Léčiva používaná k léčbě diabetu mellitu Ústav farmakologie LFHK UK

Inzulín – základní biologická data polypeptidový hormon (51AK) syntetizován a uvolňován β-buňkami v pankreatu 75% Langerhansových ostrůvků biosyntéza v krocích: preprosinzulín proinzulín inzulín C-peptid = plasmatický marker sekrece inzulínu

Regulace sekrece inzulínu Tenké střevo Natrávená potrava - Inkretinová analoga - DPP-4 inhib. (gliptiny) Krevní řečiště Aminokyseliny Glukóza Masné kyseliny - deriváty sulfonylurey - Meglitinidy (glinidy) GIT hormony Parasymatická inervace M-receptory D buň. B buň. L. Ostrůvky pankreatu Sympatická inervace + adrenaline (α2-rcp) + A buň. + β2-receptory Amylin glukagon inzulín (according to Rang HP, Dale MM et al.: Pharmacology, 2013)

Stimulace sekrece inzulínu Sekrece – bazální a stimulovaná Sekreci stimulují cukry – glukóza, manóza aminokyseliny – např. leucin, arginin hormony GLP-1 (Glucagon-like peptide 1) GIP (Glucose-dependent inzulínotropic peptide nebo též gastric inhibitory peptide) glukagon (zpětnovazebně) cholecystokinin gastrin

Fyziologická sekrece inzulínu Petznick A. Insulin Management of Type 2 Diabetes Mellitus. AAFP 2011 Vol. 84 No. 2

Intracelulární regulace sekrece inzulínu B-buňkami

Intracelulární regulace sekrece inzulínu B-buňkami medicinexplained.blogspot.cz/

Metabolické účinky inzulínu Játra Anabolické účinky syntéza glykogenu, triacylglycerolů (TAG) a VLDL Inhibice katabolických reakcí glykogenolýzy, β-oxidace MK Inhibice glukoneogeneze Kosterní sval Stimulace transportu glukózy dovnitř buněk (GLUT-4) Anabolické účinky = zvýšená proteosyntéza ↑ vychytávání AK a syntéza proteinů Stimulace syntézy glykogenu Tuková tkáň Anabolické účinky = stimulace tvorby TAG a MK, glycerolu Zvýšená aktivita liporoteinových lipáz – uvolnění TAG z VLDL Inhibice lipolýzy (intracelulárních lipáz)

Inzulínové receptory transmembránové receptory α-podjedn. vazba INZ, β-podj. transmembrálně, tyrozinové skupiny na koncích navázání INZ na rcp -> dimerizace β-podj. -> na Tyr se „obnaží“ PO4+ zbytky -> -> Spojené s tyrosinkinázovou aktivitou Zprostředkovávají jak fyziologické, tak i farmakologické účinky inzulínu Účinky INZ zprostředkované IRS (= Insulin Response Substrates) Transkripce spec.genů Translokace GLUT4

Diabetes mellitus Typ I – inzulín-dependentní DM (IDDM) Soubor syndromů charakterizovaných hyperglykémií metabolickými komplikacemi způsobených relativním nebo absolutním deficitem inzulínu Hlavní typy: Typ I – inzulín-dependentní DM (IDDM) Type II – inzulín-non dependentní DM (NIDDM) Další typy: např. maturity-onset DM of the young (MODY) tj. monogenní diabet MODY2 – mutovaný gen pro glukokinázu; MODY1,3… – mut. různých hepatocytárních nukleárních faktorů; MODY4 – mut. gen pro insulin promoter factor viz Remedia 2014;24(6):451 Gestační diabetes sekundární (Cushingův sy., pankreatitida…) a iatrogenní DM inzulínová rezistence Dětský diabet – 95 % DM1T, monogenní diabet tvoří asi 3-4 % u diabetiků do 18 let. diabet objevený do 6 měsíců života – monogenní diabet (vzácné on. 1:200 000)– nutno potvrdit mol.genetickou podstatu. nejčatěji

Diabetes mellitus- monogenní diabet Dětský diabet – 95 % DM1T, monogenní diabet tvoří asi 3-4 % u diabetiků do 18 let. diabet objevený do 6 měsíců života – monogenní diabet (vzácné on. 1:200 000)– nutno potvrdit mol.genetickou podstatu Nejčastěji mutace podjednotek K-ATP kanálu. Reagují dobře na PAD – der.SU (glibenklamid, gliklazid) – při těžké mutaci k-ATP kan. nutný inzulín DEND syndrom (Developmental delay, Epilepsy, Neonatal Diabetes)– novorozenecký diabet se závažnými neurologickými příznaky (opožděná psychomotorika, epilepsie) Diabet diagnostikovaný v 2. olovině 1. roku – nejč. DM1T. !děti hodně citlivé na INZ -> labilní glykemický profil, špatně predikovatelný x výrazné exkurze glykémií! Puberta a adolescence – časté zhoršení kompenzace DM1T, nárůst HbA1c, objevují se pozdní komplikace ->> častý záchyt MODY Mít na paměti pokud je absence protilátek a pozitivní rodinná anamnéza ve 3 generacích

