Léčiva poruch hemostázy J. Chládek, 2016

Poruchy hemokoagulace: zvýšená srážlivost trombóza je patologická tvorba hemostatické zátky v cévním řečišti v nepřítomnosti krvácení k trombóze může dojít v žilním a arteriálním řečišti v etiologii onemocnění jsou mezi arteriální a venózní trombózou odlišnosti i podobnosti u obou onemocnění má vliv dysfunkce cévního endotelu a zvýšená krevní srážlivost společné genetické rizikové faktory a obecné faktory jako vyšší věk, obezita, zvětšený obvod pasu, metabolický syndrom, hyperlipidémie, kouření a diabetes mellitus

Arteriální trombóza arteriální trombus vzniká v podmínkách rychlého průtoku krve má vysoký obsah destiček spojených fibrinovou sítí: bílý trombus v etiopatogenezi jsou významné tři faktory „nestability“: 1/ ateroskleróza a nestabilní aterosklerotický plát s obnaženým vysoce trombogenním kolagenem 2/ nestabilní céva s dysfunkčním endotelem s potlačenou schopností kontrolovat aktivovanou hemostázu 3/ nestabilní trombocyt aktivovaný např. při akutní cévní příhodě, diabetu, látkami z cigaretového kouře první dva faktory ovlivníme zásahem do aterogeneze – úpravou dyslipidemie a hypertenze, abstinencí od kouření, kontrolou diabetu apod. v prevenci aterotrombotických příhod je nejdůležitější protidestičková léčba

Arteriální trombóza prasklý aterosklerotický plát → trombus = rozvoj periferní okluzivní ischemie, infarktu myokardu a mozkové mrtvic poruchy průtoku krve: fibrilace síní → intrakardiální trombóza → mozková mrtvice

Žilní trombóza žilní trombus vzniká v podmínkách pomalého průtoku krve a je důsledkem aktivace endotelu a mechanizmů sekundární hemostázy (hyperkoagulační stav) má nízký obsah destiček a vysoký obsah fibrinu a erytrocytů = červený trombus hluboká žilní trombóza obvykle vzniká v lýtku největším nebezpečím je plicní embolie (vysoká mortalita)

Žilní trombóza etiopatogeneze - Virchowova triáda: změny hemodynamiky – mechanické stlačení, pravostranné srdeční selhání, aneurysma, dlouhodobé znehybnění končetiny (sádra, ortéza) nebo dlouhodobé upoutání na lůžku bez možnosti chůze porušení integrity cévní stěny (vnitřní výstelky, t. intima) – mechanické cévní poškození, zánět, imunokoplexy, ateroskleróza trombofilní stavy: nerovnováha prokoagulačních a protikoagulačních faktorů zvýšená koncentrace koagulačních faktorů (II, VIII), mutace genů koagulačních faktorů (FV Leidenská mutace) snížené hladiny a variantní formy proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu III dehydratace, po operaci, traumata, infekce, nádorová onemocnění, léky (hormonální antikoncepce)

Hluboká žilní trombóza HŽT se nejčastěji projevuje jednostranným otokem lýtka až celé nohy, bledým zabarvením kůže, pacient má pocit „těžké nohy“, bolesti v lýtku incidence je okolo 160 nových případů na 100 000 obyvatel za rok, z toho 20 pacientů je postiženo klinicky jasnou plicní embolií riziko HŽT při absenci farmakologické profylaxe: nejvyšší výskyt HŽT je u nemocných po náhradě kyčelního a kolenního kloubu (50–70 %), po zlomeninách krčku kosti stehenní (50 %), po větší chirurgii u lidí nad 40 let (20–25 %), po operačním odstranění prostaty 40 % z interních onemocnění je riziko HŽT největší u cévní mozkové příhody a paralyzované (nehybné) končetiny (60 %), u srdečního selhání (20 %) a u zhoubného nádorového onemocnění (20–30 %).

Trombofilní stavy a faktory zvyšující riziko trombózy Genetické rizikové faktory: zvýšené hladiny některých koagulačních faktorů (II, VIII), snížené hladiny proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu III, Leidenská mutace FV, hyperhomocysteinémie. Získané rizikové faktory dehydratace – starší lidé, snížený pohyb a odtok krve z žil – dlouhá jízda autem, dlouhý let (economy class syndrome), dlouhé stání, sezení, kouření imobilizace z jakékoli příčiny, nádorová onemocnění chirurgické výkony − především extenzivní břišní chirurgie, onkochirurgické výkony, ortopedické výkony − především náhrady kloubů TEP, hormonální změny − prokoagulační působení progesteronu, hormonální antikoncepce: estrogen + derivát progesteronu, těhotenství (2. a 3. trimestr), šestinedělí, umělé materiály – chlopně, stenty, (poly-)trauma infekce (sepse) centrální žilní katetr (především riziko pro trombózu subklávie), antifosfolipidový syndrom

Žilní trombóza: rizikové faktory vrozené poruchy krevního srážení neboli hyperkoagulační stavy = geneticky podmíněné poruchy funkce koagulačních faktorů (HŽT se objeví v mladém věku, v neobvyklé lokalizaci, opakuje se bez jiného klinického rizika, pozitivní rodinná anamnéza) faktor V Leiden (necitlivost FV k inhibici aktivovaným proteinem C): 5% populace, 50% případů HŽT mutace protrombinu: 2% populace deficit proteinu C: 0,5% populace deficit antitrombinu: 0,2% populace vliv kombinace faktorů – riziko se násobí !!! : hormonální antikoncepce = 4-násobné riziko (4 x 3/100 000), horm. antikoncepce + genetický rizikový faktor = 50-násobné riziko

Trombofilní stavy a faktory zvyšující riziko trombózy 5% 2% 0,5% 0,2%

Léčiva ovlivňující hemostázu: terminologie 1/ Léčiva působící proti trombóze ANTITROMBOTIKA potlačují mechanizmy hemostázy nebo aktivují fibrinolýzu PROTIDESTIČKOVÁ LÉČIVA: brání vzniku a šíření trombu ANTIKOAGULANCIA: brání vzniku a šíření trombu FIBRINOLYTIKA (= trombolytika): rozpouštějí trombus

Léčiva ovlivňující hemostázu: terminologie 2/ Léčiva zvyšující hemostázu: HEMOSTATIKA léčiva podporující hemostázu ve fázi cévní a destičkové nebo hemokoagulaci ANTIFIBRINOLYTIKA: zabraňují rozpouštění trombu plazminem

Význam endotelu v kontrole hemostázy Funkční endotel 1/ inhibuje aktivaci trombocytů např. uvolněním NO a prostacyklinu (PGI2) 2/ inhibuje koagulační kaskádu např. sekrecí trombomodulinu, heparan sulfátu a inhibitoru tkáňového faktoru (TFPI) 3/ stimuluje fibrinolýzu tvorbou aktivátoru tkáňového plazminogenu (t-PA) a kontrolou jeho inhibitoru PAI-1 Bultas, Remedia

Schéma a fáze hemostázy

Primární hemostáza

Primární hemostáza: adheze destiček

Primární hemostáza: aktivace destiček kolagen vW faktor prostacyklin: snížení destičkové aktivity, dilatace cévy

Primární hemostáza: agregace destiček

Léčiva působící proti trombóze potlačením primární hemostázy: PROTIDESTIČKOVÁ LÉČIVA (antiagregancia) ovlivňují vznik především arteriálního trombu (destičkového bílého trombu) název antiagregancia se používá, ale není zcela vystihující (zahrnuje pouze jeden krok z kaskády adheze-aktivace-degranulace-agregace destiček)

