Antimykotická léčba u dětských pacientů D.Pospíšilová

Rozdělení mykóz kvasinky plísně Dimorfní houby

Epidemiologie výrazný nárůst v posledním desetiletí – děti i dospělí, u dětí vyšší nárůst invazívní kandidózy největší výskyt: dlouhodobá hospitalizace na JIRP, primární a sekundární imunodeficity nejčastější: plísně druhu Candida a Aspergillus nárůst infekcí způsobených oportunními houbami (Zygomycetes, Fusarium) a endemickými plísněmi. vysoká morbidita a mortalita (zhoršení výsledků léčby maligních onemocnění)

Oportunní infekce Cryptokokóza Endemické mykózy Rare 1–2% Endemické mykózy Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatitidis Coccidioides immitis Mykózy s narůst. výskytem Scedosporium spp. Fusarium spp. Zygomycetes Trichosporon spp. Malasezzia furfur Kožní mykózy

Nejohroženější skupiny dětských pacientů pacienti po alogenní transplantaci hematopoetických buněk (HSCT) hematologická maligní onemocnění AIDS, vrozené imunodeficity pacienti na imunosupresívní léčbě nedonošení novorozenci pacienti na JIRP s orgánovými dysfunkcemi (Candida)

Epidemiologie a rizikové faktory Rozdíl mezi skupinou dětí hospitalizovaných na JIRP a dětí léčených pro maligní onemocnění včetně HSCT: novorozenci, kojenci a malé děti na JIRP: převaha invazívní kandidózy (Candida albicans i non-albicans) - 5x častější než invazívní aspergilóza, patří v dnešní době mezi nejčastější nozokomiální infekce invazívní aspergilóza (IA) nejčastěji asociována s hematologickým maligním onemocněním, solidními tumory a vrozeným nebo získaným imunodeficitem - nozokomiální infekce u imunosuprimovaných pacientů. 6

Specifika diagnostiky mykotických infekcí v pediatrii u novorozenců, kojenců a batolat – distribuce tělesných tekutin, vývoj funkce jater a ledvin, rozdíly ve vstřebávání a distribuci léčiva vyšetření sputa u malých dětí prakticky nemožné provádění CT u malých dětí: v CA – jiná interpretace hypoventilačních změn větší rizika při invazívní diagnostice (bronchoskopie) Nelze automaticky převzít zkušenosti získané u dospělých pacientů

Specifika diagnostiky mykotických infekcí v pediatrii Obraz HR CT změn u dětí odlišný: typický obraz: tzv. „halo sign“ jako časná známka invazívní aspergilózy (IA) - v prvních dnech u dvou třetin dospělých s IA, u většiny dětí chybí na CT často přítomny infiltráty různého vzhledu, segmentální či multiglobulární konsolidace, perihilózní infiltráty, mnohočetné drobné uzlíky a periferní uzlové hmoty. nálezy typické pro dospělé pacienty: „air crescent“ a kavitace, jsou u dětí vzácnější

Specifika léčby mykotických infekcí v pediatrii nedostatek farmakokinetických a farmakodynamických dat některá antimykotika nemají licenci ani doporučené dávkování pro děti až do určitého věku nejsou jednoznačná doporučení výsledek špatně zvoleného dávkování: neefektivita x toxicita lékové interakce (např. voriconazol a vincristin) optimální je sledování hladin léků (není pro polyeny či echinokandiny) Rychlejší eliminace, nutné většinou vyšší dávky

Diagnostika Vysoká morbidita a mortalita - důraz na laboratorní diagnostiku těchto nemocí Historicky Diagnostika založena na kombinaci: mikroskopických technik (histopatologie, imunofluorescence – rychle dostupná, ale nízká senzitivita i specificita, dovoluje pouze předběžnou diagnostiku) kultivačních technik – zůstaly dodnes zlatým standardem, různáá senzitivita i specificita Délka růstu plísní: od několika dní (Aspergillus) po několik týdnů (Histoplasma capsulatum

Molekulárně-biologické metody Výhody RT PCR redukovaná doba cyklu vysoká senzitivita i specificita Limitace metody zachycení agens kterým je pacient kolonizován nebo které způsobuje subklinickou infekci – nutno odlišit! Hledají se metody odlišení možnost falešně pozitivních výsledků (kontaminace plísněmi z prostředí

Molekulárně-biologické metody Panfungální PCR umožňuje detekovat i méně časté mykotické patogeny: Cryptococcus Trichosporon Malassezia Fusarium Scedosporium Zygomycetes vysoká míra senzitivity (96 %) a vysoká negativní prediktivní hodnota (98 %).