Diabetes a glykémie lačná plazmatická koncentrace glukózy Fasting Plasma Glucose (FPG): (obecné doporučení) <5.6 mmol/l = normální glykémie 5.6 – 6.99 mmol/l = porušená glukózová tolerance > 7 mmol/l = diabetes mellitus orální test glukózové tolerance (oGTT) - glykémie 2h po podání 75 mg glukózy > 11.1 mmol/l diabetes mellitus glykovaný hemoglobin (HbA1c) - obraz glykémie (kompenzace diabetu) za posledních 4-6 týdnů. V mmol/mol zdravý jedinec: 20-48 výborná kompenzace: < 43; uspokojivá: 43-53; neuspokojivá: > 53

Diabetes mellitus 1. typu / DM1T / IDDM 5-10% pacientů s nově diagnostikovaným DM Pozitivní nález autoprotilátek! Juvenilní typ (zpravidla do puberty) x LADA – latent autoimmune diabetes of adults Patogenetický mechanismus destrukce β-buněk pankreatu - autoimunitní mechanismy, toxické poškození…. -> ztráta sekrečních schopností (relativní) insulinopenie výsledkem je akutní a chronická hyperglykémie Symptomy: polyurie, polydipsie, úbytek hmotnosti LADA se vyskytuje asi u 10 % DM2T pacientů starších 35 let a u 25 % pac. Pod 35 let

Typ I DM (IDDM) - Farmakoterapie Substituční terapie je nezbytná Podání exogenního inzulínu nebo inzulínových analog Brání vzniku akutním a chronickým komplikacím DM: Akutní komplikace diabetická ketoacidóza (potenciálně život-ohrožující) Chronické komplikace (vliv hyperglykémie) Periferní neuropatie Mikroangiopatie (nefropatie, retinopatie) Makroangiopatie (akcelerace atherogeneze vedoucí k ICHS, cerebrální ischemie, ICHDK…) selhání autonomní kontraregulace INZ (glukagonu, glukokortik., somatostatin... ) – také vliv hyperinzulínémie

Typ I DM- Farmakoterapie CÍL: udržet koncentrace glukózy tak blízko normální fyziologické úrovni, jak jen to je možné Vyhnout se rozkolísání glykémie (riziko hypoglykémie) Nutnost dodržovat speciální dietu a pravidelný rytmus zásadní význam compliance! Většinou intenzivní režim – 3x a více denně Často se užívá kombinace inzulínu: krátkodobě účinkujícího -> nahrazuje postprandialní sekreci inzulínu dlouhodobě účinkujícího -> bazální sekrece, působí na glukózu uvolněnou játry Monitorování terapie: stanovení aktuální glykémie (self-monitoring!) stanovení glykovaného hemoglobinu (HbA1c)

Typ II DM (NIDDM) Mnohem častější výskyt něž typ I! Vedle genetické komponenty se podílí vliv životního stylu, obezity, stárnutí…. Typický nástup – ve vyšším věku, častý ve stáří Patogeneze β-buňky nejsou zničeny (ne primárně) Hlavním problémem je: porucha postprandiální sekrece inzulínu ztráta sensitivity tkání k inzulínu (inzulínová rezistence) Neschopnost organismu udržet glykémii ve fyziologickém rozmezí Symptomy: podobné jako u DM typu I, ale většinou méně nápadné – pomalý nástup nemoci např. zřídka výskyt těžších forem ketoacidózy

plus aplikace inzulínu Vztah doby trvání DM2T k endogenní schopnosti pankreatu produkovat INZ a doporučenému schématu léčby porušená glukózová tolerance normal Diabetes II. typu 0 – 5 let 5 – 15 let více jak 15 let Relativní schopnost sekrece INZ bez léčby dieta Dieta plus metformin kombinační terapie plus aplikace inzulínu vzrůstající progrese onemocnění

Typ II DM (NIDDM) - Farmakoterapie CÍL: udržet glykémii ve fyziologickém rozmezí a předcházet rozvoji chronických komplikací Léčba Dieta + snížení tělesné hmotnosti + farmakologická léčba komplexní přístup k léčbě metabolického syndromu Léčiva při DM2T – perorální hypoglykemické látky (p.o. antidiabetika, PAD) – inzulín – ve specifických situacích např.: akutní komplikace (stress, infekce, operace, IM atd.) když nestačí kombinační terapie PAD

