Imunogenicita u anti TNF alfa přípravků David Suchý Plzeň 28.5.2015

Terapeutický účinek TNF i je závislý na vytvořené hladině léčiva

Infliximab: zvýšení dávky v průběhu terapie % vyžadující zvýšení dávky INF US Claims Database Retrospective Belgium Open-Label Prospective US Claims Database Retrospective Canada Chart-Review Retrospective Sweden Registry Retrospective US Chart-Review Retrospective Greece Open-Label Prospective Sweden Registry Retrospective US Survey Retrospective US Claims Database Retrospective

Pacienti s RA nově léčení ETN mají nižší pravděpodobnost eskalace dávky oproti léčeným adalimumabem a infliximabem Eskalace dávek – průměrná dávka a % pacientů s navýšením dávky Eskalace dávek 12 měs.perioda Eskalace dávek 24 měs.perioda Eskalace dávky Metoda ETN n=1322 ADA n=1010 INF n=577 n=514 n=401 n=265 115% průměrné iniciální dávky 4% 13%* 44%* 5% 18%* 59%* 130% průměrné iniciální dávky 3% 12%* 32%* 17%* 43%* 150% průměrné iniciální dávky 1% 11%* 15%* 28%* This study estimates dose escalation patterns over the first and second years of therapy among biologic naive rheumatoid arthritis (RA) patients initiating tumor necrosis factor inhibitor (anti-TNF) therapy with etanercept (ETN), adalimumab (ADA), or infliximab (INF)using real-world managed care claims data. Commercially insured non-elderly adult (age 18–65) RA patients initiating anti-TNF therapy between July 1, 2005 and April 30, 2009 were identified using the MarketScan Commercial Claims and Encounters Database. The new use of ETN, ADA, or INF was the index event. RA patients newly initiating ETN had significantly lower rates of dose escalation compared to patients initiating ADA or INF. This finding was consistent across dose escalation measures in both the first and second year following therapy initiation. ACR 2011 abstract 2415 Anti-Tumor Necrosis Factor Dose Escalation Among Biologic Naı¨ve Rheumatoid Arthritis Patients in Commercial Managed Care Plans in the Two Years Following Therapy Initiation. Machaon Bonafede1, Kathy M. Fox2, Kathleen L. Wilson1 and Shravanthi R. Gandra3. 1Thomson Reuters Healthcare, Cambridge, MA, 2Strategic Healthcare Solutions, LLC, Monkton, MD, 3Amgen Inc, Thousand Oaks, CA *p,0.001 vs ETN N=2909 pacientů s RA, u kterých byla zahájena léčby TNFi 1. Bonafede et al. Arthritis & Rheum 2011;63:S940

Imunogenicita: Schopnost antigenů vyvolat imunitní odpověď podstatou je tvorba protilátek proti proteinové složce biologika-tvorba „anti drug antibodies“ ADA Míra imunogenicity závisí na typu protilátky, nejsilnější odpověď (asi u 90 % pacientů) vzniká po podání myších monoklonálních protilátek, HAMA o něco méně imunogenní jsou přípravky chimérické (např. infliximab) HACA nejméně imunogenní přípravky humanizované a plně humánní-HAHA

ADA interferují s vazbou TNF inhibitoru na TNF, TNF zůstává stále biologicky aktivní

Klinické následky imunogenicity Nižší biologická dostupnost léku Ztráta účinnosti léčby Zvyšování dávek Infúzní reakce (IFX) Vyšší náklady na léčbu

ADA neutralizující protilátky proti hypervariabilnímu regionu molekuly infliximabu, golimumabu a adalimumabu non‑neutralizující protilátky proti spoji mezi Fc fragmentem a receptorem etanerceptu. Izotypy ADA: Pro etanercept, golimumab a certolizumab pegol nejsou dostupné informace o izotypech detekovaných ADA. U infliximabu a adalimumabu byly definovány převážně ADA lgG, a to zejména podtypy lgG1 a lgG4