Léčiva působící proti trombóze potlačením primární hemostázy: protidestičková léčiva indikace: léčba tepenné trombózy u IM a ischemické cévní mozkové příhody sekundární prevence tepenné trombózy (IM, mozkové mrtvice, periferní arteriální okluze) primární prevence pouze při současné přítomnosti více rizikových faktorů (prospěch x riziko) prevence trombotických komplikací nestabilní angina pectoris aorto-koronární bypass a perkutánní koronární intervence nemocní s umělou srdeční chlopní

Protidestičková léčiva dělíme podle mechanizmu účinku na základní skupiny: 1/ inhibitory aktivace a degranulace trombocytů: A/ inhibitory aktivace trombocytů zprostředkované tromboxanem A2: kyselina acetylsalicylová: inhibitor syntézy tromboxanu A2 (blokátory tromboxanových receptorů se neprosadily v praxi) B/ inhibitory aktivace trombocytů zprostředkované adenosindifosfátem (ADP, receptor P2Y12): blokátory destičkových receptorů P2Y12 2/ inhibitory agregace: blokátory receptorů GPIIb/IIIa relativně novější, pro speciální indikace 3/ menší význam mají léčiva stabilizující trombocyt zvýšením nabídky cyklického adenozinmonofosfátu (cAMP)= inhibitory fosfodiesteráz (mají slabý účinek ale mohou se použít v kombinaci s jinými léčivy, nejčastěji s kyselinou acetylsalicylovou)

Protidestičková léčiva kyselina acetylsalicylová (ASA) acetyluje aktivní místo enzymu cyklooxygenáza I (COX-1) a tím jej ireverzibilně inhibuje sníží se syntéza tromboxanu A2 v trombocytech a tím i účinek jednoho z faktorů aktivujících trombocyty TP receptor pro TXA2 inhibice syntézy TXA2

Protidestičková léčiva kyselina acetylsalicylová (ASA) ireverzibilní inhibitor cyklooxygenáz (COX) – acetyluje serin v aktivním místě COX

Protidestičková léčiva kyselina acetylsalicylová (ASA) sníží se syntéza tromboxanu A2 v trombocytech a tím i účinek jednoho z faktorů aktivujících trombocyty inhibice syntézy TXA2 receptor pro TXA2

Inhibice cyklooxygenáz tromboxan A2 prostaglandin I2 kyselina arachidonová prostaglandiny H2 a G2 tromboxan syntáza prostacyklin syntáza COX1 a COX2 : konstitutivní a indukovatelná forma COX další prostaglandiny inhibitory COX-1 mění rovnováhu mezi TXA2, syntetizovaným trombocyty, s účinkem proagregačním a vazokonstrikčním a PGI2 (prostacyklin), syntetizovaným cévním endotelem, který agregaci inhibuje a působí vazodilatačně snižují koncentraci TXA2, snížení koncentrace PGI2 je nežádoucí

Sune Bergström, Bengt Samuelsson, John Vane: nositelé Nobelovy ceny za fyziologii a lékařství (1982) za objevy v oblasti struktury, metabolizmu a účinků eikosanoidů Bergström izoloval PGE a PGF a určil jejich chemickou strukturu a zjistil, že vznikají z nenasycemých mastných kyselin Samuelsson zmapoval hlavní metabolické dráhy kyseliny arachidonové: cyklooxygenázovou a lipoxygenázovou, identifikoval leukotrieny a popsal jejich účinky včetně významu při anafylaxi Vane inkuboval homogenáty plic morčete s kyselinou arachidonovou a přidával kyselinu acetylsalicylovou a indometacin a měřil aktivitu vzniklých prostaglandinů pomocí bioesejí, objevil tak inhibiční účinky léčiv na cyklooxygenázu (= pokles tvorby prostaglandinů), později objevil prostacyklin (PGI2) a určil jeho chemickou strukturu

Protidestičková léčiva kyselina acetylsalicylová (ASA): nízká dávka 75 - 325 mg/den jednou denně (účinkují i dávky < 50 mg/den) neselektivní inhibitor COX, ale inhibuje více COX-1 než COX-2 po nízkých dávkách relativně selektivní ke COX-1, pokles aktivity COX-1 v trombocytech o 95 % a více ireverzibilní inhibice enzymu: trvání protidestičkového účinku 7- 10 dní po vysazení (nebezpečí krvácení), tj. do doby než se do krevního oběhu uvolní v dostatečném počtu nové destičky neexponované léčivu i při rychlé eliminaci ASA je možné dávkování jednou denně!!! eliminace metabolizmem na kyselinu salicylovou, po 2. fázi metabolizmu jsou konjugáty vyloučeny močí poločas 20-30 min, zvyšuje se s dávkou

Protidestičková léčiva kyselina acetylsalicylová (ASA): inhibice syntézy PGI2 v cévním endotelu až při vyšších dávkách ASA buňky endotelu syntetizují novou COX-1 na rozdíl od trombocytů menší vystavení endotelu účinkům ASA vlivem presystemové eliminace ASA v játrech trombocyty jsou exponovány vysokým koncentracím ASA již v portální krvi vyšší účast COX-2 při syntéze PGI2 v cévách zvýšení dávky proto může paradoxně zeslabit účinek

Protidestičková léčiva indikace ASA: sekundární prevence a léčba IM užití v primární prevenci pouze při přítomnosti několika rizikových faktorů (riziko krvácení v GIT může převýšit přínos daný snížením incidence trombotických příhod, pokud je riziko nízké) nestabilní AP prevence akutní cévní mozkové příhody a periferní cévní okluze

Metabolizmus a účinky eikosanoidů prostaglandin I2 PGI2 tromboxan A2 TXA2

Protidestičková léčiva NÚ ASA: ulcerace a krvácení v GIT (snížen ochranný vliv prostaglandinů) sekundární prevence aterotrombózy nízkou dávkou ASA (Lanas A. Clin Gastroenterol Hepatol, 2011) ochranný účinek - kardiovaskulární mortalita snížena o 7% závažné krvácení v GIT po ASA - zvýšení o 55% krvácení v GIT při kombinační léčbě ASA + klopidogrel vs. samotná ASA 1,9x vyšší výskyt warfarin vs. ASA 1,9 x vyšší riziko krvácení v GIT po warfarinu současné podávání inhibitorů protonové pumpy podstatně snižuje riziko krvácení v GIT (o 66 %) při užívání ASA NÚ: alergické reakce: apirin-senzitivní astma = bronchokonstrikce po podání ASA (0,3%- 0,9% v populaci, 4,3%-11% astmatiků, 25% nemocní s astmatem a nosními polypy), kopřivka, angioedém anafylaxe

Protidestičková léčiva „resistence“ na protidestičkový účinek ASA je častá (až 30%): nízká absorpce ASA nespolupráce nemocného (noncompliance) aktivace destiček jinými mechanizmy než TXA2 genetický polymorfismus trombocytů (destičkový faktor) zvýšená exprese COX1 zvýšená exprese receptorů pro vWF, kolagen, aj. tvorba tromboxanu A2 jinými metabolickými dráhami větší destičková aktivita - diabetes, zánětlivé stavy, akutní koronární syndromy, kerdiochirurgické operace…