Sekrece INZ jako odpověď na infúzi glukózy u zdravých a diabetických pacientů Normalní subjekt 80 Typ 2 diabetes 40 inzulínémie (mg/mL) Typ 1 diabetes 0 5 10 Minuty (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006 Infúze glukózy

Porovnání diabetu typu 1 a typu 2 (inzulín-dependentní diabetes) Typ 2 (Non-inzulín- dependentní diabetes) dětství nebo puberta Často podvyživený 10 až 20 procent diagnostikovaných diabetiků Mírná/střední Léze B buněk, eliminující produkci inzulínu Věk v čase vzniku Výživový stav v čase vzniku Prevalence Genetická predispozice Defekt nebo deficit Mnohdy ve věku nad 35 let Obvykle přítomná obezita 80 až 90 procent diagnostikovaných diabetiků Velmi výrazná Neschopnost B buněk produkovat přiměřené množství inzulínu; inzulínová rezistence; jiné poruchy

Inzulín při léčbě DM Zvířecí inzulíny - pankreas prasat a skotu 1922 - Frederick Banting, Charles Best - první použití kravského inzulínu u člověka Odlišnost v primární AK struktuře Problémy s čistotou, alergickými reakcemi, účinností, tvorbou protilátek proti inzulínu Již se neužívají humánní inzulíny (v současnosti používané) Biotechnologická produkce rekombinantní technologií vysoká čistota, žádná imunogenita Gen pro lidský inzulín je vpraven do E. Coli a je stimulována jeho exprese přelom 70.-80.let 20.st. aktivita v mezinár. jednotkách „IU“ - 1 mg krystalického inz. ≈ 25 j. (25 IU) u nás nejčastěji preparáty o konc. 100 j./1 ml (označ. jako U100)

Inzulínové analogy inzulínová analoga Také produkovány biotechnologicky - rekombinantní technologií Několik málo AK v primární sekvenci změněno s cílem modifikovat fyzikálně-chemické vlastnosti: ovlivnit schopnost asociovat v hexamery a zpět disociovat Tím je specificky modifikován PK profil - absorpce!!! farmakodynamika je shodná s lidským inzulínem (jsou ekvipotentní)

Způsob podání/absorpce inz+analoga Parenterální cesta (injekčně) Nejčastěji - s.c.!!! Typicky jednorázové (bolusové) podání s.c. infúze je možná – inz. pumpa Různé oblasti a pomůcky pro podání – viz seminář lidský inzulín tvoří hexamerní strukturu, která se v místě podání musí disociovat na monomery, aby se mohl vstřebat Dynamika disociace hexamerů určuje absorpční profil jednotlivých inz. (a tak i nástup a trvání účinku) Dynamika absorpce určuje nástup, trvání a průběh plasmatických koncentrací = účinku INZ

Způsob podání/absorpce inz+analoga i.v. podání Spíše zřídka v akutních emergentních případech – často infuze pouze solubilní humánní inzulín - regular! i.m. – také možný Méně užíván, je vhodný při potřebě rychlejšího nástupu účinku než s.c. Faktory, které mají vliv na absorpci léčiva a trvání účinku Místo podání Krevní zásobení Teplota Fyzická aktivita

Alternativní cesty podání? Cílem je podávat inzulín neinvazivním způsobem – zlepšení compliance P.o. (tobolky) standardní přístup není možný - denaturace, digesce a/nebo špatná absorpce moderní preparát se speciální lékovou formou je nyní v klinickém zkoušení (II. Fáze) Bukální podání (spray) preparát v klin. zk (III.fáze) , někde již registrován Inhalační podání Nanodispergovaný prášek – nepraktické inhalátory Klinická a bezpečnost účinnost Exubera (Pfizer) není lepší, spíše o něco horší než u tradičních s.c. preparátů Bezpečnost- riziko plicní fibrózy, karcinomu plic?? Značně drahé – špatná nákladová efektivita „cost-effectiveness“ Preparát byl stažen z trhu Další LP v klinickém zkoušení

Inzulín - farmakokinetika (DME) Distribuce hlavně do extracelulárního prostoru inzulínové receptory jsou na povrchu buněk inzulín neprochází snadno membránami Neprochází placentou do plodu Vd=0.3 l/kg Metabolismus/Eliminace Více jak 90% je eliminováno metabolicky – degradace inzulínázami v játrech (60%) a ledvinách (40%) Méně než 10% vyloučeno močí Poločas eliminace je velmi krátký (≤10 min.)!!! Fluktuace plasmatických koncentrací Značná intra- and inter-individuální variabilita komplikuje situaci (účinnost i bezpečnost léčby)

