Antidepresiva  další léčiva užívaná při léčbě afektivních poruch Eduard Jirkovský Ústav farmakologie, LFHK UK 2016

Definice a rozdělení Afektivní poruchy – duševní choroby charakterizované patologickými změnami nálady Unipolarní poruchy Deprese – patologicky pokleslá nálada celoživotní prevalence klinické deprese 10-17% Mánie – patologicky povznesená nálada and zvýšená psychomotorická aktivita velmi řídký výskyt Bipolarní poruchy (nepřesně manio-depresivní porucha) „cyklické změny nálady“ Manická fáze (event. hypomanie) střídá depresivní perioda Může být přítomna i psychotická složka prevalence 1-5%, celoživotní onemocnění Silnější genetický základ

Deprese Duševní onemocnění s příznaky patologické změny nálady Klíčové příznaky jsou kritérii pro diagnózu 5 či více následujících symptomů přítomných celý den nebo většinu dne po dobu alespoň 2 týdnů pokleslá nálada ztráta zájmu o okolní svět/schopnosti radovat se Pocity bezvýchodnosti, viny a méněcennosti Suicidální myšlenky a tendence Signifikantní změny tělesné hmotnosti Poruchy spánku Psychomotorická aktivita patologicky zvýšená nebo snížená, zvýšená únava a ztráta energie Zhoršená schopnost koncentrace a nerozhodnost

Co je/není depresivní porucha Nejedná se o běžné triviální krátkodobé zhoršení nálady Nejedná se o osobní slabost Nelze ji překonat pouhou vůlí Bez odborné léčby deprese trvá týdny, měsíce či roky a těžce zdravotně i sociálně postihuje pacienta

Neurobiologické teorie deprese Monoaminová teorie (1965) deficit NA, D a 5-HT transmise v CNS Pro svědčí: Farmakologické účinky antidepresiv (TCA, MAOI) Výskyt deprese při užití reserpinu jako antihypertenziva Proti svědčí: Antidepresiva - rychlé změny neurotransmiterů, ale velmi pomalý nástup účinku „Receptorová teorie“ patologická up-regulace post-synaptických NA, D a 5-HT rcp a změny v jejich citlivosti Antidepresivní léčba zvyšuje množství monoaminových neurotransmiterů v CNS → postupná normalizace receptorové density/sensitivity Dokonalé poznání patogeneze není stále k dispozici

Léčba deprese Farmakoterapie Nefarmakologická léčba Tricyklická antidepresiva (TCA) Inhibitory monoaminooxidasy (IMAO) Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI - Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors) atypická antidepresiva Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenaline (SNRI) Inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu (NDRI) Inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu (NaRI) Antagonisté serotoninových receptorů/inhibitory vychytávání serotoninu (SARI) Noradrenergních a specificky serotoninergní antidepresiva (NaSSA) Další.. Trvání farmakoterapie 6 měs. po překonání 1. epizody, i celoživotně při opakovaných relapsech Nefarmakologická léčba Psychotherapie, fototerapie, elektrokonvulsivní terapie (ECT)

Poznámky k farmakoterapii AD Klíčový význam u všech závažnějších forem deprese u mírných forem deprese by měla být pouze alternativou léčby Trvání léčby (léčba akutní fáze – do remise a udržovací-profylaktická) Dlouhodobost – prevence relapsů, které jsou jinak velmi časté cca 6-9 měsíců (optimálně rok) po remisi 1. epizody i celoživotně při opak. relapsech s komplikacemi Důležité udržet compliance (bývá problém!) Typické šance na odpověď na léčbu 1. antidepresivem až 66% - pozitivní klinická odpověď až 40% - dosažení remise (průměrně za 6 týdnů) Léčba se hodnotí po 3-4 týdnech od zahájení Výměna AD při absenci odpovědi po 4-6 týdnech od zahájení Kombinace jen po selhání alespoň 2 pokusů o monoterapii Zvyšování dávky nemusí vést k zvýšení účinku Možná augmentace léčby + atypická antipsychotika, Li+ nebo buspiron

Syndrom z vysazení závratě, bolesti hlavy, noční můry, nesoustředěnost, podrážděnost agresivita, parestézie,ataxie, třes, nauzea, průjem, symptomy chřipky většinou mírný průběh, ale může být nepříjemný po dlouhodobé léčbě vyššími dávkami nástup 1-7dní po vysazení, mizí po nasazení do 24 hodin TCA, SSRI, venlafaxin, IMAO, … t1/2- hraje roli = delší t1/2 a aktivní metabolity –> nižší riziko! Prevence syndromu z vysazení snižování dávek v horizontu týdnů, prodloužení intervalu (ob den) Nejedná se o lékovou závislost !

