Ústav farmakologie LFHK UK Glukokortikoidy Ústav farmakologie LFHK UK 2016

Hormony kůry nadledvin zona glomerulosa mineralokortikoidy z. fasciculata glukokortikoidy (GK) z. reticularis pohl. hormony pohl- horm. především androgeny

Exogenní glukokortikoidy Exogenní mineralokortikoidy Hypothalamus Regulace syntézy a sekrece glukokortikoidů z nadledvin CRF ADH Dlouhá negativní zpětná vazba Krátka negativní zpětná vazba Adenohypofýza Exogenní ACTH ACTH Další inhibitory: Ketokonazol Trilostan Etomidat aminoglutethimid Metyrapone mitotane Renin-angiotensin system Adrenální kůra Glukokortikoidy Mineralokortikoidy Exogenní glukokortikoidy (prednisolon) Exogenní mineralokortikoidy (fludrokortison) Periferní účinky (metabolické, protizánětlivé, imunosupresivní) Periferní účinky (hospodaření se sodíkem a vodou)

Cirkadiální rytmus sekrece kortizolu Příčina „dawn fenomen“ a Somogyiho efektu u diabetiků – hyperglykémie po ránu! Gradual withdrawl of GC – first to skip the evening dose (1/3 of total dose)

Glukokortikoidy – mechanismus účinku Ovlivnění genové exprese Nitrobuněčný glukokortikoidní receptor Bohatě rozšířeny v celém těle – v cytoplazmě! komplex hormon-receptor Translokován do jádra -> tvorba komplexu s gene response elements (GRE) a působení jako transkripční faktor Podle tkáně up/down-regulace cílových genů Výsledný efekt se projeví v řádu dnů Negenomové účinky Efekt se dostavuje okamžitě Např. interakce s katecholaminy zprostředkovávající Kontrakci cév a dilataci bronchů Aktivace nitrobuněčné hormon senzitivní lipázy -> Iipolysis

MÚ kortizolu (glukokortikoidů) CBG CBG = Corticosteroid- binding globulin steroidní receptory - regulují transkripci mediátorové proteiny enzymy lipokortin zpoždění účinku mediator proteins ← translation ←

GK - farmakodynamika Metabolismus cukrů Hyperglykémie – hlavní hyperglykemizující hormon steroidní diabetes při vysokých dávkách Glukoneogeneze z AK po rozštěpení proteinů na periferii (proteokatabolismus) zvýšené vychytávání AK játry a ledvinami podporuje zvýšenou aktivitu enzymů glukoneogeneze. Stimulace syntézy glykogenu! Glycogenolýza je sekundární děj řízený glukagonem zajišťují rovnováhu mezi inzulínem a glukagonem permisivní účinek s katecholaminy glukokortikoidní nedostatečnost může vyústit v hypoglykémii! (např. během stresových situacích)

GK - farmakodynamika Stimulace katabolizmu bílkovin snížení proteosyntézy ve svalech (steroidní myopatie) -> adynamie, hypodynamie pouze na periferii – ne v játrech! Stimulace lipolýzy (za současné inzulínové lipogeneze) zvýšená aktivita hormon senzitivní lipázy glukokortikoidy zvyšují účinek růstového hormonu na adipocyty centripetální obezita – redistribuce tuku Mineralokortikoidní účinky retence vody a sodíku x ztráty draslíku Osteoporóza vápník: snížené vstřebávání z GIT x zvýšené vylučování ledvinami

GK - farmakodynamika Hypertenze Změny v krevním obrazu retence tekutin a sodíku! snížená vasodilatace při adrenální insuficienci může tělo reagovat na stresové situace stavy hypotenze! Změny v krevním obrazu snížení eosinofily, basofily, monocyty a lymfocyty. zvýšení hemoglobin, erythrocyty, polymorfonucleární leukocyty. vede ke snížené schopnosti organismu bojovat s infekcí! Increase resistance to stress By raising plasma glucose levels, glucocorticoids provide the body with the energy required to combat stress caused by, e.g. trauma, fright, infection, bleeding, or disease. Rise in blood pressure reduced vasodilatation, decreased fluid exudation – permissive + adiponectin sodium retention Note: Individuals with adrenal insufficiency may also respond to severe stress by becoming hypotensive. Alter blood cell levels in plasma: decrease in eosinophils, basophils, monocytes, and lymphocytes. Increase of hemoglobin, erythrocytes, polymorphonuclear leukocytes. Note: The decrease in circulating lymphocytes and macrophages result in a decreased ability of the body to fight infections !!

