncentrace mg/ml Cmin GEN  4 (2) µmol/L = 2(1) mg/L AMI  2 (4) µmol/L = 7(4) mg/L Při překročení prodloužení intervalu o 12 hodin (max 48 hod) MIC (mg/L) 8 16 Čas/hod 24

AMINOGLYKOSIDY opakované podání – stanovení sérových hladin ATB - TDM Cmax = terapeutické rozmezí GEN 10 - 20 µmol/L = 5-8 (10) mg/L AMI 34-52 µmol/L = 15-20 (30) mg/L Cmin GEN  4 (2) µmol/L = 2 (1) mg/L AMI  2 (4) µmol/L = 7 (4) mg/L Koncentrace mg/ml MIC (mg/L) Čas/hod 8 16 24

Kasuistika 80-letý nemocný havaroval jako řidič osobního automobilu Polytrauma • Zlomenina stropu orbity • Zlomenina nosních kostí • Zlomenina horní čelisti • Otřes mozku • Kontuze hrudníku s kontuzí pravé plíce • Mnohočetné zlomeniny žeber vpravo - 1.- 8., vlevo 4. a 5. • Zlomenina bérce vlevo • Zlomenina patní kosti • Otevřená rána nad pravým obočím • Otevřená rána pravého zápěstí a ruky • Mnohočetné otevřené rány bérce vpravo • Otevřená rána pravé nohy pod kotníkem

Kasuistika UPV komplexní léčba traumatického šoku Vzhledem k oběhové nestabilitě nebyla akutně provedena chirurgická stabilizace zlomenin. Den Gentamicin 240mg i.v. (3,4 mg/kg) 1 x za 24 hodin K-PNC 5 mil. j. a 3 hod. urea 7,6 mmo/l, kreatinin 99 μmol/l, myoglobin > 6000μg/l Bilance tekutin: příjem – 4700ml, výdej - 2470ml

Kasuistika 2. Den Gentamicin 240 mg i.v. 1 x za 24 hodin K-PNC 5 mil. j. a 3 hod. hladina gentamicinu v séru před podáním - 0,5 mg/l po aplikaci – 6,5 mg/l urea 6,2 mmo/l, kreatinin 90 μmol/l, myoglobin – 3470 μg/l, TT – 37,5-38,2 st. C Bilance tekutin: příjem – 6500ml, výdej - 5470ml

prodloužení intervalu o 12 hodin (max 48 hod) AMINOGLYKOSIDY podání „once daily“ – stanovení sérových hladin ATB - TDM Cmax = 8-10 x MIC GEN  20 µmol/L = 10 mg/L AMI  30 µmol/L = 52 mg/L Koncentrace mg/ml Cmin GEN  4 (2) µmol/L = 2(1) mg/L AMI  2 (4) µmol/L = 7(4) mg/L Při překročení prodloužení intervalu o 12 hodin (max 48 hod) MIC (mg/L) 8 16 Čas/hod 24

Kasuistika 3. Den Provedeny osteosyntézy zlomenin Gentamicin v dávce 240 mg i.v. 1 x za 24 hodin K-PNC 5 mil. j. a 3 hod. hladina gentamicinu v séru před podáním - 0,7mg/l po aplikaci – 7,1 mg/l urea 7,5 mmol/l, kreatinin 83 μmol/l, myoglobin – 1240 μg/l, TT – 37,0-38,3 st. C Bilance tekutin: příjem – 5500ml, výdej - 5470ml

Kasuistika 4. Den Gentamicin 240 mg i.v. 1 x za 24 hodin K-PNC 5 mil. j. a 3 hod. hladina gentamicinu v séru před podáním – 1,1 mg/l po aplikaci – 7,8 mg/l urea 7,5 mmo/l, kreatinin 83 μmol/l, myoglobin – 145 μg/l, TT – 37,5-37,9 st. C Bilance tekutin: příjem – 4500ml, výdej - 5470ml

Kasuistika 5. den ATB ex 6.-7. den Bez antibiotické léčby, rozvoj febrilního stavu 8. den Febrilie 38,9 st. C, hnisavý tracheální sekret, Progrese infiltrátu na RTG snímku plic, v BAL nález: Pseudomonas aeruginosa rezistentní na gentamicin - indikováno podání ceftazidimu

Kasuistika Chyby: • Nedostatečné dávkování gentamicinu - glomerulární hyperfiltrace při vysokém obratu tekutin pro vysokou hladinu myoglobinu – obvyklá dávka gentamicinu v této situaci – 320-400 mg 1x denně nebo 120-150mg 3x denně • Zbytečně dlouhá profylaktická aplikace antibiotik – 4 dny. -dostatečná délka – 24- (48) hodin. • Selhání hygienicko-epidemiologického režimu ? Vzhledem k epidemiologické situaci nepravděpodobné

