Svoboda T. Lze u mRCC pominout lokální léčbu a jaké jsou nejnovější trendy léčby systémové

Význam lokální léčby Radik. NE u pokročilých i metastatických TU (hlavně u imunoterapie-ve studiích např. OS 17 vs. 7 měs.) Chir. nebo RT u oligometastáz (mozek, viscerální orgány) Techniky embolizační (viz.CRC)

C64. St. po pravostr. transperit. nefrektomii pro světlobb. ren C64 St.po pravostr.transperit. nefrektomii pro světlobb.ren.karcinom s generalizací do plic, pT2NxM1, G dle Fuhrmannové 1 (22.8.11 urol.klin.FN Plzeň) St.po levé dol. lobektomii pro nádorový embolus světlobb.ren.ca ve větvi plicní tepny pro levý dolní plicní lalok (4.11.11 chir.klin.FN Plzeň) St.po thorakotomii s 3x klín.resekcí pr.hor.plic.laloku pro meta světlobb.ren.karcinomu (16.1.12 tamtéž) Susp. nové ložisko meta v lev.hor.plic laloku dle CT, v.s. meta ve skeletu dle scinti 1/12 Z511 Biolog.terapie Sutent (2/2012 - 10/13), změna na Afinitor od 10/13 pro progresi - ORTO FN Plzeň Změna na Nexavar pro progresi od 12/15, v.s.karnifikovaná plíce vlevo po Afinitoru dle CT I10 Arteriální hypertenze. I702 ICHS dle dok. K269 Vředová choroba gastroduodena dle dok. J449 CHOPN II.st., pokročilý plicní emfyzém. D180 Hemangiomy jater, St.po CHCE Radioterapeutická série - st.p. stereotaktickém ozáření plicní meta celkem 5 fr. á 5Gy/fr. do tot. ref. D= 25Gy (8/2016) ORAK FN Plzeň Z510 Radioterapeutická série - stav po pal. reozáření plic. meta 30 Gy 2/2017 ORAK FN Plzeň 5 let systémové léčby, možnosti 4. linie omezené, poslední rok jen s léčbou lokální ve zlepšené kvalitě života

Již 3 roky mRCC bez systémové léčby C64 St. po LSK radik.nefrektomii a adrenalektomii vlevo pro přev.světlobb. ren.karcinom místy s papil.rysy, pT3apNxM0, G2 (14.5.14 urol.klin.FN Plzeň) Generalizace do skeletu pánve 4/15 , Xgeva od 5/15 (ORAK FN) N47 Hypertrofie předkožky, fimóza jizevnatá - st.po cirkumcizi 5/14 Z510 Radioterapeutická série: St.po paliat.RT skeletu pánve 37,5 Gy (6/15 ORAK FN Plzeň) St.po reozáření 2 ložisek v pánvi 30 Gy (3/17) Z924 Velká operace, nezařazená jinde, v osobní anamnéze - st. p. otevřené CHCE v 1981, St. po APPE v 1966, St. po operaci menisku levého kolene 2008 C433 St.po excizi amelanot.nodulárního MBL na krku vpravo 2,2 mm Breslow, pT2bNxM0 (24.2., reexcize do zdravých okrajů 30.3.16 (ORL klin.FN) Již 3 roky mRCC bez systémové léčby

Systémová léčba včera, dnes a zítra Terapie jde po spirále U cílené léčby návrat k nejstarším preparátům U imunoterapie posun k novější blokádám Po jejich selhání návrat k CHT Problémem je RR – u CHT 3,2%, kombinace nízkodávk. IL-2+IFN 9,9% Selhání chemoimuno (Atzpodien: IL-2+IFN + FU) – zhoršená toxicita, RR ani OS nezlepšeny

Problémy statistického rázu V prvních studiích III. fáze srovnání s IFN nebo placebem Jaký je význam mPFS jako prim.cíle ? Nelze čekat zlepšení mOS při povoleném crossoveru vs. etika – hodnocení sekvencí je složité Vlastní hodnocení a opakovatelnost výsledků ? Např. práce sunitinib vs. IFN pozitivní, ale nebyla Volba 1. linie ? Nejúčinnější je HD IL-2, ale nepoužívá se, soudobé léky nejsou vůči němu porovnávány

Dlouhodobá odpověď na cílenou léčbu, nyní až obraz karnifikované plíce při postižení vlivem cílené terapie