Invazívní kandidóza hospitalizovaní pacienti Candida sp.: 3. nejčastější agens nacházené v hemokuturách hospitalizovaných dětí v USA (Wisplinghoff H, 2003) narůstá incidence infekcí způsobených kmeny Candida non-albicans (Allen UD, 2010) review 10 319 418 případů sepse v USA mezi 1979-2000 – incidence sepse se zvýšila o 8,7%, incidence sepse způsobené plísněmi narostla o 207% (Martin GS, NEJM 2003)

Invazívní kandidóza Rizikové faktory prodlužování hospitalizací na JIRP dlouhodobá léčba širokospektrými antibiotiky (+vancomycin) a/nebo kortikoidy používání centrálních žilních katetrů, invazívního monitorování, operační výkony totální parenterální výživa, umělá plicní ventilace, dialýza oslabení imunity nedonošení novorozenci Zaoutis, 2010

Mortalita u různých typů Candida sp. u dětských pacientů s candidémií Brissaud, 2012

Invazívní aspergilóza exogenní infekce vstupní brána: dýchací cesty, trávicí trakt nejčastěji asociována s hematologickým maligním onemocněním, solidními tumory a vrozeným nebo získaným imunodeficitem (nozokomiální infekce) vyšší incidence v souvislosti s mobilizací spór z rezervoárů (stavební a rekonstrukční práce, infikovaný ventilační systém) mortalita 2.5 až 3.5x vyšší než mortalita u invazívní kandidózy (20-53%) nejčastěji izolovaný druh u dětí: Aspergillus fumigatus

Invazívní aspergilóza Rizikové faktory dlouhodobá granulocytopenie reakce štěpu proti hostiteli imunosupresívní léčba a léčba vysokými dávkami kortikoidů dlouhodobá léčba antibiotoky (Vancomycin!) Vysoká mortalita i navzdory rozšiřujícímu se spektru antimykotik !

Základní diagnóza u 139 dětí s invazívní aspergilózou Brissaud, 2012

Typ hematologického onemocnění u dětí s invazívní aspergilózou Brissaud, 2012

Léčba antimykotiky u dětí

Polyeny Amfotericin B široké spektrum účinnosti proti kvasinkám a vláknitým plísním indikace: pravděpodobná či možná mykotická infekce lék 1. volby u prokázané zygomykózy systémové podání (i.v., inhalačně, tělní dutiny) problematický průnik přes HE bariéru iontová dysbalance (nutnost substituce draslíku, sodíku a hořčíku, hydratace)

Amfotericin nefrotoxicita, nutná hydratace uvolnění cytokinů – třes, teplota, nevolnost, bolesti svalů a kloubů (antipyretika, antihistaminika, hydrocortison, zpomalení infúze) kombinace s azoly nevhodná, možná s echinokandiny ABLC-lipidový komplex, ABCD-koloidní suspenze – liposomální: nižší výskyt nežádoucích účinků celkový efekt lepší, ale vysoká cena dlouhodobé zkušenosti s podáváním u dětí

Azoly dlouhá tradice (od 70.let) inhibice biotrans. Enzymů fungálního cytochromu P450 – klíčová role v syntéze ergosterolu buněčné membrány hub Fluconazol (1.generace) citlivý na většinu candid s výjimkou C.glabrata, rezistence na C.krusei, vzácně i na C.albicans výborná citlivost na Cryptococcus neoformans netoxický, dobře tolerován, perorální i i.v. forma, používán v léčbě i prevenci infekcí Candida sp.ve všech věkových skupinách