GK - farmakodynamika protizánětlivé a imunosupresivní účinky komplexní působení ne zcela objasněné redukce a inhibice periferních lymfocytů a makrofágů nepřímá inhibice fosfolipázy-A2 prostřednictvím zvýšení lipokortinu 1 (= annexin 1), který blokuje uvolnění arachidonové kyseliny Snížení exprese cyklooxygenázy II Stabilizace membrány bazofilů a žírných buněk -> prevence degranulace snížené uvolňování histaminu a kapilární permeability. snížená exprese inducibilní NO-syntázy a adhezivních molekul Anti-inflammatory and immunosupresssive action: The most important therapeutically - ability to dramatically reduce the inflammatory response and to suppress immunity. The exact mechanism is complex and incompletely understood lowering and inhibition of peripheral lymphocytes and macrophages indirect inhibition of phospholipase A2 (due to the steroid-mediated elevation of lipocortin 1 = annexin), which blocks the release of arachidonic acid-the precursor of the PGS and leukotrienes. cyclooxygenase-II synthesis in inflammatory cells is reduced – decreased availability of PGS. interference in mast cell degranulation - decreased histamine and capillary permeability. decrease in inducible NO synthesis. They interact with intracellular receptors; the resuIting steroid-receptor complexes dimerise, then interact with DNA to modify gene transcription: inducing synthesis of some proteins and inhibiting synthesis of others. For metabolic actions, most mediator proteins are enzymes, e.g. cAMP-dependent kinase, but not all actions on genes are known. For anti-inflammatory and immunosuppressive actions, some actions at the level of the genes are known: ― inhibition of transcription of the genes for COX-2, cytokines (e.g. interleukins), cell adhesion molecules and inducible NO synthase ― block of vitamin D3-mediated induction of the osteocalcin gene in osteoblasts and modification of transcription of the collagenase genes ― icreased synthesis of annexin-1 - an important factor in negative feedback on the hypothalamus and anterior pituitary and may have anti-inflammatory actions.

GK - farmakodynamika Účinky na tkáně mezenchymálního původu snížení aktivity fibroblastů, chondroblastů a osteoblastů -> snížená schopnost reparace a hojení ran! Negativní zpětná vazba hlavně na hypotalamus a adenohypofýzu inhibice vylučování ACTH a CRH -> inhibice syntézy glukokortikoidů a atrofie kůry nadledvin!!! po dlouhodobé terapii může návrat do normálu trvat i několik měsíců! inhibice produkce TSH inhibice produkce růstového hormonu

Glucocorticoids Mineralocorticoids 1 Hydrocortisone 1 0.8 Anti-inflammatory effect Cortisone 0.8 Salt-retaining effect Prednisone 4 0.3 5 Prednisolone 0.8 Methylprednisolone 5 0.5 5 Triamcinolone 35 Betamethasone 30 Dexamethasone 10 Paramethasone Mineralocorticoids 10 Fludrocortisone 125 Deoxycorticosterone 20 (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006

Farmakokinetika lipofilní – dobrý průnik přes membrány p.o., topicky, parenteralně, inhalačně, rektálně.... jakkoli vysoká vazba na plazmatické proteiny corticosteroid-binding protein, z části i albumin metabolizace játry - výrazný first-pass efekt microsomální oxidázy -> konjugace s glukuronovou kys./sulfáte vyloučeny ledvinami FK syntetických derivátů GK vyšší vazba na glukokortikoidní rcp než na mineralokortikoidní rcp. zlepšení stability, delší t1/2 dle modifikace zlepšení transdermální prostupnosti Kortizol

Farmakokinetika PREDNISON proléčivo jediný glukokortikoid, který nemá žádný účinky na plod během těhotenství játra plodu ho nedokáží přeměnit na aktivní látku, prednisolon veškerý prednisolon vytvořený v těle matky je ale biotransformován v těle plodu zpět na prednison