Protidestičková léčiva jiné inhibitory COX: indobufen: reverzibilní neselektivní inhibitor COX, dobrý účinek, kratší trvání účinku, dražší ibuprofen, naproxen, diklofenak aj. reverzibilní neselektivní inhibitory: slabý a krátkodobý účinek závislý na farmakokinetice, v této indikaci se nepoužívají koxiby (COX-2 selektivní, snižují syntézu PGI2) riziko trombózy naopak zvyšují

Protidestičková léčiva antagonisté (blokátory) receptoru pro ADP (purigenního receptoru P2Y12) thienopyridiny - klopidogrel, prasugrel, tiklopidin nová léčiva (nethienopyridiny): tikagrerol, kangrelor

Protidestičková léčiva nekompetitivní (ireverzibilní) antagonisté P2Y12 receptoru pro ADP: thienopyridiny thienopyridiny klopidogrel a tiklopidin jsou proléčiva, bioaktivují se v játrech enzymem cytochrom P450 2C19 (CYP2C19) na účinné metabolity, které ireverzibilně blokují receptor dávkování jednou denně per os tiklopidin je méně bezpečný (riziko závažné neutropenie), nemá žádné výhody oprozi klopidogrelu, preferuje se klopidogrel (nově zahajovaná léčba vždy klopidogrel) 2010 výstraha FDA: nižší antitrombotický ochranný účinek u nemocných s nízkou koncentrací aktivního metabolitu klopidogrelu, v populaci je 14% osob s genotypem pomalý metabolizátor substrátů CYP2C19, majících 3,6krát vyšší riziko závažných kardiovaskulárních komplikací pro nedostatečný protidestičkový účinek klopidogrelu

Protidestičková léčiva nekompetitivní (ireverzibilní) antagonisté P2Y12 receptoru pro ADP: thienopyridiny nevýhody klopidogrelu: účinek může být snížen při nízké aktivitě CYP2C19 (polymorfizmus nebo inhibice enzymu) nebo gen. polymorfizmu ADP receptorů, při zvýšené hladině ADP atd. pomalejší nástup účinku i při podání nasycovací dávky: 4-6 h – nevýhoda u nemocných s akutními koronárními syndromy pomalé odeznívání účinku (ireverzibilní antagonizmus): 5-7 dní – nevýhoda u nemocných s krvácením nebo vyžadujících chirurgický zákrok

Protidestičková léčiva duální protidestičková léčba ASA + klopidogrel je stále považována za zlatý standard profylaxe trombotických komplikací v profylaxi kardiovaskulárních příhod je indikována u nemocných v prvním roce po akutní koronární příhodě typu nestabilní anginy pectoris či infarktu myokardu bez elevace úseku ST (příhody non-STEMI), u stavů po koronární angioplastice (v rámci akutní revaskularizace při akutní koronární příhodě či po implantaci stentu) při fibrilaci síní k prevenci tromboembolické mozkové příhody u nemocných s vyšším rizikem a současně netolerujících antikoagulační léčbu warfarinem vedle duální protidestičkové léčby je možno užít klopidogrel v monoterapii u nemocných s intolerancí ASA

Protidestičková léčiva antagonisté P2Y12 receptoru pro ADP: thienopyridiny NÚ - výskyt krvácení: např. CAPRIE studie: klopidogrel vs. ASA: krvácení v GIT: klopidogrel 2,0%, ASA 2,7% intrakraniální krvácení: klopidogrel 0,4%, ASA 0,5% prasugrel je novější léčivo a má účinnější bioaktivaci a spolehlivější účinek než klopidogrel, dávkování jednou denně per os, jinak velmi podobný klopidogrelu

Protidestičková léčiva kompetitivní antagonisté P2Y12 receptoru pro ADP: nethienopyridiny novější protidestičková léčiva („nethienopyridiny“) podáváná jako aktivní látky, nevyžadující bioaktivaci: tikagrelor blokátor receptoru, reverzibilní antagonismus účinků ADP krátkodobější účinek než thienopyridiny, nutnost podávat p.o. 2x denně, rychlejší nástup i odeznívání účinku než thienopyridiny účinek závislý na koncentraci (nutná dobrá spolupráce pacienta), podáván p.o. nebo v akutních situacích i.v. kangrelor pouze infúzní podání, poločas méně než 1 hod, okamžitý účinek indikace: perkutánní koronární intervence, akutní koronární sy.

Protidestičková léčiva blokátory destičkového receptoru GPIIb/IIIa zabraňují vazbě fibrinogenu a von Willebrandova faktoru na receptor a tím vzájemnému spojení destiček (inhibice agregace) nevstřebávají se v GIT, i.v. podání abciximab (chimerická protilátka) eptifibatid (heptapeptid) tirofiban (nepeptidový analog tyrozinu s malou molekulou) pouze krátkodobé použití ve speciálních indikacích: např. angioplastika u rizikových nemocných s AKS

Protidestičková léčiva inhibitory fosfodiesteráz cyklické nukleotidy cAMP a cGMP jsou intracelulární poslové v signálních drahách způsobujících inhibici aktivace a agregace destiček inhibitory fosfodiesteráz zvyšují jejich koncentrace v destičkách dipyridamol p.o. v tabletě s pomalým uvolňováním se v kombinaci s warfarinem používá k prevenci embolie u nemocných s umělými srdečními chlopněmi a v kombinaci s aspirinem pro sekundární prevenci mozkové mrtvice. cilostazol (inhibitor fosfodiesterázy III) je indikován k léčbě periférní arteriální okluzivní nemoci nebo k léčbě v kombinaci s dalšími antitrombotiky (nejčastěji ASA)

Protidestičková léčiva inhibitory fosfodiesteráz dipyridamol inhibitor fosfodiesterázy inhibuje zpětné vychytávání adenosinu a tím zesiluje jeho účinek na A2 receptoru inhibuje adenozin deaminázu a tím také zvyšuje koncentraci adenozinu u receptoru výsledkem je zvýšená koncentrace cAMP, který silně inhibuje agregaci a aktivaci trombocytů

Další protidestičková léčiva snaha zavést antagonisty na receptoru pro TXA2 (např. terutroban) byla neúspěšná (horší výsledky ve srovnání s ASA) inhibitory adheze destiček nebyly zatím zavedeny již schváleny jsou inhibitory aktivace destiček prostřednictvím trombinu - blokátory trombinového receptoru PAR1 na destičkách pro použití po IM spolu s ASA nebo ASA+klopidogrelem

inhibitory PDE cilostazol a dipyridamol přímé inhibitory trombinu (gatrany) inhibitory adheze (antagonisté glykoproteinových receptorů GPIb-IX-5 a GPIV): ve vývoji trombin antagonisté na P2Y12 receptoru pro ADP (klopidogrel, prasugrel, tikagreolor aj.) antagonisté na PAR1 receptoru pro trombin (vorapaxar, atopaxar) trombocyt fibrinogen ASA antagonisté na receptoru GPIIb/IIIa (abciximab, eptifibatid, tirofiban) inhibitory PDE cilostazol a dipyridamol antagonisté TP receptoru pro TxA2 (zatím nezavedeny)

Sekundární hemostáza: hemokoagulace

Sekundární hemostáza: hemokoagulační kaskáda vnitřní cesta (kontaktní aktivace) vnější cesta (tkáňový faktor) inhibitor tkáňového faktoru tenáza tkáňový faktor společná cesta Výsledkem koagulační kaskády je aktivace zymogenu protrombinu na enzym (serinovou proteázu) trombin, který přeměňuje fibrinogen na fibrinové monomery. Tyto monomery polymerují a tvoří hustou síť vláken. Síť vláken je dále stabilizována faktorem XIII (enzym transglutamináza), který vytváří amidové vazby (křížové vazby) mezi postranními řetezci aminokyselin lysinu a glutaminu v molekulách fibrinu. protrombináza aktivovaný protein C zpevněná fibrinová síť (upraveno podle Wikipedia)