Léčba deprese antidepresiva – starší rozdělení: Thymoleptika (thymoanaleptika) Odstraňují patologický smutek, projasňují mysl Všechny kromě IMAO Thymoerektiva „Energizující“ látky, dynamogenní efekt Pouze IMAO Pro mírnější deprese, s charakteristickým psychomotorickým útlumem

Tricyklická antidepresiva (TCAs) Chemická struktura - 3 cykly (název) → značně lipofilní lč. Původně vyvíjena jako antipsychotika (1949) Mechanismus účinku: Blokáda reuptake noradrenalinu (NA) a serotoninu (5-HT) Kompetitivní inhibice specif. transporterů (NET a SERT) Dopaminová neurotransmise je ovlivněna podstatně méně Většina TCA blokuje i H1, 1, M-receptory I mimo CNS! Vnik nežádoucích účinků! imipramin

TCA - zástupci imipramin (modelové léčivo) desimipramin amitriptylin Demethylovaná forma, také aktivní metabolit imipraminu amitriptylin nortriptylin Demethylovaná forma, také aktivní metabolit amitriptylinu) Dosulepin Terapie doprese, úzkosti, psychosomatická onemocnění, inkontinence také často u dětí (deprese, noční pomočování)

Farmakokinetika Podání p.o. – rychlá absorpce, výrazný first pass effect  nízká a proměnlivá BAV Silná vazba na plazmat. proteiny (90-95% bound). Vázány jsou i ve tkáních + široká distribuce (vys. lipofilita) Velké hodnoty Vd (při intoxikaci - dialýza neúčinná). Metabolismus játra CYP450, N-demethylace a hydroxylace tricyklického jádra většina metabolitů jsou farmakologicky aktivní CYP450 polymorfismus ! Poločasy eliminace Obecně dlouhé (T1/2 =10-80h). Starší pacienti i více – riziko kumulace.

Nežádoucí účinky TCA jsou velmi účinná antidepresiva Problém – řada nežádoucích účinků Anticholinergní („atropine-like“, M-blokáda) Sucho v ústech, rozmazané vidění - neschopnost akomodace, zácpa, retence moče (more in amitriptyline, less in imipramine) Palpitatace, tachykardie Posturální (ortostatická) hypotenze + reflexní tachykardie -blokáda (častější ve stáří) Sedace, ospalost, obtíže s koncetrací (amitriptylin, H1-blokáda) Sexuální dysfunkce (ztráta libida, erektilní dysfunkce)  Možné problémy s compliance!

Toxicita TCA – akutní intoxikace Nízký TI léčiva (možné fatální kombinace s alkoholem či jinými léčivy) Pozor na suicidální tendence jako součást onemocnění Cílové orgány CNS a srdce (vyžadují léčbu na JIP) CNS - nejdříve excitace, halucinace a delirantní stavy s křečemi → může následovat koma a respirační deprese (anticholinergní úč.) Srdce -arytmie – rozličné a časté (tachykardie -blok M2, extrasystoly, fibrilace komor) Léčba - diazepam (křeče), infuze bikarbonátu Prevence: Edukace pacienta o opožděném nástupu účinku (2-4 týdny) – není to selhání Terapie současné anxiety/agitace Preskripce omezeného množství TCA Vysoce rizikoví pacienti – hospitalizace

Inhibitory monoaminooxidasy (IMAO) Mechanismus účinku: Inhibice MAO v neuronech CNS = snížená degradace monoaminů Antidepresivní účinek je spojován s MAO-A isoformou enzymu → zvýšená dostupnost monoaminů pro neurotransmisi a spontánní výlev do synaptické štěrbiny Na rozdíl od většiny ostatních antidepresiv mají určité psychotropní účinky i u nedepresivních subjektů (riziko zneužití) Aktivační účinky, euforie + excitace (TCA by vedla spíše k útlumu).

IMAO Ireversibilní neselektivní inhibitory dlouhodobá inhibice přetrvává (až 1-2 týdny) i po eliminaci léčiva tranylcypromin (zástupce starších hydrazidů) Reversibilní inhibitory MAO-A (RIMA) moklobemid (selektivita a reversibilita inhibice) Ireversibilní vs. RIMA Zásadní rozdíl ve spektru nežádoucích účinků Pozn. MAO-B zodpovídá zejména za rozklad dopaminu - IMAO-B (e.g. selegilin) se proto neužívají k léčbě deprese, ale Parkinsonovy choroby (deficit dopaminergní neurotransmise).