Nežádoucí účinky – inz+analoga - HYPOGLYKÉMIE Nejčastější a nejdůležitější NÚ Symptomy: Aktivace sympatiku – nervozita, pocení, třes, intensivní hlad, palpitace Mírnější změny CNS – poruchy řeči, celková slabost a únava Pokročilé změny CNS- zmatenost, vertigo, změny chování, kóma a křeče Příčiny: Non-compliance vysoká dávka INZ (nebo omyl, preskripční chyba) nepravidelnost v jídle neočekávaná fyz. aktivita Selhání jater/ledvin, infekce etc. Řešení: p.o. sacharidy/sladký nápoj, „snack“ když je pacient v bezvědomí glukagon i.m./s.c., nebo glukóza i.v. LIPODYSTROFIE, HYPERSENSITIVITA Prevence změnou místa aplikace (lipodystrofie)

Headache Anxiety Tachycardia Confusion Vertigo Diaphoresis Vedlejší účinky pozorované po podání inzulínu - příznaky nastupující hypoglykémie Headache Anxiety Tachycardia Confusion Vertigo Diaphoresis Lipodystrophy Hypersensitivity (according to Lippincott´s Pharmacology, 5th ed., 2012)

Inzulínové preparáty dle nástupu účinku Rychle/ultrakrátce působící inzulínová analoga inzulín lispro, aspart a glulisin Krátce působící inzulíny (humánní inzulín) „Regular“ inzulín Středně-době působící inzulíny Isophan (NPH) inzulín Dlouho působící inzulínová analoga inzulín glargin, detemir a degludek Pre-mix preparáty – již pouze pro DM2T! lispro/NPH (e.g., 25/75….) lispro/glargin atd… Lispro/lispro v krystalické formě…

Inzulínové preparáty dle nástupu účinku „Postprandiální“ - do inzul.pump „bazální“ degludek 2-4 hod chybí >36 hod LY2605541 ? 45-75 hod Značně variabilní hodnota – dle studie se udává nástup i za 30-90 min

Inzulinová analoga – modifikace struktury -> změna absorpce/doby působení Ještě lepší prevence tvorby hexamerů Prevence tvorby hexamerů Ultrarychle působící Reverzibilní vazba na albumin Změna izoelektrického bodu -> tvorba precipitátů v podkoží Tvorba multihexamerů dlouhodobá degludek

Ultrakrátce působící inzulínová analoga Rychlý nástup a nejkratší trvání účinku Dobře simulují post-prandiální inzulínovou sekreci a zabraňují vzniku hyperglykémie Podobné profily PK a PD Nejnižší variabilita v absorpci (≈ 5%) ze všech inzulínů Nástup a trvání účinku relativně konstantní vzhledem k dávce Možnost flexibilnějších schémat podávání  Nízké riziko hypoglykémie (pozor na načasování příjmu potravy) Často kombinace s dalšími inzulíny – NPH, glargin atd

Rychle/ultrakrátce působící inz. analoga Lispro lysine/prolin záměna v sekvenci na pozici B28/29 Rychlejší disociace na monomery – rychlejší absorpce po s.c. Aspart substituce prolinu za aspartát na pozici B28 Inhibice autoagregace do multimerů Glulisin – substituce 2 AK (lysin místo asparaginu a glutamátu)

Krátce působící lidský inzulín Humánní krystalický (zink) inzulín = „Regular“ (Humulin R, Actrapid…) Krátce působící, rozpustný většinou s.c. (i.v. podání jen pro emergentní stavy – např. těžká ketoacidósa, pak rychle snižuje glykémii) Hexamerní charakter zpomaluje absorpci Účinek nastupuje do 30 min; peak za 2 - 3 h po s.c. podání, účinek trvá 5-8 hod. Měl být podáván 30-45 min před jídlem Výrazná variabilita PK a PD malých dávek od velkých nástup účinku a jeho trvání se zvyšuje s dávkou Obtížnější nastavení terapie vzhledem k potřebám pacienta

Střednědobě působící lidský inzulín Isophan (NPH) inzulín (Humulin N,. Novolin N): = Neutral protamine Hagedorn (NPH) inzulín (syn. isophan inzulín) Suspenze krystalického zink inzulínu s polypeptidem protaminem Střední doba trvání pozvolnější absorpce inzulínové suspenze Komplex s protaminem je méně rozpustný Postupná degradace protaminu enzymy Nástup za cca 2-4 h; trvání účinku 4-12 h Značná variabilita účinku – vliv má i „protřepání“ suspenze pacientem Lze ho užít v různých kombinacích a formách diabetu Výjimka akutní diabetická ketoacidosa a emergentni hypoglykemie Pouze s.c. (nikdy i.v.). Obyčejně se podává v kombinaci s krátkodobě působícími analogy lispro, aspart, or glulisin inzulínem nebo krystalickým (regular) inzulínem.