Rozdílná struktura TNFi: Potenciální vliv na imunogenicitu Enbrel EU SmPC. Page 2, Par 3. Page 14, Par 7. TNF Receptors (TNF-α binding sites) Antigen (TNF-α) Binding Sites Anti–TNF-α mAb Fc fragment Human Antigen (TNF-α) Binding Sites Anti–TNF-α mAb Fc fragment Human Mouse Humira EU SmPC. Page 2, Par 3. Simponi EU SmPC. Page 2, Par 3. Remicade EU SmPC. Page 19, Par 5. Human Fleischman/Page 313, Col 2, Figure 3 Fc fragment Enbrel EU SmPC. Page 2, Par 3. Page 14, Par 7. Etanercept is a fully human, recombinant dimeric fusion protein consisting of the extracellular ligand-binding portion of the human TNF receptor linked to the Fc portion of human immunoglobulin G 1 (IgG1)1 Adalimumab, golimumab, and infliximab are all mAbs Adalimumab and golimumab are fully human mAbs2,3 Infliximab is a humanized mouse mAb4 References Enbrel [EU summary of prescribing characteristics]; Pfizer Inc. Hampshire, United Kingdom. Humira [EU summary of prescribing characteristics]; Abbott Biotechnology Deutschland GmBH. Wiesbaden, Germany. Simponi [EU summary of prescribing characteristics]; Centocor B.V. Leiden, the Netherlands. Remicade [EU summary of prescribing characteristics]; Centocor B.V. Leiden, the Netherlands. Soluble TNF-α receptor: Fc fusion protein Etanercept1,5 Adalimumab2,5 a Golimumab3 Humira EU SmPC. Page 2, Par 3. Infliximab4,5 Etanercept has a unique structure and is fully human soluble TNF receptor Adalimumab and Golimumab are human mAbs Infliximab is a chimeric mAb (composed of human constant and murine variable regions) Simponi EU SmPC. Page 2, Par 3. Fc, fragment crystallizable. Remicade EU SmPC. Page 19, Par 5. 1. Enbrel EU SmPC; 2. Humira EU SmPC; 3. Simponi EU SmPC; 4. Remicade EU SmPC; 5. Fleischmann R, et al. Mol Interv. 2003;6:310–318.

Incidence ADA u pacientů s revmatoidní artritidou, léčených inhibitory TNFɑ ( R.Horváth, Acta Medicinae 5,2013)

Metodiky měření ADA Nejčastější a technicky nejméně náročná metoda měření ADA je bridging-ELISA Principem testuje reakce mezi terapeutickou protilátkou vázanou na mikrotitrační destičce a ADA s následnou akcí (cross-link) s označenou terapeutickou protilátkou RIA: ABT test (antigen binding test)- vychytání sérového imunoglobulinu pacienta (včetně ADA) na vysokokapacitní pevný transportér s následnou reakcí s radioaktivně označenou terapeutickou protilátkou. Nevýhodou obou metodik je schopnost detekce jenom volně přítomných ADA, tj. za předpokladu, kdy jejich koncentrace převyšují hladiny léku v cirkulaci (fenomén lékové interference) PIA (ph-shift anti-idiotype antigen-binding test). Měří volné i v komplexech vázané ADA disociace přítomných komplexů ADA s terapeutickou protilátkou pomocí snížení pH a následným zablokováním anti-TNF protilátky ­anti-idiotypovým protilátkovým fragmentem). Volně disociované ADA pak můžou být měřeny pomocí klasického ABT testu.

Anti-drug antibodies zkracují biologický poločas TNF-i neutralizační protilátky mohou výrazně zvýšit clearanci a tím redukovat biologický poločas eliminace Rojas; J Pharmacol Exp Ther; 2005. Page 578, Abstract. Page 584, Col 1, Par 1-2. poločas Infliximab 5 dní Anti-infliximab 1.6 dne Anti-infliximab–infliximab komplex 10 hod In this study, Rojas et al developed a model to assess the formation, distribution, and elimination of immune complexes resulting from anti-drug antibodies to infliximab Cynomolgus monkeys were treated with IV infliximab, followed by injection of radiolabeled anti-infliximab immunoglobulin G (IgG) or non-immune IgG as a control. High-performance liquid chromatography (HPLC) analysis was then performed on the treated animals’ sera. The results revealed a rapid formation of immune complexes comprised of infliximab and radiolabeled anti-infliximab IgG The half-life of infliximab alone was 5 days, whereas that of the anti-infliximab complex was only 10 hours TNF-i neutralizing antibodies can drastically enhance clearance, thereby reducing half-life and reducing efficacy of TNF-i biologics Reference Rojas JR, Taylor RP, Cunningham MR, et al. Formation, distribution, and elimination of infliximab and anti-infliximab immune complexes in cynomolgus monkeys. J Pharmacol Exp Ther. 2005;313:578-585. Rojas; J Pharmacol Exp Ther; 2005. Page 578, Abstract. Page 584, Col 1, Par 1-2. Rojas JR, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2005;313:578–585.