Sekundární hemostáza: FXa

Sekundární hemostáza: klíčová úloha trombinu Funkce trombinu Trombin se zároveň účastní aktivace antikoagulačních proteinů aktivuje inhibitor fibrinolýzy TAFI

Sekundární hemostáza: inhibitory hemokoagulace

Antikoagulancia působí proti vzniku a šíření venózního trombu jejich klasifikace podle mechanizmu účinku má praktickou důležitost: léčiva rychle inhibující koagulační faktory (in vivo a in vitro = ve zkumavce), účinná i v urgentních situacích: aktivátory antitrombinu, zesilující jeho inhibiční účinek na trombin (FIIa), FXa a dalších faktory (hepariny aj.) přímé inhibitory trombinu (FIIa) nebo FXa léčiva s oddáleným účinkem, inhibující syntézu aktivních koagulačních faktorů v játrech (účinek pouze in vivo); pokles koncentrací KF v krvi je postupný (závislý na biologickém poločasu již vytvořených cirkulujících KF); inhibují také syntézu antikoagulačních proteinů C a S (mizejí nejrychleji – NÚ je paradoxní trombofilní stav na začátku léčby) antagonisté vitaminu K (warfarin)

Rozdělení antikoagulancií Antikoagulancia s rychlým nástupem účinku: Přímé inhibitory trombinu Přímé inhibitory faktoru Xa Nepřímé inhibitory trombinu a faktoru Xa (aktivátory antitrombinu) 1/ nízkomolekulární gatrany p.o. 2/ peptidy odvozené od hirudinu: i.v. lepirudin, bivalirudin 3/ argatroban i.v. nízkomolekulární xabany p.o. 1/ heparin i.v. (s.c.) (FIIa+FXa) 2/ nízkomolekulární hepariny s.c. (FXa>>FIIa) 3/ pentasacharidy s.c. (FIIa) (Nepřímá) antikoagulancia s pomalým nástupem účinku: Inhibitory syntézy vitamin K-dependentních koagulačních faktorů II, VII, IX, X v játrech (inhibují vitamin K-epoxid reduktázu) warfarin p.o. (acenokumarol, fenprokumon v některých zemí Evropy a v Jižní Americe)

Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, pentasacharidy jsou to aktivátory antitrombinu = nepřímé inhibitory trombinu (FIIa), FXa a dalších faktorů injekčně podávaná léčiva s rychlým nástupem účinku hepariny jsou nejčastěji používány v prevenci a terapii trombóz a tromboembolií v žilním a tepenném řečišti, v léčbě akutního infarktu myokardu, k prevenci hemokoagulace během operačních výkonů s mimotělním oběhem a při hemodialýze

Nefrakcionovaný heparin heparin je heterogenní směs sulfonových polysacharidů (glykosaminoglykan), nesoucích negativní elektrický náboj je přítomen v těle zejména v granulích bazofilních granulocytů a žírných buněk připravuje se extrakcí ze střevní sliznice vepřů a z plic skotu strukturně podobný je heparan sulfát tvořený cévním endotelem sulfonovaný polymer z jednotek d-glukosaminu a uronových kyselin (glukuronová a iduronová) spojených glykosidickou vazbou, negativní náboj

Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, pentasacharidy nefrakcionovaný heparin je purifikovaná sterilní směs polysacharidových řetězců s molekulovou hmotností v rozmezí 5-30 kDa (průměr 15-20 kDa) zvířecího původu (střeva prasete domácího, plíce hovězího skotu) objev heparinu: 1916. Zasloužili se o něj vědci z John Hopkins University (Baltimore, Maryland, USA) fyziolog William Henry Howell a student druhého ročníku medicíny Jay McLean. Látku s antikoagulačními účinky se jim podařilo izolovat z psích jater (heparin z řeckého hepar) 1930: příprava ve velkém měřítku, preklinické a klinické testování pod vedením Charlese H. Besta (Ústav fyziologie na University of Toronto)

Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, pentasacharidy chemickým nebo enzymatickým štěpením jsou připravovány z heparinu nízkomolekulární hepariny (LMWH, rozmezí 1-10 kDa, průměr 5 kDa) syntetickou cestou se vyrábí pentasacharid = pouze strukturní jednotka heparinu zajišťující vazbu na antitrombin (Fondaparinux) molekulová hmotnost (Da)

Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, pentasacharidy: mechanizmus účinku heparin se váže prostřednictvím pentasacharidové jednotky na antritrombin a modifikuje strukturu jeho vazebného místa pro koagulační faktory (zejména trombin a FXa), zvýšená afinita vazby vede k zesílené inhibici koagulačních faktorů zesílený inhibiční účinek antitrombinu vůči trombinu závisí na délce polysacharidového řetězce heparinu – je nutná určitá minimální délka, aby vznikl ternární komplex 1000-krát zvýšená afinita vazby antitrombinu k trombinu a FXa změna konformace vazebného místa ternární komplex heparin-antitrombin-trombin (heparin se poté uvolní a aktivuje další molekulu antitrombinu)

Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, pentasacharid pro zesílení inhibičního účinku antitrombinu vůči FXa není nutný vznik ternárního komplexu, aktivaci zajistí nízkomolekulární heparin i samotný pentasacharid zvýšená afinita AT k FXa FXa antitrombin změna konformace vazebného místa

Nefrakcionovaný heparin, nízkomolekulární hepariny, pentasacharidy poměr aktivity anti-FXa / anti-fFIIa (trombin) nefrakcionovaný heparin 1 : 1 nízkomolekulární hepariny 2,5-7,5 : 1 pentasacharidy 50 : 1 (téměř nesnižují aktivitu trombinu) intenzita antikoagulačního účinku je přibližně srovnatelná nízkomolekulární hepariny a pentasacharidy mají výhodnější farmakokinetiku, predikovatelný účinek (nevyžadují monitorování aPTT), snadnější dávkování a jsou bezpečnější (méně nežádoucích účinků)

Antikoagulancia: nefrakcionovaný heparin Farmakokinetika a farmakodynamika přípravky standardizovány biologicky (aktivita v mezinárodních jednotkách IU) nevstřebává se ve střevě a je rozkládán v žaludku (platí i pro LMWH a pentasacharidy) podání i.v.: okamžitý účinek, t1/2 60-90 min, i.v. infúze, časté i.v. injekce podání s.c.: špatná biologická dostupnost (20-30%) nástup účinku 1-2 h, maximum 3 h, trvání12-18 h, podávají se menší dávky ! nepodává se i.m. (hematomy) část dávky se metabolizuje heparinázou na uroheparin (inaktivace) 20-50% se vylučuje ledvinami nepřestupuje placentu a není vylučován do mateřského mléka

Antikoagulancia: nefrakcionovaný heparin Farmakokinetika a farmakodynamika nelineární vztah dávka-účinek (dávkově závislý): po nasycení nespecifických vazebných míst narůstá rychleji intenzita účinku i jeho trvání (zvyšuje se biologický poločas) interindividuální variabilita účinku: vliv farmakokinetiky, koncentrace KF a jiných proteinů… nelineární farmakokinetika: se zvyšující se dávkou roste t1/2 vazba heparinu na AT, jiné proteiny, cévní endotel, makrofágy