Dlouze působící inzulínová analoga glargin Připojení 2 argininů (B řetězec) + substituce glycinu za asparagin (A) Precipituje v místě podání díky rozdílné pH s intersticiální tekutinou!  prolongovaná absorpce a dlouhé trvání účinku Pomalejší nástup a relativní absence „peaku“ Málo hypoglykemických příhod (oproti NPH) Maximum účinku za 4-6 hod 12-24 h! 1x denně Prolongovaný hypoglykemický účinek Jen s.c., pozor roztok je kyselý (pH 4), samostatná inj. stříkačka! Remedia 2013;23(1):20

Dlouze působící inzulínová analoga detemir threonin na konci B řetězce substituován mastnou kyselinou zvýšená tendence k tvorbě hexamerů po s.c. podání a reverzibilní vazba na albumin celkově je účinek podobný glarginu, ale „bezvrcholový“ nejreprodukovatelnější účinek ze středně a dlouze působících (před érou degludeku) relativně málo hypoglykemických epizod – méně než NPH nástup 1-2 hod trvání účinku cca 24 h. dávkování 1-2x denně Remedia 2013;23(1):21

Dlouze působící inzulínová analoga degludek Hlavní modifikací je připojení MK přes glutamovou kyselinu na B29 (desB30 inz) zvýšená tendence k tvorbě multihexamerů po s.c. podání a reverzibilní vazba na albumin „bezvrcholový“ - nejreprodukovatelnější a nejvyrovnanějš íúčinek vazba na albumin tvoří další stabilní depo relativně málo hypoglykemických epizod – méně než NPH T1/2 delší než 24 hod Css dosaženo za 2-3 dny Umožňuje flexibilní dávkování (výhoda u špatné compliance) dávkování 1x denně Při nutnosti možný rozestup až 40 h (ob den), minimální 8 hod Remedia 2013;23(1):21

B = breakfast; L = lunch; S = supper. NPH = neutral protamine Hagedorn Examples of four regimens that provide both prandial and basal inzulín replacement. B = breakfast; L = lunch; S = supper. NPH = neutral protamine Hagedorn Morning Afternoon Evening Night Morning Afternoon Evening Night Lispro Lispro Lispro Regular Regular Regular NPH NPH insulin effect insulin effect B L S Bedtime B L S Bedtime (according to Lippincott´s Pharmacology, 5th ed., 2012)

B = breakfast; L = lunch; S = supper. NPH = neutral protamine Hagedorn Examples of four regimens that provide both prandial and basal inzulín replacement. B = breakfast; L = lunch; S = supper. NPH = neutral protamine Hagedorn Morning Afternoon Evening Night Morning Afternoon Evening Night Pre-mixed inzulín combination NPH/Regular 70:30 Lispro Lispro Lispro Glargine or detemir insulin effect insulin effect B S B L S Bedtime (according to Lippincott´s Pharmacology, 5th ed., 2012)

Insulin pump with CGMS (= continual glucose monitoring system) Nejedná se o uzavřený systém… prozatím (=smart devices self titrated INS dose) Low Glucose Suspend (Medtronic dev. only) Automatically stop insuline delivery if glucose cross treshold (mainly at night) Animas Vibe MiniMed 530G (3rd gen. Medtronic) MiniMed 640G (4th gen. Medtronic) in trial 2016 Accu-Chek Insight (s datamanažerem)

Perorální antidiabetika

Perorální antidiabetika Užívány pouze při DM typ II proč? výjimky Nejlepší terapeutická odpověď U mladších pacientů (okolo 40 let) V průběhu prvních 5 let Pokročilé fáze DM typu II vyžadují Kombinace p.o. antidiabetik Kombinaci s inzulínem (postupná ztráta β-buněk stárnutím, hyperglykémii?)