Toxicita moderní imunoterapie U C64 velmi perspektivní – IL-2 s expandovanými TIL, antiPD-1 (nivolumab, pembrolizumab, PD-L1 inhibitor atezolizumab), anti CTLA-4 protilátky (ipilimumab), protinádorové vakcíny (AGS-003) monoklon.protilátky (girentuximab – typu IgG1) Možné i kombinace s beva, suni či vzájemně Toxicita imunologická G3,4 v 33-64% !!, vč. úmrtí na střevní perforaci Dopor.: velmi důsledná indikace

Látky pro systémové podání u pokročilého RCC schválené EMA Lék Způsob podání Indikace RCC schválené EMA Datum schválení Cytokiny Aldesleukin (Proleukin; lidský rekombinantní IL-2) I.v. metastatický RCC říjen 2006 VEGFR TKI Sunitinib (Sutent) Sorafenib (Nexavar) Pazopanib (Votrient) Axitinib (Inlyta) Cabozantinib (Cabometyx) Lenvatinib (Kisplyx) p.o. pokročilý / metastatický RCC pokročilý RCC po selhání IFNα / IL-2 pokročilý RCC, první linie a po cytokinech pokročilý RCC RCC po selhání sunitinibu / cytokin pokročilý RCC po předchozí cílené léčbě VEGF V kombinaci s everolimem pro pokročilý RCC po jedné předchozí cílené léčbě VEGF červenec 2006 červen 2010 září 2012 září 2016 Anti-VEGF protilátka Bevacizumab (Avastin) + IFNα prosinec 2007 mTOR inhibitor Temsirolimus (Torisel) Everolimus (Afinitor) pokročilý RCC ≥3/6 prognosticky rizikové faktory, první linie pokročilý RCC po selhání léčby VEGF listopad 2007 srpen 2009 PD-1 blokující protilátka Nivolumab (Opdivo) pokročilý RCC po předchozí léčbě duben 2016 V současné době je v EU k dispozici několik způsobů terapie první, druhé a následné linie terapie pro léčbu pokročilého RCC. Tyto látky inhibují specifické molekulární komponenty, mezi které patří TKI vážící se na VEGF, VEGF samotný, savčí (označovaný také jako mechanistický) cíl rapamycinu (mTOR), protein 1 (PD-1) programované buněčné smrti. Dříve do roku 2006, imunoterapie cytokiny IL-2 IFNa byla jedinou doporučenou a jedinou účinnou systémovou léčbou, pokud jiné způsoby léčby (sunitinib, bevacizumab + IFNα, pazopanib) nejsou u pacientů s světlobuněnou histologií good/středního rizika. s výjimkou bevacizumabu, který je schválen pro použití v kombinaci s IFNa, všechny látky byly schváleny EMA které mají být použity jako jednotlivé prostředky v léčbě pokročilého RCC. Literatura 1. EMA. Sunitinib Summary of Product Characteristics. Updated Apr 2016. Accessed 8 May 2016 2. EMA. Sorafenib Summary of Product Characteristics. Updated Jan 2015. Accessed 8 May 2016 3. EMA. Pazopanib Summary of Product Characteristics. Updated April 2016. Accessed 8 May 2016 4. EMA. Axitinib Summary of Product Characteristics. Updated Jul 2015. Accessed 8 May 2016 5. EMA. Bevacizumab Summary of Product Characteristics. Updated Dec 2015. Accessed 8 May 2016 6. EMA. Temsirolimus Summary of Product Characteristics. Updated Feb 2016. Accessed 8 May 2016 7. EMA. Everolimus Summary of Product Characteristics. Updated April 2015. Accessed 8 May 2016 8. EMA. Nivolumab Summary of Product Characteristics. Updated May 2016. Accessed 8 May 2016 1. European Medicines Agency. Sunitinib Summary of Product Characteristics. Updated Apr 2016. Accessed 8 May 2016; 2. European Medicines Agency. Sorafenib Summary of Product Characteristics. Updated Jan 2015. Accessed 8 May 2016; 3. European Medicines Agency. Pazopanib Summary of Product Characteristics. Updated duben 2016. Accessed 8 May 2016; 4. European Medicines Agency. Axitinib Summary of Product Characteristics. Updated Jul 2015. Accessed 8 May 2016; 5. European Medicines Agency. Cabozantinib Summary of Product Characteristics. Updated Oct 2016. Accessed 13 Oct 2016; 6. Lenvatinib Summary of Product Characteristics, 2016; 6. European Medicines Agency. Bevacizumab Summary of Product Characteristics. Updated prosinec 2015. Accessed 8 May 2016; 7. European Medicines Agency. Temsirolimus Summary of Product Characteristics. Updated Feb 2016. Accessed 8 May 2016; 8. European Medicines Agency. Everolimus Summary of Product Characteristics. Updated duben 2015. Accessed 8 May 2016; 9. European Medicines Agency. Nivolumab Summary of Product Characteristics. Updated May 2016. Accessed 8 May 2016