Infliximab : modelování farmakokinetiky s a bez ADA

Přechodná formace ADA v trough levels INF

Koncentrace adalimumabu v séru v závislosti na titru ADA (AAA) G.Wolbink 2015

Anti-drug antibodies (ADA):vliv na kinetiku adalimumabu Průměr údolních koncentrací adalimumabu 12 Bartelds; Ann Rheum Dis; 2007. Page 923, Figure 1. * * 10 Bez anti -adalimumab protilátek 8 Anti-adalimumab protilátky 12-100 AU/mL * Anti-adalimumab protilátky >100 AU/mL Adalimumab concentration (mg/L) 6 4 *P<.001 In this study, a cohort of 121 consecutive patients with RA were treated with adalimumab, and serum adalimumab concentrations and antibodies against adalimumab were measured along with the clinical response before and up to 28 weeks after the start of treatment This slide shows the median serum adalimumab concentrations (mg/L) over time in patients with anti- adalimumab antibody concentrations of 12-100 AU/mL and >100 AU/mL compared with patients without anti- adalimumab antibodies Adalimumab concentrations were significantly lower in patients with high anti-adalimumab antibody concentrations than in those with low (P<.001) or absent (**P<.001) antibodies at week 16. The difference in adalimumab concentrations between patients with low antibody concentrations and no antibodies was also significant (P=.001). At week 28, differences between all groups were highly significant (P<.001) Reference Bartelds GM, Wijbrandts CA, Nurmohamed MT, et al. Clinical response to adalimumab: relationship to anti‐adalimumab antibodies and serum adalimumab concentrations in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Disease. 2007;66:921-926. * N=121 pacientů s RA 2 Bartelds; Ann Rheum Dis; 2007. Page 921, Methods. Page 923, Figure 1. Týden 0 Týden 4 Týden16 Týden 28 Bartelds GM, et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:921–926.

Anti-infliximab 10 AU/mL Relaps v aktivitě RA koinciduje s nárůstem protilátek ADA vs anti-TNF mAbs Příklad pacienta Wolbink; Arthritis Rheum; 2006. Page 714, Figure 3. 30 7.5 20 5.0 Údolní hladiny INF v séru Anti-infliximab 10 AU/mL Infliximab mg/L DAS28 Anti –INF protilátky v séru 10 2.5 DAS28 Wolbink et al (2006) evaluated the clinical relevance of anti-infliximab antibodies in 51 patients with RA using the EULAR response criteria Results showed that development of anti-infliximab antibodies was associated with a reduction in the clinical response EULAR, European League Against Rheumatism. Reference Wolbink GJ, Vis M, Lems W, et al. Development of anti-infliximab antibodies and relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54:711-715. 0.0 10 20 30 40 50 Wolbink; Arthritis Rheum; 2006. Page 714, Col 1, Par 2. Týdny od začátku léčby Adapted from Wolbink GJ, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:711–715.

Komedikace MTX snižuje tvorbu ADA

Klinická odpověď na adalimumab u pacientů s RA, selháním INF a předchozí pozitivitou nebo negativitou protilátek anti-infliximab Bez protilátek anti adalimumab Anti-adalimumab protilátky zachyceny Bartelds; Ann Rheum Dis; 2010. Page 819, Col 2, Par 3. Paienti switchovaní z infliximabu Bez protilátek anti-infliximab Anti-infliximabové protilátky detekovány Anti TNF naivní –0.5 –1 Změna DAS28 Study of 235 patients treated with adalimumab (52 infliximab switchers, 183 TNF-i naïve) suggests the possibility of a kind of “cross-resistance” between these mAbs In addition, patients who developed anti-adalimumab antibodies (TNF-i naïve or infliximab switch) also showed a lower clinical response compared with their antibody-negative counterparts Reference Bartelds GM, Wijbrandts CA, Nurmohamed MT, et al. Anti-infliximab and anti-adalimumab antibodies in relation to response to adalimumab in infliximab switchers and anti-tumour necrosis factor naive patients: a cohort study. Ann Rheum Dis. 2010;69:817-821. –1.5 –2 Bartelds; Ann Rheum Dis; 2010. Page 817, Objective, Methods, and Conclusion. Page 819, Col 2, Par 3. N=235 –2.5 Bartelds GM, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:817–821.