Rozdělení PAD dle k mechanismu účinku Inzulínová sekretagoga deriváty sulfonylurey (1. a 2. generace) meglitidiny Látky zvyšující citlivost tkání na inzulín (euglykemika) Biguanidy Thiazolidindiony (glitazony) Inhibitory střevní alfa-glukosidázy Inkretinová mimetika (GLP1-like) Inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (gliptiny) Inhibitory Na+-glukózového kotransportéru 2 (glyfloziny)

inzulínová sekretagoga I. Deriváty sulfonylurey Stimulují sekreci inzulínu z B-buněk Další účinky Snižují sekreci glukagonu Vazba na K+ kanály v extrapankreatických tkáních – farm.interakce Mechanismus účinku Vazba na sulfonylureový receptor na ATP-sensitivním K+ kanálu Vazba léčiva vede k uzavření kanálu Depolarizace otevírá Ca2+ kanály a následuje exocytóza inzulínu

inzulínová sekretagoga - I. Deriváty sulfonylurey Farmakokinetika P.o. podání - Cmax za 2-4 h Vysoká vazba na plazmatické proteiny!!! Pronikají placentou do plodu, přestupují do mateřského mléka Kontraindikovány v graviditě a laktaci !!! Jaterní metabolismus – aktivní metabolity-> prodloužení t1/2 glibenklamid, glimepirid Významná renální/hepatální exkrece (pozor na funkce eliminačních orgánů !) Trvání účinku I. gen - 6-12h – tolbutamid - až 60 h – chlorpropamid! II. gen - 10-24h PK interakce – na úrovni vazby na pl. proteinů/CYP 450: NSAIDs, warfarin, IMAO, sulfonamidy, chloramfenikol

inzulínová sekretagoga - I. Deriváty sulfonylurey I. Generace Tolbutamid (není v ČR registrován x stále používán USA, UK…) Dobře se vstřebává rychlý jaterní metabolismus = krátké trvání účinku bezpečný i u starších pacientů podání vícekrát denně Chlorpropamid (není registrován nikde) Velmi dlouhý poločas eliminace a trvání účinku!!! Aktivní metabolity Nebezpečný pro starší pacienty (hypoglykémie je pravděpodobná) Renalní exkrece (20-30% jako parentní látka) – renální fce!!! Disulfiramový účinek, ADH-like účinek, řídce hematotox.

inzulínová sekretagoga - I. Deriváty sulfonylurey II. Generace Dávkování optimálně synchronizovat z hladinou glykémie (po jídle) x retardované formy Jaterní metabolismus – význam jaterní funkce a interakcí! glibenklamid (glyburide v USA) Neužívat u pacientů s renální (i mírnou) a hepatální dysfunkcí -> kumulace 1x denně před snídaní (abs. Individuální, vliv glykem.index potravy, účinek 2,5 mg před snídaní >> 7,5 mg se snídaní!), aktivní metabolity, delší t1/2 glipizid 1(-2)x denně, na lačno má velmi rychlou absorpci!, neaktivní metab. Nižší riziko hypoglykémie glimepirid (někdy označován za III. generaci) 1x denně, jídlo nemá vliv (dobrá compliance) Nejpotentnější analog Metabolizován v játrech gliquidon 1-3x denně (rozdělení denní dávky pro lepší snášenlivost) – nižší potence než ostatní Vylučován pouze žlučí – možné u těžších forem renálního selhání! gliklazid Nejkratší t1/2, nízká potence, dávkování 1-4x denně nejmenší riziko hypoglykémie – vhodný u rizikových skupin pacientů

inzulínová sekretagoga - I. Deriváty sulfonylurey Nežádoucí účinky hypoglykémie Nejčastější NÚ a nejvýznamnější Je třeba zvážit: dávku, věk pacienta, funkci jater/ledvin, poločas eliminace léčiva, riziko interakce Nejčastěji spojena s chlorpropamidem a glibenklamidem Často vlivem nepravidelné stravy, špatné compliance Zvýšená chuť k jídlu a vzestup hmotnosti Souvislost s inzulín sekrečním účinkem ? Problém u pacientů s metabolickým syndromem, špatnou compliance GIT obtíže Doporučuje se dočasně vysazeny po akutním IM a nahrazeny inzulínem Interference s ATP-sensitivními kanály mitochondrií kardiomyocytů? Disulfiramový účinek u chlorpropanidu

inzulínová sekretagoga II. Meglitinidy (glinidy) repaglinid a nateglinid MÚ jako u derivátů SU Selektivnější k β-buňkám než deriváty SU? Glinidy mají 2 vazná místa na ATP-sensitivním K+ kanálu 1. je stejné jako pro deriváty SU, 2. je unikátní Rychlý nástup (do 15 min) a krátké trvání účinku (4-7 hod) To je opak typických vlastností derivátů SU Dobře regulují postprandialní vzestup glukózy -> jsou podávány 1-30min před jídlem (podávat pouze s jídlem) Minimální vliv na noční glykémii Často kombinovány s biguanidy a thiazolidindiony jako prandiální „doplněk“

inzulínová sekretagoga - II. Meglitinidy (glinidy) Nežádoucí účinky hypoglykémie Méně častá a závažná než u dSU Jaterní selhání zvyšuje pravděpodobnost nateglinid - nejnižší riziko ze všech sekretagog! renální insuficience většinou není problém Zvýšení tělesné hmotnosti méně časté než u dSU Lékové interakce (inhibitory/induktory CYP) repaglinid – metabolizován CYP3A4 nateglinid - metabolizován CYP2C9 a 3A4