Léčba bakteriálních meningitid J.Cermanová

Hnisavá meningitida (Meningitis purulenta) Etiologie:    Hlavní původci (80%) Neisseria meningitidis (meningokok) Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae (pneumokok) Ostatní původci (20%)

Příznaky: rychlý začátek (50% pacientů: anamnéza <24 hod.) horečka , bolest hlavy , zvracení porucha vědomí jiné: křeče, kožní projevy, myalgie Objektivní nález: horečka meningeální jevy pozitivní petechiální exantém jiné neurologické příznaky: porucha vědomí, obrny mozkových nervů,známky intrakraniální hypertenze, ložiskový neurologický nález, známky šoku Laboratoní nálezy: FW: velmi vysoká KO: leukocytóza CRP: velmi vysoký Průběh:    akutní až fulminantní Komplikace a následky: mozkový absces subdurální a epidurální empyém, subdurální efúze, vnitřní hydrocefalus tromboflebitida splavu

(normální CT) Mozkový absces Epidurální empyém Subdurální efúze Vnitřní hydrocefalus Pneumocefalus

G- tyčinky, streptokoky sk. B, Listeria monocytogenes Věk Původce Léčba Poznámka Novorozenec G- tyčinky, streptokoky sk. B, Listeria monocytogenes cefotaxim + ampicilin   Děti 1-3 měs. H. influenzae, S. pneumoniae, N. meningitidis, enterobakterie, streptokoky sk. B, Listeria monocytogenes ceftriaxon/ cefotaxim + ampicilin USA: + vankomycin *) Děti 3 měs. až 7 let H. influenzae, S. pneumoniae, N. meningitidis ceftriaxon/ cefotaxim USA: (+ vankomycin) Děti >7 let a dospělí <50 let N. meningitidis, S. pneumoniae ceftriaxon/ cefotaxim, popř. chloramfenikol krystalický penicilin (je-li zřejmá meningokoková etiologie) USA: (+ vankomycin) Dospělí >50 let S. pneumoniae, enterobakterie, P. aeruginosa, L. monocytogenes ceftriaxon/ cefotaxim (+ ampicilin) USA: (+ vancomycin)

Alkoholismus, kachexie Predispoziční faktor Původce Léčba Poznámka Alkoholismus, kachexie S. pneumoniae, enterobakterie, P. aeruginosa, L. monocytogenes ceftriaxon/ cefotaxim (+ ampicilin) USA: (+ vankomycin) Kraniotrauma, stav po neurochirurgické operaci S. pneumoniae, S. aureus, enterobakterie, P. aeruginosa chloramfenikol USA: vankomycin + ceftazidim VP nebo VA shunt S. epidermidis, S. aureus, G- enteric bacilli, Propionibacterium acnes vankomycin + rifampicin nebo cefalosporin 3.g.   Chronická meningitida M. tuberculosis, C. neoformans, neoplasm dle původce (kultivace) HIV pozitivní C. neoformans, M. tuberculosis, T. pallidum, L. monocytogenes, S. pneumoniae, H. influenzae ceftriaxon/ cefotaxim + ampicilin (+ amphotericin B)

Protiedémová léčba: Manitol 20% 0,25 g/kg (1,0-1,5 ml/kg) 4-6x denně i.v. aplikovat rychle – během 10 min., doporučováno i jednorázově 0,5g/kg Dexamethason - pomáhá ústupu mozkového edému, a tím snížení intrakraniálního tlaku, chrání sluch, patrně mechanismem blokády uvolnění TNF-a (0,6-)0,8 mg/kg.den rozděleno do 2-4 dávek i.v. 2(-5) dní 1. dávka 15-20´ před 1. dávkou antibiotika Hyperventilace (řízená hypokapnie) Další podpůrná a symptomatická terapie Infuzní terapie – hydratace, výživa Antipyretika Antikonvulziva Nootropní léky Léčba DIC u meningokokové meningitidy (heparin, mražená plazma, AT III, protein C) Oxygenoterapie až umělá plicní ventilace při respirační insuficienci Léčba primárního ložiska a komplikací Sanace primárního ložiska (AME, punkce VND, plastika lební báze)

Prevence a profylaxe: Vakcinace proti H. influenzae: konjugovaná vakcína proti H. influenzae typ b (Hib) N. meningitidis: meningokokové vakcíny - kvadrivalentní polysacharidová (proti séroskupinám A, C, Y, W135) a konjugovaná (proti séroskupině C) S. pneumoniae: 23-valentní polysacharidová vakcína S. agalactiae: neexistuje Po kraniotraumatu s následnou likvorovou píštělí: 23-valentní pneumokoková vakcína (?) Chemoprofylaxe N. meningitidis: penicilin, event. co-trimoxazol, makrolidy, rifampicin, ciprofloxacin