Změny DAS 28 při terapii ETN u pacientů S RA, TNF naivních nebo switchovaných pacientů a předchozí pozitivitou nebo negativitou ADA

Remise u pacientů s protilátkami proti adalimumabu Setrvalá remise (DAS28<2.6) 0.8 N=272 P<.001 0.6 Bartelds; JAMA; 2011. Page Page 1460, Results. Page 1462, Col 1, Par 2-Col 2, Par 1. Page 1465, Col 1, Par 2. Page 1466, Figure C. Page 1467, Col 2, Par 2. Proporce pacientů 0.4 anti-ADA-Abs (–) 0.2 anti-ADA-Abs (+) Significantly fewer patients with anti-adalimumab antibodies maintained therapeutic drug levels and sustained remission The data show the proportion of patients who reached sustained remission (DAS28 <2.6) for patients with and without anti-adalimumab antibodies (survival analysis, P<.001). Of 196 patients without anti-adalimumab antibodies, 67 reached remission vs 3 of 76 patients with anti-adalimumab antibodies The majority of patients who developed anti-adalimumab antibodies were also on MTX (methotrexate), suggesting that MTX combination therapy is not effective in reducing effects of anti-drug antibody formation Percentage of anti-drug antibodies found is dependent on the assay used. Different assays are used for detecting anti-drug antibodies in the different TNF-I Reference Bartelds GM, Krieckaert CLM, Nurmohamed, MT, et al. Development of antidrug antibodies against adalimumab and association with disease activity and treatment failure during long-term follow-up. JAMA. 2011;305:1460-1468. 0 50 100 150 Bartelds; JAMA; 2011. Page Page 1460, Results. Page 1462, Col 1, Par 2-Col 2, Par 1. Page 1466, Figure C. Page 1467, Col 2, Par 2. Weeks anti-ADA-Abs, anti-adalimumab antibodies. Bartelds GM, et al. JAMA. 2011;305:1460–1468.

Years on infliximab therapy Protilátky anti INF u pacientů s RA ovlivňují setrvání na léčbě infliximabem 1.0 Bez anti-INF Abs S anti INF Abs Pascual Salcedo; Rheumatology; 2011. Page 1149, Figure 3A. 0.8 N=84 0.6 Cumulative survival 0.4 0.2 The formation of anti-infliximab antibodies during treatment with infliximab is associated with a loss of clinical response, the appearance of infusion reactions, and discontinuation of treatment Pascual-Salcedo et al (2011) analyzed clinical characteristics, serum trough infliximab, and antibody levels in 85 RA patients treated with infliximab for a median of 4.42 (interval 0.4-10.2) years. DAS28, EULAR (European League Against Rheumatism) response criteria, and survival of treatment were assessed at three time points (6 months, 12 months, and >4 years) RA antibodies against infliximab were detected in 28 (32.9%) patients and were present in all EULAR non- responder patients. Antibody levels were higher in EULAR non-responders throughout the study period (P=.05 at 6 months, P=.02 at 1 year, P=.003 at >4 years) compared with EULAR (good and moderate) responders. Nine (10.5%) patients, all of them with high-serum anti-infliximab antibody levels, developed infusion-related reactions. Patients with anti-infliximab antibodies more often required increased infliximab doses (51.7%; P=.032), and median survival time on treatment was shorter (4.15 vs 8.89 years; P=.0006) Reference Pascual-Salcedo D, Plasencia C, Ramiro S, et al. Influence of immunogenicity on the efficacy of long-term treatment with infliximab in rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2011;50:1445-1452. P=.0006 0 2 4 6 8 10 12 Pascual-Salcedo; Rheumatology; 2011. Page 1445, Objective, Results and Conclusion Par. Years on infliximab therapy Anti-INF Ab, anti-infliximab antibodies. Pascual-Salcedo D. Rheumatology. 2011;50:1445–1452.

Čas do eskalace dávky Kaplan–Meier Analysis Podíl pacientů bez eskalace dávky 1.00 0.75 0.50 0.25 15 30 45 60 75 90 105 ETN (n=218) ADA (n=40) IFX (n=93) Shabert et al (USA/Canada) Months after index One of the main conclusions of this study is that there is limited evidence of additional benefits of dose escalation of TNF blockers and cost-effectiveness of TNF-blocker treatments are likely to be greater when doses are not escalated. Zvýšené riziko nutnosti eskalovat dávku INF nebo ADA přetrvává v periodě 9-15 měsíců. Schabert VF, et al. Curr Med Res Opin. 2012;28:569–580.