Látky zvyšující citlivost tkání na inzulín I. Biguanidy Metformin Jediné léčivo z celé skupiny, které se v současnosti používá Fenformin/buformin – staženy pro riziko laktátové acidózy Euglykemický účinek – spíš než hypoglykemický Mechanismus účinku: komplexní a stále ne zcela objasněný Snižuje inzulínovou rezistenci tkání zvyšuje utilizaci glukózy v kosterním svalstvu Inhibuje jaterní glukoneogenezi (je u NIDDM 3x vyšší) Aktivací AMP-depedentní proteinkinasy (AMPK) Zpomaluje střevní absorpci a stimuluje glykolýzu již v enterocytech Snižuje sekreci glukagonu Snižuje LDL and VLDL (zvýšená utilizace TAG a MK) Zlepšení cévní funkce

Látky zvyšující citlivost tkání na inzulín I. Biguanidy - metformin Farmakokinetika Neváže se na plasmatické proteiny Není metabolizován - vylučován ledvinami jako parentní látka Dá se podávat i při mírném postižení ledvin Klinické užití obézní patienti s DM typu II Léčivo první volby – při selhání, kombinace Syndrom polycystických ovarií 1x denně se snídaní (rozdělení při nesnášenlivosti) Jasné důkazy o snížení rizika pozdních komplikací diabetu Časté kombinace se všemi ostatními PAD Neutrální vliv na váhu!!! Výhodu u obézních….

I. Biguanidy – metformin – NÚ GIT nežádoucí účinky anorexie, nausea, zvracení, abdominalní dyskomfort, diarrhea Nejčastější typ NÚ až u 20% pacientů Dávková závislost Výskyt spíše na začátku terapie – bývají přechodné vitamin B12 deficit (snížená absorpce) laktátová acidóza Vzácná ale potenciálně fatální komplikace! Kontraindikace při: jaterní/ledvinné insuficienci (?), srdečním selhání (?), alkoholismu, hypoxické plicní nemoci, (predisponující faktory) v současnosti přehodnocován význam metforminu pro její vznik HYPOGLYKÉMIE NENÍ NÚ – EUGLYKEMIKUM pouze za výjimečných stavů může vzniknout hypogkykémie

Látky zvyšující citlivost tkání na inzulín II. Thiazolidindiony Rosiglitazon, pioglitazon agonisté na PPAR-γ nukleárních receptorech (receptor-γ aktivovaný proliferátorem peroxisomu) přítomny v: adipocytech, myocytech, hepatocytech, Aktivují/modulují expresi genů lipidového a glukózového metabolismu -> zvýšená utilizace cukrů a tuků Játra: inhibice glukoneogeneze Svaly: ↑ vychytání glukózy -> ↑ glykolýza a ↑ glykogeneze Adipocyty: ↑ vychytávání glukózy a MK -> ↑ tvorba tuku, zmnožení adipocytů, redistribuce viscerálního tuku na periferii Zvyšují účinek endogenního i exogenního inzulínu

Látky zvyšující citlivost tkání na inzulín II. Thiazolidindiony Klinický účinek a užití Antidiabetický účinek se rozvíjí pozvolna maximum dosaženo až za 1-2 měsíce!!! Euglykemika spíše než hypoglykemika Účinné až u 70% pacientů Korigují i dyslipidémii (vhodné u metabolického syndromu) Prevenci vzniku (rozvoje) diabetu v pre-diabetické fázi? Farmakokinetika Dobře se vstřebávají Vysoká vazba na plazmatické proteiny (>99%) Metabolizovány na aktivní metabolity s dlouhým poločasem CYP interakce - pioglitazon

Látky zvyšující citlivost tkání na inzulín II. Thiazolidindiony Nežádoucí účinek Přírůstek hmotnosti Retence tekutin - edémy Může navodit /zhoršit symptomy srdečního selhání kontraindikace Celkový účinek na KVS morbiditu a mortalitu? Bolesti hlavy, únava, GIT dysfunkce Toxické účinky hepatotoxicita Závažné případy u troglitazonu a ciglitazonu -> vývoj přerušen role chinonových metabolitů? Hepatotoxicita nebyla u novějších léčiv pozorována Monitorování jaterních fcí je doporučeno Kardiotoxicita, kardiovaskulární bezpečnost ??? jsdhkl

p.o. antidiabetika inhibitory alfa-glukosidázy Fyziologicky musí být di- a oligo-sacharidy enzymaticky štěpeny na monosacharidy, které se teprve mohou absorbovat alfa-glukosidáza = enzym zodpovědný za toto štěpení akarbosa a miglitol (není reg. V ČR) Inhibitory alfa-glukosidázy Inhibují digesci škrobu a disacharidů a tak snižují postprandiální glykémii Podávají se před začátkem jídla Častá kombinace s dSU Nežádoucí účinky: GIT dyskomfort – flatulence, diarrhea, meteorismus (fermentace glukózy) – může postupně vymizet hypoglykémie (jen v kombinacích) –kompenzace p.o. glukózou ne sacharózou!