Antikoagulancia: nefrakcionovaný heparin Indikace: i.v. antikoagulační léčba akutních tromboembolických příhod a ke krátkodobé antikoagulaci v pooperační péči v dlouhodobé antitrombotické profylaxi byl s.c. heparin nahrazen nízkomolekulárními hepariny a warfarinem Příklad dávkování při antikoagulační léčbě: nasycovací i.v. bolus 5000 IU + kontinuální i.v. infuze 1000 IU/kg/den (úprava podle aPTT)

Antikoagulancia: nefrakcionovaný heparin Laboratorní monitorování terapie: aPTT za 6 h po počáteční dávce, úprava podle výsledku, cíl = prodloužení obvykle na 2-2,5-násobek anti FXa aktivita trombocyty (riziko trombocytopenie)

NÚ nefrakcionovaného heparinu předávkování a přecitlivělost k heparinu může vést ke krvácení (5-8 % nemocných) i.v. se podává antidotum protamin sulfát, pozitivně nabitý (bazický) nízkomolekulární protein (vznikne neaktivní komplex s heparinem) heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) přechodná: až 10 % nemocných, pokles počtu trombocytů již běhen prvních 24 h závažná: 1-2 % nemocných, při terapii delší než 5 dnů tvorba protilátek IgM a IgG proti komplexu heparin+destičkový faktor 4 protilátky se váží na Fc receptory destiček → aktivace, agregace → paradoxní tromboembolismus (mortalita 30%) hyperkalémie (suprese aldosteronu) osteoporóza: terapie > 6 měsíců alopecie

heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) s trombózou

Nízkomolekulární hepariny Výhody oproti heparinu: 1-2 dávky denně (delší t1/2) vyšší biol. dostupnost po s.c. podání, nižší nespecifická vazba vylučovány hlavně ledvinami dávkování na kg hmotnosti (účinek snáze predikován) - menší riziko předávkování, menší riziko krvácení (menší vazba na destičky a von Willebrandův faktor) není třeba provádět koagulační testy během léčby - kromě osob se sníženou funkcí ledvin a velmi obézních, pak se používá HEPTEST, tj. hodnota aktivity anti-Xa nižší riziko HIT, ale zkřížená reakce: u pacientů s HIT po heparinu je nemůžeme podat, podávají se přímé inhibitory trombinu odvozené od hirudinu (nebo nové přímé inhibitory trombinu a FXa) nižší riziko osteoporózy antidotum protamin váže pouze delší řetězce a anti-FXa aktivitu frakcionovaného heparinu snižuje částečně (60%)

Nízkomolekulární hepariny s.c. podání 1 až 2-krát denně, dávky jednotlivých přípravků nejsou stejné

Fondaparinux: nepřímý inhibitor FXa fondaparinux je syntetický pentasacharid, který nepřímo inhibuje aktivovaný faktor X ve srovnání s nefrakciovaným heparinem a nízkomolekulárními hepariny neovlivňuje aktivitu trombinu výhodou je dlouhý poločas eliminace (17 h), který umožňuje aplikaci v jedné denní dávce s.c., nevýhodou je eliminace závislá zcela na funkci ledvin je indikován v prevenci tromboembolické nemoci u ortopedických a dalších chirurgických pacientů, u nechirurgicky nemocných s vysokým rizikem trombembolizmu, v léčbě hluboké žilní trombózy a jako alternativní léčba u akutních koronárních syndromů. výhodnou alternativou je u pacientů s rozvojem nebo anamnézou heparinem indukované trombocytopenie 2. typu (HIT), kdy jsou heparin i LMWH kontraindikovány není k dispozici antidotum (protamin neruší účinek fondaparinuxu)

Antikoagulancia léčiva rychle inhibující koagulační faktory (in vivo a in vitro ve zkumavce), účinná i v urgentních situacích: aktivátory antitrombinu = nepřímé inhibitory trombinu (FIIa), FXa a dalších faktorů přímé inhibitory trombinu (FIIa) přímé inhibitory FXa léčiva s oddáleným účinkem, inhibující syntézu aktivních koagulačních faktorů v játrech (pouze in vivo): antagonisté vitaminu K

Antikoagulancia: přímé inhibitory trombinu váží se přímo na aktivní místo (event. další vazebné místo) na molekule trombinu (FIIa) a inhibují jeho účinek na fibrinogen a další účinky (syntézu faktorů V, VIII, and XIII, aktivaci proteinu C, agregaci destiček) 1/ proteiny odvozené od hirudinu podávané i.v. (malý význam) 2/ nízkomolekulární inhibitory trombinu podávané p.o.: gatrany (nová léčiva pro p.o. podání klinicky zkoušená v mnoha indikacích)

Antikoagulancia: přímé inhibitory trombinu hirudin je polypeptid (75 aminokyselin) obsažených ve slinách pijavice lékařské (hirudo medicinalis) rekombinantní hirudin = lepirudin je ireverzibilní inhibitor trombinu i. v. podání vyšší riziko krvácení tvorba protilátek (opakované a dlouhodobější podávání velmi problematické) bivalirudin: syntetický polypeptid, reverzibilní inhibitor trombinu i.v. podání nízké riziko tvorby protilátek omezené indikace na akutní léčbu tromboembolických stavů u nemocných s prokázanou HIT, monitorování pomocí aPTT, není k dispozici antidotum

Antikoagulancia: přímé inhibitory trombinu argatroban: selektivní reverzibilní inhibitor trombinu s malou molekulou, blokující aktivní místo krátký poločas (40 min), infúzní podání, kinetika a účinek nezávisejí na pohlaví, věku a renální funkci proti argatrobanu nevznikají protilátky indikace: léčba a krátkodobá prevence trombózy u nemocných s HIT zejména podstupujících perkutánní koronární angioplastiku

Antikoagulancia: přímé inhibitory trombinu gatrany: dabigatran etexilát selektivní reverzibilní inhibitor trombinu s malou molekulou, blokující aktivní místo na molekule trombinu, aktivní je metabolit dabigatran, dobře proniká do trombu inhibuje syntézu fibrinu a další účinky trombinu (syntézu faktorů V, VIII, and XIII, agregaci destiček, syntézu inhibitoru fibrinolýzy TAFI, křížové vazby mezi vlákny fibrinu, aktivaci proteinu C) perorální podání jednou denně indikace: prevence VTE u velkých ortopedických operací další ověřované indikace: prevence mozkové mrtvice u nemocných s fibrilací síní léčba hluboké žilní trombózy sekundární prevence u nemocných s akutním koronárním syndromem (+ duální antiagregační léčba)

Antikoagulancia: přímé inhibitory trombinu gatrany: dabigatran etexilát je k dispozici antidotum, zkušenosti s ním jsou ale zatím malé, vyhrazen pro závažné krvácení idarucizumab: humanizovaná protilátka proti dabigatranu malé krvácení – přerušení podávání antikoagulancia, mechanická komprese, chirurgický zákrok, náhrada objemu event. detiček apod. při závažném krvácení je další možností podání protrombinového komplexu, případně fibrinogenu. Rekombinantní faktor VIIa zřejmě již nepředstavuje další přínos

Antikoagulancia: přímé inhibitory faktoru Xa xabany: rivaroxaban, apixaban, edoxaban reverzibilní inhibitory s malou molekulou podávané perorálně blokují aktivní místo FXa lépe pronikají do trombu než vysokomolekulární komplex heparin- antitrombin dávkování rivaroxabanu jednou denně, apixabanu dvakrát denně bez nutnosti laboratorního monitorování farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu: biol. dostupnost 80% lineární farmakokinetika s nízkou interindividuální variabilitou eliminován metabolizmem a renální exkrecí farmakokinet. interakce (CYP3A, P-glykoprotein) – nízké riziko nebyly prokázány jiné NÚ než krvácení