Nežádoucí účinky a toxicita Posturalní hypotenze (až u 1/3 pacientů) Stimulační účinky na CNS – tremor, excitace, insomnie, křeče při předávkování. Vzestup těl. hmotnosti (zvýšená chuť k jídlu) Těžká hepatotoxicita Řídce u hydrazidových IMAO

Interakce IMAO s potravou Zásadní problém starších ireversibilních léčiv Ale neplatí pro novější RIMA (moklobemid) Tyraminová („cheese and wine“) reakce Některé potraviny obsahují značné množství tyraminu (přírodní nepřímé sympatomimetikum tvořené při fermentaci) Tyramin je normálně odbouráván MAO ve střevě a v játrech. Při léčbě IMAO je odbourávání inhibováno  BAV tyraminu je podstatně vyšší V zakončeních sympatiku jsou přítomny větší zásoby NA (IMAO účinek)  náhlý masivní výlev noradrenalinu navozený tyraminem  Hypertenzní krize s těžkými bolestmi hlavy a potenciálně krvácení do mozku Preventivní opatření – restrikce potravin jako zrající sýry, pivo, víno, jogurty, banány etc. Riziko je minimální u novějších RIMA (opatření nejsou nutná).

Interakce IMAO s dalšími léčivy Hypertenze & hypertenzní krize TCA „wash-out“ perioda (2 týdny) při převedení pacienta na TCA po IMAO. Nižší riziko je u RIMA. levodopa (prekursor katecholaminů), sympatomimetika Serotoninový syndrom při kombinaci s SSRI, TCA a opioidy jako např. Pethidin Jedná se o intoxikaci – dávkově závislé!!! Lehčí formy: „flu-like syndrom“ zmatenost, agitace a excitace, třes, hyperpyrexie, profuzní pocení, nausea, průjmy, poruchy spánku Těžké formy – tonicko-konické křeče, hypertermie, kóma…

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) Modernější a bezpečnější skupina antidepresiv 1. léčivo fluoxetin - 1988 Mechanismus účinku: Selektivní inhibice vychytávání 5-HT (serotoninu) Inhibice transportéru SERT zajišťující reuptake (vychytávání)  postupné změny density a/nebo sensitivity Hlavní: presynaptických autoreceptorů (5-HT1A) + postsynaptických (5-HT2A ) Slabě blokují i další rcp. -> komplexnost účinku a spektrum NÚ Další indikace SSRI Úzkostné poruchy (viz přehled léčiv užívaných u úzkostných poruch) bulimia nervosa, gambling…

SSRI – vybraná léčiva Fluoxetin Fluvoxamin Paroxetin Sertralin Anticholinergní působení Sertralin i slabé dopaminergní působení Citalopram (racemát R/S) R-citalopram blokuje H1 Escitalopram méně sedativní

Farmakokinetika Dobrá absorpce po p.o. podání Významná metabolizace v játrech CYP450 - 2D6 a 2C19 isoformy polymorphismus  interindividuální variabilita v klin. odpovědi Aktivní metabolity (např. fluoxetin) Dlouhé poločasy eliminace fluoxetin (T1/2=50h) + aktivní metabolit (T1/2 =240h) Interakce léčiv: ovlivnění CYP450 (inhibice) interakce se současně podanými TCA, -blokátory, warfarinem, benzodiazepiny atd.

Nežádoucí účinky Podstatně lepší profil než u předchozích antidepresiv většinou jsou mírné a nefatální jako u TCA! GIT – nauzea, zvracení, křeče v břiše, zrychlená peristaltika, průjem, event. únik feces nejčastější NÚ, vyšší riziko u vyšší dávek?! Bolesti hlavy Sexuální dysfunkce - nižší libido, erektilní dysfunkce Vnitřní neklid (akathisie) Insomnie a únava na počátku léčby mohou někteří pacienti mohou pociťovat zvýšenou úzkost nebo agitaci (známky počáteční aktivace) serotoninový syndrom při intoxikacích nebo interakcích

Další a atypická antidepresiva I Inhibitory zpětného vychytávání Serotoninu a Noradrenaline (SNRI) venlafaxin MÚ jako TCA x lepší profil nežádoucích účinků (selektivita)! Velmi účinná, lepší výsledky než SSRI Užití: deprese s úzkostnou komponentou, úzkostné poruchy, neuropatická bolest Nežádoucí účinky: nauzea, vertigo (často na počátku terapie, možnost tolerance), hypertenze, sexuální dysfunkce, manické reakce Inhibitory zpětného vychytávání Noradrenalinu a Dopaminu (NDRI) bupropion CNS aktivační účinek (bez sedace), Indikace: těžší formy deprese + odvykání kouření NÚ: insomnie, excitace, neklid, nejvyšší riziko epileptických záchvatů Inhibitory zpětného vychytávání Noradrenalinu (NaRI) Reboxetin, maprotilin – spíše aktivační účinky Indikace – těžší formy deprese NÚ: sucho v ústech, poruchy močení, pocení, bolesti hlavy