NÚ glukokortikoidů -> iatrogenní Cushingův syndrom (CS) Terapeutické podávání GK -> útlum endogenní tvorby kortizolu –> akutní adrenální insuficience při náhlém vysazení! Dlouhodobá léčba – déle než 2 týdny vysokými dávkami -> iatrogenní Cushingův syndrom (CS) Jednorázové (krátkodobé) podání i vysokých dávek GK prakticky bez NÚ vysazovat pomalu, první vecerni davka, dlouhodobejsi kontrola pacienta iatrogenni Addisonova choroba nedostatek GK a MK: dehydratace, hyponatremie, hyperkalemie, hypoglykemie, hypotenze, astenie

NÚ peptivke vredy – prevence=omeprazol Peptic ulcer

GK: NÚ – vysoké dávky Suprese endogenní syntézy glukokortikoidů užívání vysokých (tj. farmakologických dávek) po delší období – více než 2 týdny suprese produkce ACTH akutní adrenální insuficience náhlé přerušení/vysazení léčby- může být letální postupné vysazování léčby – monitorovat! Hyperkoagulabilita, zvýšený nitrolební tlak, glaukom, horečky.

Cushingův syndrom – možnosti farmakoterapie až po operativním odstranění příčiny (pokud je možná) Rozdílná podle etiologie CS neuromodulační léčba = ↓ sekrece ACTH inhibice steroidogeneze v nadledvinkách stále nejvíce používaná i u jiných etiologií Kršek M. Remedia, 2013(6).

Klinické použití Fyziologické dávky – substituční léčba 30 mg (nejnižší možné, 2/3 ráno a 1/3 večer) chron. Addisonova choroba (v případě potřeby + fludrokortizon) Farmakologické dávky - vysoké topické i systémové užití → protizánětlivá a imunosupresivní léčba diagnostické už. – dexametazonový supresní test

Substituční terapie Adrenální neodstatečnost (Addisonova choroba) způsobena dysfunkcí kůry nadledvin HYDROKORTISON identicky s endogenním kortizolem Cirkadiální rytmus 2/3 dávky ráno, 1/3 odpoledne/navečer. FLUDROKORTISON syntetický mineralokortikoid, má částečně i glukokortikoidní účinky podáván u některý pacientů

Antenatální kortikosteroidy Urychlení maturace plic u předčasně narozených dětí Syndrom respirační tísně u předčasně narozených dětí (Foetal respiratory distress syndrome) kortizol plodu reguluje maturaci plic, tvorbu surfaktantu… beklometason podání matce i.m. 48 hod před porodem poté dítěti 24 hod po narození

Protizánětlivá a imunosupresivní léčba asthma bronchiale lokálně u zánětlivé onemocnění kůže, oka, ucha, apod. alergické reakce anafylaktický šok autoimunitní choroby (revmatoidní artritida, ulcerózní kolitida...) prevence rejekce transplantátu neoplastická onemocnění (ALL, Hodgkinova n.) antiemetická léčba při chemoterapii ALL = akutni lymfoblasticka leukemie ondansetron+dexametazon predcasne narozeni . tvorba surfaktantu v plicich predavkovani vit, D

Protizánětlivý účinek prodrug of prednisolone Léčivo Protizánětlivý účinek Účinek Na+ retence Trvání účinku Poznámka Hydrocortison 1 Krátké až středně krátké (8-12 h) substitution Prednisolon 4 0,8 anti-inflamm. & immunosupp. Prednison prodrug of prednisolone Methylpredni-solon 5 Triamcinolon Střednědobé (12-36 h) ↑ adverse eff. Fluprednisolon 15 Dexamethason 30 Dlouhodobé (36-72 h) Betamethason Aldosteron 500 - no clin. use Fludrocortison 250 krátké

Asthma bronchiale Inhalační kortikoidy podle klesajícího terapeutického indexu ciklesonid (Alvesco) budesonide (Pulmicort, Budiair, Symbicort…) beclometason (Ecobec, Beclomet easyhaler…) fluticasone (Avamys, Flixotide, Seretide…) flunisolide – není reg.