Antikoagulancia: přímé inhibitory faktoru Xa probíhají četné klinické studie k ověřování indikací, srovnání s LMWH, warfarinem a aspirinem rivaroxaban je registrován v EU s indikací k prevenci žilního tromboembolizmu u nemocných podstupujících náročné ortopedické operace spojené s vysokým rizikem trombóz (náhrada kyčle a kolenního kloubu) a indikace se rozšiřují

Antikoagulancia: přímé inhibitory faktoru Xa antikoagulační aktivitu rivaroxabanu i apixabanu je možné monitorovat speciálním vyšetřením anti-faktor Xa aktivity v závěrečné fázi schvalování před uvolněním k používání je antidotum andexanet = rekombinantní upravený faktor Xa postrádající prokoagulační aktivitu a neinteragující s jinými faktory – funguje jako past = neutralizuje nové perorální inhibitory fXa, nízkomolekulární hepariny i fondaparinux

Srovnání indikací warfarinu a nových perorálních antikoagulancií (další vývoj a ověřování v klinických studiích probíhá)

Antikoagulancia léčiva rychle inhibující koagulační faktory (in vivo a in vitro ve zkumavce), účinná i v urgentních situacích: aktivátory antitrombinu = nepřímé inhibitory trombinu (FIIa), FXa a dalších faktorů přímé inhibitory trombinu (FIIa) nebo FXa léčiva s oddáleným účinkem, inhibující syntézu aktivních koagulačních faktorů v játrech (pouze in vivo): antagonisté vitaminu K: warfarin (acenokumarol, fenprocumon v některých zemí Evropy a v Jižní Americe)

Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K (warfarin) koagulační faktory (II, VII, IX, X) jsou aktivovány karboxylací zbytků kyseliny glutamové. Karboxylace umožňuje vazbu přes Ca2+ na povrch membránových fosfolipidů aktivovaných destiček redukovaný vit K je kofaktor, při karboxylaci je oxidován na epoxid musí být redukován vit K epoxid reduktázou zpět na aktivní vit K antikoagulační účinek warfarinu a jiných derivátů kumarinu je dán ireverzibilní blokádou vitamin K epoxidreduktázy a chinonreduktázy

Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K vitamin K2

Srážecí faktory ovlivněné warfarinem (VKA), hepariny a přímými inhibitory fXa a trombinu tkáňový faktor enzymový komplex tenáza VKA…antag. vit. K (warfarin) UFH…nefrakcionovaný heparin LMWH…nízkomolekulární hepariny fondaparinux…pentasacharid enzymový komplex protrombináza

Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K účinek warfarinu je založen na jeho schopnosti zamezit redukci vitaminu K (reaktivace) po syntéze aktivních koagulačních faktorů II, VII, IX a X ale také aktivních antikoagulačních proteinů C a S klesá koncentrace aktivního vit. K nástup účinku warfarinu je za 8 až 12 h plný účinek je ale dosažen až po 2 až 7 dnech, během nichž dochází k eliminaci aktivních koagulačních faktorů již přítomných v cirkulaci nejdříve klesá aktivita faktorů s krátkým poločasem snížením aktivity proteinu C vzniká přechodný hyperkoagulační stav již za 6 h účinek přetrvává 4-5 dní po po ukončení terapie (dlouhý biologický poločas warfarinu + postupné doplnění aktivních faktorů)

Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K 1920: úhyn skotu v UA a Kanadě na vnitřní krvácení 1921 veterinář Frank Schofield odhalil příčinu: konzumaci zapařeného sena (s obsahem plísní) z pastvin, kde rostla komonice lékařská 1941: Karl Link a spolupracovníci izolovali a identifikovali dikumarol na univerzitě ve Wisconsinu 1945-48: vývoj derivátu dikumarolu s rychlejším nástupem účinku jako jedu na krysy (warfarin, Wisconsin-Alumni- Research-Foundation sponzor) 1951: odvedenec do americké armády spáchal neúspěšný pokus o sebevraždu vysokými opakovanými dávkami warfarinu 1954: warfarin schválen jako léčivo (v roce 1955 byl warfarinem léčen po infarktu prezident Eisenhower)

Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K nejčastěji předepisované ambulantní antikoagulans nežádoucí účinky: krvácení z nadměrného účinku krvácení podle charakteru vyžaduje: vysazení warfarinu vit K čerstvá plazma koagulační faktory závislé na vit K teratogenní účinek, absolutní kontraindikace v prvním trimestru těhotenství (u těhotných s umělou srdeční chlopní se warfarin používá v období mimo první trimestr a před porodem, kdy se převádí na LMWH) nekróza měkkých tkání (prsu, stehna…) současná inhibice tvorby aktivního proteinu C → trombóza venul tromboembolické příhody pro nedostatečný účinek

Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K nekróza měkkých tkání současná inhibice tvorby aktivního proteinu C podávání warfarinu zahajujeme po předchozí heparinizaci a kombinaci podáváme 5-7 dní

Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K nevýhody warfarinu: pomalý nástup účinku úzké terapeutické okno (malý rozdíl mezi účinnou a toxickou koncentrací, velké riziko pod- a předávkování) účinek závisí na příjmu vit K časté farmakokinetické a farmakodynamické interakce warfarinu nelineární farmakokinetika (malé zvýšení dávky může následovat výrazný vzestup antikoagulačního účinku) mnoho patologických stavů má vliv na tvorbu koagulačních faktorů a homeostázu vit K genetické faktory ovlivňují rychlost eliminace warfarinu (CYP2C9) a jeho účinek (polymorfizmus vit K epoxid reduktázy)

Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K Farmakokinetika warfarinu: rychlá absorpce: Cmax za 1 h, biologická dostupnost 100% 97% vázáno na albumin, účinná je jen volná frakce warfarin je racemická směs S- a R-enantiomerů, jež se liší účinností a metabolismem S-warfarin (3 až 5x účinnější než R-warfarin) je metabolizován pomocí CYP2C9 na 7-OH-warfarin poločas eliminace t1/2 S-warfarinu je 18-35 h, t1/2 R-warfarinu je delší (20-60 h) ustálený stav koncentrací je dosažen asi po 5 dnech

Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K Faktory ovlivňující účinek warfarinu: zvýšení účinku: snížení tvorby KF- jaterní onemocnění snížení tvorby vit K ve střevě: širokospektrá ATB farmakokinetika-interakce: zpomalená eliminace warfarinu po inhibici jeho metabolizmu (CYP2C9: amiodaron, kotrimoxazol) kompetice o vazbu na plasm. bílkoviny: NSAID protidest. látky (aspirin) snížení účinku: zvýšený příjem vit K (včetně potravy-brokolice) farmakokinetika-interakce: zrychlená eliminace warfarinu indukcí metabolizmu (induktory CYP2C9, např. karbamazepin)

Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K dávkování warfarinu záleží na INR a riziku pro nemocného iniciální dávka: 5-10 mg/den udržovací dávky podle INR (interindividuální variabilita), obvykle 3-7 mg/den trvání farmakoterapie závisí na přetrvávání rizik: vrozené poruchy koagulace a dlouhodobá imobilizace nemocného vyžadují dlouhodobou léčbu při absenci rizik obvykle 3 měsíce monitorování terapie: protrombinový čas - INR (International Normalized Ratio), obvykle 2-3 nadměrná antikoagulace: INR >3 - krvácení vyžadující hospitalizaci, ve 45% v GIT INR >4 - riziko intrakraniálního krvácení s mortalitou 68% nedostatečná antikoagulace: tromboembolické příhody

Antikoagulancia: antagonisté vitaminu K kontraindikace: krvácivé stavy nekontrolovaná hypertenze těhotenství (prenatálně nebezpečí fetální embryopatie a neurotoxicity, perinatálně nebezpečí krvácení) choroby s nebezpečím krvácení (ulcerace v GIT, nádory) závažné onemocnění jater a ledvin aj.