Další a atypická antidepresiva II Antagonisté 5HT rcp/inhibitor SERT (SARI) trazodon inhibice SERT + antagonista na 5HT2A + H1 + 1 + 2 (slabší blok než 1) Mulitfunkční antidepresivum: ↓ dávky ( sedativní & anxiolytické úč.) ↑ dávky (antidepresivní úč.) Nevyvolává sexuální dysfunkci x priapismus jako NÚ Užití u deprese s úzkostí a poruchami spánku! Noradrenergní a specificky serotoninergní antidepresiva (NaSSA) mirtazapin antagonista na 2 a 5HT2/3 V některých studií vyšší účinnost/rychlejší nástup účinku oproti SSRI? Jiné spektrum NÚ - sedace, nárůst hmotnosti! Není GIT, anti-M, sexuální dysfunkce Metaloninový agonista (MT1 a MT2) a antagonista 5HT2C agomelatin Užití u velkých depresí s přítomnou úzkostí stejně účinné jako venlafaxin, lepší než SSRI

Další antidepresiva Hypericum perforatum (Třezalka tečkovaná) Standardizované extrakty obsahující řadu aktivních komponent Hyperforin je např. IMAO Dobrá klinická účinnost a tolerabilta byla prokázána u lehčích a středních forem deprese (srovnatelný účinek jako TCA) RIZIKO LÉKOVÝCH INTERAKCÍ – OTC drugs! !!! Silný induktor CYP450 (riziko interakcí např. snižuje účinek cyklosporinu – došlo k rejekci transplantátu) Nekombinovat se standardními antidepresivy (TCA, SSRI…)

Terapie bipolarní poruchy Hlavní cíl: eliminovat cyklické změny nálady, zajistit adherenci k terapii, zlepšit psychosociální funkcionalitu pacienta Nezbytná je přesná diagnóza typu bipolární poruchy pro přesnou terapii! V současnosti terapie kombinací 2-3 látek „stabilizátory nálady“ („thymoprofylaktika“) Eliminuje výskyt manické/depresivní/smíšené epizody nevyvolávají přesmyk do opačné polarity! Lithium valproát, lamotrigin, karbamazepin AP2G – kvetiapin, olanzapin, aripiprazon Pomocná léčiva –antidepresiva (diskutabilní- mohou zhoršovat průběh), AP1G, benzodiazepiny Pro dlouhodobý úspěch nezbytná též podpůrná psychoterapie

Lithium Farmakokinetika Od r. 1949 – profylaktická léčba pro stabilizaci nálady u bipolární poruchy (hl. Li2CO3) Účinná u 60-80% pacientů s mánií a hypománií. Účinek nastupuje až za 10 dnů a plná profylaxe až za 0,5-1 rok Akutní manická fáze vyžaduje podání antipsychotik Mechanismus účinku – stále nejasný Předpokládají se změny v druhých poslech v neuronech (hl. IP3 a zřejmě i cAMP). Farmakokinetika P.o. podání (1g/den, rychlá téměř kompletní absorpce) distribuce – extracelulární, postupně akumulace v buňkách různých tkání Eliminace – 95% v moči (T1/2= 20-24h) Při náhlém vysazení - pomalá 2. fáze eliminace /1-2 týdny/ z intracelulárního kompartmentu Pouze 20% Li+ filtrovaného GF je vyloučeno = 80% Li+ je reabsorbováno!

Lithium – toxicita a nežádoucí účinky Akutní intoxikace - symptomy: GIT: zvracení, profuzní průjem CNS: zmatenost, tremor, ataxie, křeče, koma. Srdce: arytmie, hypotenze Bohužel zde není specifické antidotum  podpůrná léčba Lithium je teratogen! Toxicita dlouhodobé léčby Renální toxicita – snížení schopnosti ledvin zakoncentrovat moče urine is decreased Lékové interakce: thiazidy zvýšená reabsorpce Li!  intoxikace TDM – pro dosažení účinku při minimálních rizicích Účinky korelují mnohem lépe s plazmat. koncentracemi než s dávkou Nízký terapeutický index! 0.5-1.0 mmol/L (nad 1.5 mmol/L – toxické účinky)