Další (nová) antidiabetika Inkretinový přístup Korovec jedovatý (Heloderma suspectum) GLP-1 analogy gliptiny Remedia 2014;24(4):330

Další (nová) antidiabetika I. inkretinová mimetika/analoga Exenatid Syntetický analog glukagon-like-polypeptidu 1 (GLP-1) Odolný vůči rozkladu DPP 4 (viz dále) peptid! → s.c. podání !!! (2x denně před jídlem) Aplikace bez souvislosti s jídlem – nižší účinek Pomocná terapie při nedostatečnosti dSU a/nebo metforminu, Účinky Potenciace sekrece inzulínu Snížená postprandiální sekrece glukagonu Zpomalené vyprazdňování žaludku Zvýšená trofie b-buněk Snížení tělesné hmotnosti!!! Nežádoucí účinky GIT (časté) – fluktuace koncentrací léčiva Nausea (> 40% pacientů) , zvracení, dyspepsie, pankretitis? minimální/žádné riziko hypoglykémie , ale vyšší cena

Další (nová) antidiabetika I. inkretinová mimetika/analoga Exenatid QW Depotní forma exenatidu inkorporovaného do mikrosfér 1x týdně s.c. -> lepší comliance + nižší výskyt GIT NÚ lixisenatid Podobný exenatidu – vykazuje hlavně postprandiální účinek Aplikace 1x denně s.c. Nižší výskyt GIT NÚ než exenatid liraglutid „non-prandiální“ – má výrazný účinek i bez návaznosti na příjem potravy

Další (nová) antidiabetika II. Nepřímá inkretinová mimetika Inhibitory dipeptidyl peptidázy IV (DPP 4) DPP4 = aminopeptidáza, jejíž substrátem jsou inkretiny (GLP1, Gastic inhibitory polypeptid – GIP, vasoaktivní peptid VIP) Sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin, linagliptin, alogliptin (gliptiny) → Prodloužení a zesílení účinků endogenních inkretinů Nízkomolekulární látky vhodné pro p.o. podání Neutrální vliv na váhu!! Do kombinační léčby s metforminem, nebo metforminem+dSU Vyšší cena - nákladová efektivita při široké indikaci? – zatím ano

Další (nová) antidiabetika inhibitory Na+-glukózového transportéru 2 (SGLT2) Kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin inhibice SGLT2 – inhibuje reabsorbci glukózy v nefronu Zvýšení vylučování glukózy močí (glykosurie) Indikace DM II. typu - kombinační léčba při jeho nedostatečném účinku lepší výsledek než dSU?! (Lancet 2013) Nežádoucí účinky genitální mykotické infekce a UTI osmotická diuréza -> snížený objemem intravaskulární tekutiny Hypoglykémie pouze při kombinaci s dSU/inzulínem Účinkují jen při hypeglykémii! Remedia 2014;24(4):77

Další (nová) antidiabetika Analogy amylinu Pramlintid (není reg. v ČR) Peptidický derivát amylinu amylin je sekretovan spolu s inzulínem B-buňkami pankreatu je obdobně jako inzulín deficientní u DM  sekreci glukagonu zpomaluje vyprazdňování žaludku (vagově mediovaný mechanismus) tlumí chuť k jídlu centrálně. Užití v kombinační léčbě DM I. a II. Typu

Remedia 2012;22(1):57

Remedia 2012;22(1):58

Aktuální doporučení (2015) – algoritmus léčby DM2T Remedia 2015;25(3):212 !!!!

Remedia 2015;25(3):213 !!!!

PAD a KVS riziko z pohledu EBM Primární cíl: úmrtí/hospitalizace na KV příhody (IM, AS, SS..), CMP Superiorní než placebo/komparátor Metformin Empagliflozin Dapagliflozin* Non-inferiorita = jsou bezpečná u KV rizikových pacientů Alogliptin, sitagliptin, vildagliptin* Saxagliptin – KVS obecně x u SS zhoršení o 1/3 Lixisenatid, liraglutid Inzulin glargin * „pouze“ metaanalýza – ne na úrovni prospektivních studií