Třetí fáze hemokoagulace: fibrinolýza Fibrinolytický systém červeně: molekuly inhibující fibrinolýzu - plazminogen plazmin FIBRINOGEN FIBRIN DEGRADAČNÍ PRODUKTY D-dimery TROMBIN + a2-antiplazmin PAI-1 a 2 TAFI inhibitory aktivátorů pazminogenu další inhibitory plazminu: a2-makroglobulin, a1-antitrypsin, C1-inhibitor, aprotinin Symboly: t-PA …tkáňový aktivátor plazminogenu, u-PA…aktivátor plazminogenu urokinázového typu, TAFI..inibitor fibrinolýzy aktivovaný trombinem, PAI 1 a 2..inhibitory aktivátorů plaminogenu

Třetí fáze hemokoagulace: fibrinolýza APC… aktivní protein C

Třetí fáze hemokoagulace: fibrinolýza plazminogen je neaktivní zymogen syntetizovaný játry a uvolňovaný do krve t-PA je serinová proteáza katalyzující tvorbu plazminu specifickým štěpením plazminogenu PAI-1 je inhibitor t-PA („serpin“) plazmin je serinová proteáza a a2-antiplazmin je její inhibitor („serpin“) aktivita t-PA vůči plazminogenu se po vazbě jeho komplexu s t-PA na fibrin (na lyzinová vazebná místa) zvyšuje 100-krát antifibrinolytika blokují lyzinová vazebná místa a tím snižují aktivaci plazminogenu na plazmin ternární komplex plazminogen-t-PA-fibrin je prostředkem k zajištění lokalizace a aktivace fibrinolýzy především na povrchu nebo uvnitř trombu sytémová tvorba a nelokalizovaná aktivita plazminu, tj. především fibrigenolýza je nežádoucí plazminogen je přeměňován na plazmin také urokinázou (má důležitou funkci především extravaskulárně), kalikreinem a FXII

Třetí fáze hemokoagulace: fibrinolýza Inhibitory fibrinolýzy

Léčiva působící proti trombóze: fibrinolytika fibrinolytika (trombolytika) jsou léčiva používaná k rozpouštění již vytvořených trombů jsou to aktivátory plazminogenu účinkují aktivací fibrinolytického systému, který je funkčním protikladem koagulačního systému převládne tvorba plazminu nad působením endogenních inhibitorů fibrinolýzy a nastává různě výrazný systémový trombolytický stav (v závislosti na druhu fibrinolytika) „ideální“ fibrinolytikum : selektivní účinek v místě trombu bez aktivace plazminogenu na plazmin v systémové cirkulaci (bez systémové fibrinolýzy, která vede k nebezpečí krvácení)

Léčiva působící proti trombóze: fibrinolytika Nejprve je proenzym plazminogen (přítomný ve sraženině a v plazmě) přeměněn na plazmin. Za to jsou zodpovědné aktivátory plazminogenu (serinové proteázy : tkáňový aktivátor plazminogenu t-PA a aktivátor plazminogenu urokinázového typu u-PA), jejichž funkčním antagonistou je inhibitor aktivátoru plazminogenu 1 (PAI-1, serpin). Plazmin působí jako serinová proteáza štěpící fibrin na degradační produkty (působí ale s malou substrátovou specifitou a dokáže štěpit i fibrinogen). Fibrinolytika tedy fungují jako aktivátory plazminogenu. Za normálních okolností je fibrinolýza omezena na trombus, volný plazmin je rychle neutralizován α2-antiplazminem. Pokud by došlo k systémové aktivaci fibrinolytického systému, nastala by nerovnováha a krvácení. Úspěšnost fibrinolýzy záleží na stáří trombu – čím je starší, tím je lýza obtížnější.

Fibrinolytika: selektivní léčiva druhé generace altepláza: rekombinantní tkáňový aktivátor plazminogenu (rt-PA) je velmi účinná, působí selektivně na trombus, ale má krátký poločas (5–10 min), což je spojeno s vyšším výskytem reokluze retepláza: analog t-PA s kratším řetězcem aminokyselin, poločas (13–16 min), lépe proniká do trombu, protože má menší afinitu vazby na fibrin, méně specifická, vyšší fibrigenolýza tenektepláza: modifikovaný t-PA rezistentnější k inaktivaci PAI-1, více fibrinspecifický než t-PA a další…

Fibrinolytika: neselektivní léčiva první generace streptokináza je neenzymatický protein z β-hemolytických streptokoků, působící jako nepřímý aktivátor plazminogenu neselektivní účinek, aktivita komplexu se nezvyšuje vazbou na fibrin jako u t-PA = systémová fibrigeno-/fibrinolýza: pokles fibrinogenu, plazminogenu a koagulačních faktorů V a VIII plazmatický poločas 20 minut, i.v. infúze 24-72 h účinná, levná, ale je antigenní (ztráta účinnosti při opak. podání, anafylaxe) a má hypotenzní účinek NÚ: krvácení, alergie, horečka, případně i anafylaktický šok

Fibrinolytika: neselektivní léčiva první generace anistrepláza (ASPAC – acetylated streptokinase-plazminogen activator complex) deacetylací se aktivuje, má poločas 90 min, i.v. injekce selektivnější na fibrin než na fibrinogen, nenavázaná anistrepláza je v plazmě inaktivována α2-antiplazminem. Je antigenní. nikdy se její podávání příliš nerozšířilo urokináza (u-PA) je lidská proteáza syntetizovaná v ledvinách, přímo aktivuje plazminogen. Vzhledem ke svému původu není antigenní, ale má nižší účinnost. Méně selektivní účinek než t-PA. Nepoužívá se. Dříve na periferní aterotrombózu

Fibrinolytika: indikace a kontraindikace indikace: rozpuštění již vytvořené sraženiny (venózní i arteriální) = reperfúze u akutních stavů rozsáhlá plicní embolie trombóza velkých žilních systémů arteriální uzávěr, embolie v systémovém řečišti akutní infarkt myokardu (minoritní význam) mozková mrtvice kontraindikace: krvácení, riziko krvácení operace, punkce tepny nebo trauma v nedávné době vředová choroba nedávná cerebrovaskulární příhoda nekontrolovaná hypertenze nádorové onemocnění aj.