GK - dermatologie Kategorie GK podle potence účinku: clobetasol, halcinonide betamethasone, fluocinolone, mometasone, methylprednisolone, fluticasone, prednicarbate triamcinolone, alclometasone, dexamethasone hydrocortisone kombinace s ATB/antiseptiky class I = super potent potency

Mineralokortikoidy mineralokortikoidní receptor ALDOSTERON zajištějí homeostázu vody a elektrolytů mineralokortikoidní receptor hlavně v eliminačních orgánech (ledviny, střevo, potní a slinné žlázy) ALDOSTERON vyvolává reabsorpci sodíku, bikarbonátů a vody snižuje reabsorpci draslíku zvýšené koncentrace aldosteronumohou způsobovat alkalózu a hypokalémii retence sodíku a vody vede k zvětšení krevního objemu a tlaku sběrný kanálek Lumen Amilorid Triamteren Spironolakton

Mineralokortikoidy Fludrocortison p.o. syntetický mineralokortikoid účinek stejný jako u aldosteronu užití v substituční terapii

Anti-aldosterony (jako diuretika) Spironolakton (kálium šetřící diuretikum) kompetice s aldosteronem na mineralokortikoidním rcp může ale zasahovat i syntézu aldosteronu a testosteronu použití při hyperaldosteronismu účinný v léčbě hirsutismu u žen (pravděpodobně interference s androgenním rcp ve vlasovém folikulu) NÚ: hyperkalémie, gynekomastie, nepravidelnosti v menstruačním cyklu, kožní vyrážkyskin rashes. Eplerenon blokuje mineralokortikoidní receptor nezpůsobuje nežádoucí hormonální vedlejší účinky jako spironolakton schválen jako antihypertensivum

Inhibitory syntézy adrenokortikoidů metyrapon, aminogluthethimid, ketoconazol, trilostan METYRAPON: blokuje 11β-hydroxylázu při syntéze GK zvyšuje 11-deoxycortisol, stejně tak jako adrenální androgeny a silný mineralokortikoid 11-deoxycorticosteron. NÚ - retence vody a solí, hirsutismus, přechodná závrať a GIT dyskomfort užíván jako test funkčnosti nadledvin a při léčbě Cushingova syndromu u těhotných žen

Inhibitors of adrenocorticoid biosynthesis AMINOGLUTHETHIMID inhibuje konverzi cholesterolu na pregnenolon (SCC), inhibice aromatázy KETOCONAZOL inhibuje 17α-hydroxylázu, C17-20-lyázu, syntézu cholesterolu p.o. antimykotikum – NÚ silná inhibice všech pohlavních a steroidních hormonů produkovaných v kůře nadledvin užíván i u léčby Cushingova syndromu TRILOSTAN reverzibilně inhibuje 3-hydroxysteroiddehydrogenázu(3β-HSD) -> postihuje syntézu aldosteronu, kortisolu a pohlavních hormonů Its side effects are gastrointestinal. MIFEPRISTON ve vysokých dávkách – silný glukokortikoidní antagonista a také anti-progestinové účinky omezené užití při léčbě inoperabilních pacientů s ektopickým ACTH syndrome. Aminoglthetimide --- the synthesis of all hormonally active steroids is reduced. - It has been used therapeutically in the treatment of breast cancer to reduce or eliminate androgen and estrogen production - replaced by Tamoxifen [Note: Tamoxifen has largely replaced aminoglutethimide]. In these cases, it is used in conjunction with dexamethasone. may also be useful in the treatment of malignancies of the adrenal cortex to reduce the secretion of steroids. Recent studies indicate it is an aromatase inhibitor. Further substance: MITOTANE - derivative of DDT, decreases synthesis mainly by a cytotoxic action - used only in inoperable tumors of the adrenal cortex.

Metyrapone, etomidate, mitotane etomidate ketoconazole Trilostane, Aminogluthethimide, mitotane mitotane etomidate ketoconazole Trilostane, mitotane Aminogluthethimide

Antagonists (ATC - L02) Antagonists of estrogen receptors Tamoxifen, Toremifen, Fulvestrant breast cancer raloxifen, bezedoxifen – bones - steoporosis Blockade of aromatase Anastrozol, letrozol, exemestan Postmenopausal in advanced Breast cancer Antagonists of androgenic receptors Bikalutamide, flutamide, cyproterone Prostatic cancer Gonadotropine releasing hormone analogues goserelin, histrelin