Hladiny ADA a bezpečnost Hladiny „Anti-infliximab antibody“ u pacientů s nebo bez infusní reakce Pascual-Salcedo; Rheumatology; 2011. Page 1445, Results Par. Page 1450, Figure 5. 100,000 P=.041 80,000 Všechni pacienti s inf .reakcí měli vysoké hladiny protilátek. Protilátky zvýšené u non responderů 10% ze zvýš.protilátkami mělo inf.R 60,000 Maximální hladiny anti-infliximab Ab (AU/mL) 40,000 In a Spanish cohort of RA patients, maximum antibody levels in patients with anti-infliximab antibodies who developed or did not develop an infusion-related reaction were examined Antibodies against infliximab were detected in 28 (32.9%) patients and were present in all EULAR non-responder patients Antibody levels were higher in EULAR non-responders throughout the study period (P=.05 at 6 months, P=.02 at 1 year, P=.003 at >4 years) compared with EULAR (good and moderate) responders Nine (10.5%) patients, all of them with high-serum anti-infliximab antibody levels, developed infusion-related reactions Patients with anti-infliximab antibodies more often required increased infliximab doses (51.7%; P=.032), and median survival time on treatment was shorter (4.15 vs 8.89 years; P=.0006). Methotrexate co-therapy was not associated with lower proportion of anti-infliximab antibody–positive patients, but those receiving both infliximab and methotrexate had lower levels of anti-infliximab antibodies (P=.073) and longer survival (P=.015) on treatment The formation of anti-infliximab antibodies during treatment with infliximab is associated with a loss of clinical response, the appearance of infusion reactions, and discontinuation of treatment EULAR, European League Against Rheumatism. Reference Pascual-Salcedo D, Plasencia C, Ramiro S, et al. Influence of immunogenicity on the efficacy of long-term treatment with infliximab in rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2011;50:1445-1452. 20,000 Pascual-Salcedo; Rheumatology; 2011. Page 1445, Objective, Results and Conclusion Par. No Yes Infusion-related reactions Adapted from: Pascual-Salcedo D, et al. Rheumatology. 2011;50:1445–1452.

Hladiny ADA a bezpečnost

Klinická odpověď u pacientů s AS v přítomnosti anti-TNF protilátek Infliximab*1 Adalimumab**2 De Vries; Ann Rheum Dis; 2007. Page 1254, Figure 2. 100 100 50 Bez protilátek S protilátkami P=.012 N = 38 N = 18 De Vries; Ann Rheum Dis; 2009. Page 1787, Col 2, Par 2, Figure 1. P<.001 ASAS 20 odpověď(%) Odpověd (%) dle BASDAI 50 De Vries; Ann Rheum Dis; 2007. Page 1254, Figure 2. Anti-drug antibody–related reductions in clinical response were observed in patients diagnosed with AS In AS patients treated with infliximab, clinical responses were assessed using the ASAS 20 response at week 541 Approximately 75% of patients with no anti-infliximab antibodies achieved an ASAS 20 response In contrast, there was a significant reduction in ASAS 20 response in patients with anti-infliximab antibody In AS patients treated with adalimumab, clinical responses were also assessed using the ASAS 20 response at week 542 The majority of patients with no anti-adalimumab antibodies achieved the ASAS 20 response In contrast, patients who developed anti-adalimumab antibodies were significantly less likely to achieve the ASAS 20 response References de Vries MK, Wolbink GJ, Stapel SQ, et al. Decreased clinical response to infliximab in ankylosing spondylitis is correlated with anti-infliximab formation. Ann Rheum Dis. 2007;66:1252-1254. de Vries MK, Brouwer E, van der Horst-Bruinsma IE, et al. Decreased clinical response to adalimumab in ankylosing spondylitis is associated with antibody formation. Ann Rheum Dis. 2009;68:1787-1788. Bez anti-infliximab protilátek Anti-infliximab protilátky + De Vries; Ann Rheum Dis; 2009. Page 1787, Col 1, Par 2; Figure 1, Col 2, Par 2. *Response at 54 weeks, ** Response at 6 months †Clinical response was defined as a 50% improvement or an absolute improvement of 2 points on the BASDAI scale AS, ankylosing spondylitis; ASAS, ankylosing spondylitis assessment scale. 1. Adapted from de Vries MK, et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:1252–1254. 2. Adapted from de Vries MK, et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:1787–1788.