Azoly Itraconazol (1.generace) širší spektrum účinku, i proti některým vláknitým houbám, méně citlivý ke Candida glabrata nejvíce vyjádřené lékové interakce, např. zvyšuje neurotoxicitu VCR vysoký výskyt gastrointestinální intolerance málo zkušeností s podáváním u dětí – podáván pouze u starších dětí

Azoly Vorikonazol (2.generace) účinný u většiny druhů Candida a Aspergilus species snížená citlivost vůči některým druhům C.glabrata a crusei, nemá efekt u Zygomycet lék první volby u prokázané aspergilózy (Haber,Sedláček) dobrý průnik do tkání včetně CNS

Azoly Vorikonazol (2.generace) interakce: VCR, omeprazol, CSA, tacrolimus, sirolimus, benzodiazepiny, fenytoin možnost monitorování hladin možná elevace transamináz a přechodné zrakové potíže indikován pro děti od dvou let, vyšší dávky

Azoly Posaconazol (2.generace) vysoká účinnost vůči většině kvasinek a vláknitých hub včetně C.glabrata a crusei, Asp. Terreus, Fusarium species, Zygomycetes dostupný pouze v perorální formě, hladina závisí na kvalitě vstřebávání z GIT (při mucositidě dělení do 4 dávek) druhá volba při léčbě invazívních mykóz při netoleranci jiných antimykotik a primární profylaxe u dospělých s ML, MDS a po HSCT, narůstají zkušenosti a data o farmakokinetice u dětí

Echinokandiny Inhibují syntézu 1,3-beta-D-glukanu, netoxické pro savce účinnost u kvasinek i aspergilů dostupné pouze v parenterální formě není dostatek znalostí o průniku přes HE bariéru „Class efekt“ kombinace lipidových forem polyenů s echinokandiny v léčbě invazivní zygomykózy (lepší průnik AmB přes narušenou stěnu?)

Echinokandiny Micafungin v prevenci a léčbě invazivních kandidóz prokázal stejný efekt jako L-AmB nežádoucí efekt: zvracení, průjem, bolesti hlavy jediný zástupce echinokandinů schválený pro děti včetně novorozenců dávka 2 mg/kg – až 4,5 mg/kg

Echinocandiny Caspofungin lék první volby u oběhově nestabilních pacientů s orgánovým selháním s kvasinkovou infekcí rezistence raritní „Class efekt“, pro děti od dvou let vhodný pro profylaxi mykot. infekcí i u dětí Anidulafungin pouze pro dospělé (mimo neutropenii) srovnatelný efekt včetně

Spektrum aktivity nejčastěji používaných systémových antimykotik Antimykotikum* Amphotericin B Fluconazol Voriconazol Posaconazol Echinocandiny Aspergillus species Aspergillus fumigatus ++ – +++ Aspergillus terreus Aspergillus flavus Candida species Candida albicans Candida glabrata +/– + Candida lusitaniae Candida tropicalis Candida krusei Candida parapsilosis Candida guilliermondii Cryptococcus neoformans Fusarium species ++ LP Scedosporium apiospermum Scedosporium prolificans Zygomycetes (Absidia, Mucor, Rhizopus) +++ LP

Závěry I invazívní mykózy: příznaky jsou nespecifické, konvenční kultivace nespolehlivá, nové diagnostické metody mají u dětí často odlišnou validitu, významná příčina morbidity a mortality u dětí na JIRP a pacientů s AML, HR ALL, po allo-HSCT je důležité na mykotické infekce u dětí myslet při dobré znalosti rizikových faktorů a včas zahájit léčbu! zatím nedostatek klinických studií, je nutné částečně přejímat zkušenosti s dospělými pacienty

Závěry II racionální důvody pro dobře nastavenou profylaxi u vysoce rizikových skupin pacientů – redukce invazívních infekcí a mortality: fluconazol, micafungin, itraconazol* (s limitací), voriconazol** posaconazol**** (prokázal jednoznačný efekt u HR dospělých pacientů Minimální doporučené hladiny azolů u dětí: * 1 – 2mg/l, 0,5-0,7 mg/l **, nad 0,5 mg/l ***

Děkuji za pozoronost