C64 rozvoj kombinací imunoterapie II.linii přebírají nivolumab (anti PD-1 humánní MAB IgG4) (ORR 27%, v CheckMate025 OS 25,0 vs. 19,6 měs.) a cabozantinib (duální VEGF/MET+AXL inhibitor, v METEOR studii ORR 21 vs. 5%, mPFS 7,4 vs. 3,8 měs., totéž OS, obé proti ever.) Obtížně prosaditelná kombinace ever + lenvatinib (TKI blokující VEGF, FGFR, PDGFR, RET a KIT, proti ever. mPFS 12,8 vs. 5,6 měs.)

Je v době nákladové efektivity pro regulátora cestou kombinace ?

Současný stav u mRCC CABOZANTINIB NIVOLUMAB LENVATINIB + EVEROLIMUS MODE OF ACTION Multiple RTKs inhibitor (Including VEGF, MET, and AXL)1 Human IgG4 monoclonal antibody2 Multiple RTK inhibitor3 + selective mTOR inhibitor4 ADMINISTRATION 60 mg tablet once daily1 3 mg/kg IV over 60 minutes every 2 weeks2 18 mg once daily lenvatinib + 5 mg everolimus once daily3 INDICATION Advanced RCC following prior VEGF-targeted therapy1 Advanced RCC after prior therapy2 Advanced RCC following one prior VEGF-targeted therapy3 FDA APPROVAL April 2016 November 2015 May 2016 EMA APPROVAL September 2016 August 2016 RTK, receptor tyrosine kinases; VEGF, vascular endothelial growth factor; FDA, U.S. Food and Drug Administration; EMA, European Medicines Agency 1. CABOMETYX® SmPC. 2016 2. OPDIVO ® SmPC. 2016 3. KISPLYX ® SmPC. 2016 4. AFINITOR ® SmPC. 2016

ESMO 2014 léčebné možnosti u mRCC TREATMENT RECOMMENDATION1 HISTOLOGY/SET TING RISK GROUP STANDARD OPTION CLEAR-CELL/ FIRST LINE Good/ intermediate risk Sunitinib, bevacizumab, pazopanib High-dose IL-2, sorafenib, bevacizumab + low-dose IFNα Poor risk Temsirolimus Sunitinib, sorafenib CLEAR-CELL/ SECOND LINE Post cytokines Axitinib, sorafenib, pazopanib Sunitinib Post TKIs Axitinib, everolimus Sorafenib CLEAR-CELL/ THIRD LINE Post two TKIs Everolimus Post TKI and mTOR Other TKI, re-challenge NON-CLEAR-CELL Temsirolimus, sunitinib, sorafenib IFNα, interferon α; IL-2, interleukin-2; mTOR, mechanistic target of rapamycin; TKI, tyrosine kinase inhibitor 1. Escudier B, Porta C, Schmidinger M, et al. Ann Oncol 2014;25 Suppl 3:iii49–56.

ESMO 2016 léčebné možnosti mRCC TREATMENT RECOMMENDATION1 HISTOLOGY/SET TING RISK GROUP STANDARD OPTION CLEAR-CELL/ FIRST LINE Good/ intermediate risk Sunitinib, bevacizumab+IFN, pazopanib High-dose IL-2, sorafenib, bevacizumab + low-dose IFNα Poor risk Temsirolimus Sunitinib, sorafenib, pazopanib CLEAR-CELL/ SECOND LINE Post cytokines Axitinib, sorafenib, pazopanib Sunitinib Post TKIs Nivolumab, cabozantinib Axitinib, everolimus, sorafenib CLEAR-CELL/ THIRD LINE Post two TKIs Everolimus Post TKI and mTOR Sorafenib, nivolumab, cabozantinib Other TKI, rechallenge Post TKI/Nivolumab Cabozantinib Axitinib, everolimus Post TKI/Cabozantinib Nivolumab Everolimus, axitinib IFNα, interferon α; IL-2, interleukin-2; mTOR, mechanistic target of rapamycin; TKI, tyrosine kinase inhibitor 1. Escudier B, Porta C, Schmidinger M, et al. Annals of Oncology 2016; 27 (Supp. 5): v58–v68.