ADA v léčbě psoriázy INF:studie EXPRESS (n = 378) -PASI 75 v týdnu 50 bylo dosaženo u 81 % ADA negativních pacientů, 39 % ADA pozitivních. Koncentrace infliximabu v séru před infuzí nižší než 0,1 mg/ml= ztráta účinnosti léku. ADA: Lecluse et al. (2010)Nemocní s vysokým titrem protilátek v týdnu 24 prakticky vůbec neodpovídali na léčbu, selhala u všech. U pacientů s nízkým titrem vykazovala část i přes přítomnost protilátek dobrou odpověď, také v této skupině však léčba u většiny selhala. ETN: (n=591), Asi 18,3 % pacientů mělo alespoň jednou v jejím průběhu pozitivní test na ADA, z toho 5,7 % třikrát a více. Všechny protilátky proti etanerceptu byly ale v této studii non‑neutralizační a jejich přítomností nebyla ovlivněna účinnost léčiva.

ADA v léčbě psoriázy Ustekinumab, MAb proti interleukinům 12 a 23. studie PHOENIX1, PHOENIX2 a ACCEPT (n = 2 899). ADA pozitivních 4,6 % pacientů, 76 % protilátek bylo neutralizačních. Tendence k nižším koncentracím ustekinumabu v séru u ADA pozitivních pacientů, a tím pádem sklon k nižší účinnosti, ADA pozitivita nevylučuje terapeutickou odpověď.

Rozhodovací schéma pro interpretaci výsledků Nedostatečná odpověď na léčbu Subterapeutická hladina léku Hladina léku v terapeutickém rozmezí Negativní na protilátky Pozitivní na protilátky Vysoký titr protilátek Negativní na protilátky Lék je rychle vyloučen Zvážit úpravu/frekvenci dávkování Sekundární selhání Zvážit úpravu/frekvenci dávkování resp. switch na jiný anti-TNFα - etanercept Vysoké riziko infúzních reakcí Primární selhání Zvážit switch na biologikum s jiným mechanismem účinku, než antiTNF

Co můžeme proti tvorbě protilátek dělat ? Řada studií ukazuje, že současné podávání anti‑TNF přípravků s imunosupresivy, metotrexátem (MTX) nebo azathioprinem výrazně snižuje riziko tvorby ADA. Při podání vyšších dávek biologického léku se snižuje tvorba ADA. Jednotlivé anti‑TNF přípravky se z hlediska tvorby protilátek liší, nejvíce imunogenní je infliximab, nejméně etanercept. Zvýšením dávky INF lze v některých případech snížit tvorbu Ab

Závěry: Léčba všemi anti TNF alfa může vést k vzniku ADA. Významné % pacientů léčených infliximabem nebo adalimumabem vyvine ADA během 6 měsíců Nízké titry ADA neovlivňují účinnost léčby, vysoké ano(vyvázání léčiva a jeho urychlená eliminace) Riziko alergických reakcí. Klíčové faktory:genotyp, charakteristika LP, aktivita imunitního systému pacienta, dávka LP, trvání léčby, souběžná IS léčba atd.

Kdy testovat pacienty? 1. V případě, že pacient dostatečně neodpovídá na léčbu během indukční periody (do 3 měsíců) – možné primární selhání, nebo nízká dávka léku. Předpokládaný výsledek: lék pozitivní/negativní a ADA* negativní 2. V případě, že pacient přestane dostatečně odpovídat kdykoli během udržovací léčby – možné sekundární selhání. Předpokládaný výsledek: lék negativní a ADA* pozitivní *ADA – Anti-Drug Antibody

Časování odběru vzorků Lék Čas odběru infliximab V den plánované aplikace, před infuzí adalimumab V den plánované aplikace, před injekcí etanercept

Závěr Imunogenicita terapeutických protilátek je asociovaná s alterací farmakokinetiky a klesajícím efektem léčby Determinuje terapeutickou odpověď napříč indikacemi TNFi Determinuje terapeutickou odpověď na druhý TNF i(switch) Je ovlivněna řadou faktorů včetně komedikace (MTX) Existuje vztah mezi tvorbou ADA a nežádoucími účinky anti TNF léčby.

Děkuji za pozornost