Léčiva působící proti trombóze: fibrinolytika po úspěšné trombolytické léčbě hrozí reokluze prevence: dlouhodobé podávání antikoagulancií, protidestičkových léčiv perkutánní koronární angioplastika, bypass (trombolytická léčba umožňuje provést tyto zákroky ve stabilizovaném stavu)

Poruchy hemokoagulace: zvýšená krvácivost Poruchy primární hemostázy snížený počet trombocytů nedostatečná tvorba (např. myelodysplastický syndrom a jiné poruchy kostní dřeně), zvýšená destrukce trombocytů (autoimunitní trombocytopenická purpura, hemolyticko-uremický sy., paroxysmální noční hemoglobinurie, diseminovaná intravaskulární koagulace, trombocytopenie indukovaná heparinem aj.), vrozené poruchy destiček jsou vzácné von Willebrandova choroba (nejčastější) = geneticky podmíněný deficit vW faktoru polékový deficit trombocytů (ASA, ibuprofen aj.) 102

Poruchy hemokoagulace: zvýšená krvácivost Poruchy sekundární hemostázy: Deficit koagulačních faktorů vrozený (i získaný): hemofilie A (FVIII) a B (FIX, "Christmas disease") Získané poruchy sekundární hemostázy (jsou časté ) onemocnění jater deficit Vit K (např. novorozenci, onemocnění střev, dlouhodobá ATB terapie…) vystupňovaný účinek antikoagulační léčby a fibrinolytik (hlavní NÚ) aj. 103

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika léčiva užívaná u stavů spojených s nadměrným krvácením hemostatika celková hemostatika místní (hemostyptika)

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika léčiva podporující zástavu krvácení ovlivněním fáze cévní: přímý vazoaktivní účinek či mechanické stlačení cévy destičkové: podpora destičkových mechanismů tvorby trombu hemokoagulace: a/ náhrada/dodání či zvýšení aktivity koagulačních faktorů b/ potlačení zvýšené antikoagulační aktivity antifibrinolytika: účinkují ve fázi fibrinolýzy zabraňují rozpouštění trombu plazminem

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika fáze cévní: vazokonstrikční látky vazopresin a analoga desmopresin (1-deamino-8-D arginin vasopresin, analog vazopresinu) syntetický oligopeptid malý vazokonstrikční účinek mobilizuje faktor VIII a von Willebrandův faktor ve tkáních indikace: profylaxe krvácení u hemofilie A, von Willebrandovy choroby další indikace (diabetes insipidus) aplikace: nitrožilní infuze, intranazálně

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující v cévní fázi terlipresin syntetický oligopeptid (aktivní látka - vazopresin vzniká biotransformací v játrech) vazokonstrikční a hemostatický účinek dlouhé trvání účinku 2-5 hodin indikace: - profylaxe a terapie krvácení z trávicího a urogenitálního ústrojí (např. krvácení z jícnových varixů) aplikace: nejčastěji formou krátkodobé infuze

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika destičková fáze: usnadnění adheze, agregace a tvorby destičkového trombu: etamsylat substituční léčba destičkovými koncentráty při nedostatku destiček

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující v destičkové fázi etamsylat zesiluje adhezi trombocytů neovlivňuje koagulační faktory profylaxe a terapie kapilárního krvácení, krvácení ze silně prokrvených tkání (operační obory, interna, gynekologie a porodnictví, popáleninová medicína, ORL, stomatologie) periventrikulární krvácení u nedonošených a novorozenců pomocné léčivo při trombocytopenii aplikace: perorálně i parenterálně

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující ve fázi hemokoagulace podpora syntézy aktivovaných faktorů krevního srážení vitamin K1 (fytomenadion, fylochinon) dietní potřeba nízká, syntéza střevní mikroflórou, reaktivace hypovitaminóza: širokospektrá antibiotika malabsorpce tuků novorozenci (chybí kolonizace bakteriemi) cholestáza indikace: krvácení při koagulopatiích antidotum při předávkování p.o. antikoagulancii (pomalý nástup účinku) suplementace u novorozenců aj. aplikace: nitrožilně, nitrosvalově, perorálně

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující ve fázi hemokoagulace protamin sulfát = antidotum heparinu

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující ve fázi hemokoagulace rychlá suplementace chybějících aktivních faktorů: čerstvá plazma krevní deriváty: fibrinogen - koagulační faktor I rekombinantní koagulační faktor VIIa - EPTACOG ALFA koagulační faktor VIII - ANTIHEMOFILICKÝ GLOBULIN koagulační faktor IX kombinované přípravky - faktory II, VII, IX, X připravované z plazmy (ošetřené protivirově antibakteriálně, lyofilizované) rekombinantní: získávané metodami genetického inženýrství

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika hemostatika účinkující ve fázi hemokoagulace rekombinantní FVIIa zvyšuje tvorbu iniciálního trombinu a zkracuje tak čas nutný k aktivaci destiček a to v místě poranění cévy, kde dochází k expresi tkáňového faktoru toto množství trombinu pak zajistí další aktivaci destiček, zvýšení adheze a agregace destiček, tvorbu dostatečně pevné fibrinové zátky, dostatečnou aktivaci TAFI a FXIII je určen k léčbě krvácivých příhod a pro prevenci krvácení při operacích nebo invazivních procedurách zejména u pacientů s hemofilií a léčbě závažných krvácení u jiných skupin nemocných s poruchou hemokoagulace

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika účinkující ve fázi hemokoagulace koagulační faktory VIII a IX: substituční léčba u hemofiliků kombinované přípravky: faktory II, VII, IX, X získané z plazmy: určené především k léčbě krvácení především při předávkování antikoagulanciemi

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika antifibrinolytika inhibují vazbu plazminogenu a jeho aktivátoru t-PA na fibrin (zabránění vzniku ternárního komplexu, který mnohonásobně zesiluje štěpení plazminogenu na plazmin) lyzinová vazebná místa mohou být blokována analogy lyzinu Fibrin 115

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika antifibrinolytika kyselina tranexamová, kyselina aminokapronová, kyselina 4-aminomethylbenzoová (PAMBA) indikace: předávkování fibrinolytiky, operace spojené s masivním uvolněním aktivátorů fibrinolýzy (např. transplantace jater a plic) NÚ: trombotické komplikace (IM, mozková mrtvice…) Fibrin 116

Léčiva podporující hemostázu: hemostatika antifibrinolytika přímý inhibitor plazminu aprotinin byl ve většině indikací nahrazen pro četnější NÚ předchozí skupinou 117

Hemostatika s místním účinkem (lokální hemostatika) Používají se k minimalizaci krevních ztrát při chirurgických výkonech nebo při povrchových poraněních. Metody ligace (podvaz cévy) nebo kauterizace (uzávěr cévy místním působením vysoké teploty) mohou být v některých případech nepoužitelné s ohledem na charakter krvácející tkáně.

Lokální hemostatika vyvolávají hemostázu různými mechanizmy: aktivní zásahem do procesu krevního srážení aktivací agregace krevních destiček pasivní mechanickou kompresí absorpcí tekutiny, čímž dochází ke zvyšování koncentrace faktorů krevního srážení kombinovaný mechanizmus

Lokální hemostatika biologická lepidla - preparáty s obsahem některých koagulačních faktorů (např. fibrin, trombin) fibrinové lepidlo: vysoce koncentrovaného lidský fibrinogen s aprotininem hovězího původu v jednom aplikačním systému a trombin s chloridem vápenatým v druhém odděleném aplikačním systému. trombinové lepidlo (trombin + želatina nebo kolagen) materiály neobsahující hemokoagulační faktory kolagen, želatina, oxidovaná celulosa, kyanoakrylát, polyethylenglykol, albumin s glutaraldehydem, adsorbenty atd. mikrofibrilární kolagen (bovinní sterilní atelokolagen)

Lokální hemostatika sterilní vstřebatelná chirurgická záplata s fibrinogenem a trombinem v podobě suchého potahu na kolagenové houbičce, která při kontaktu s tělní tekutinou uvolňuje složky potahu na povrch rány sterilní želatinové houby používané v suchém stavu nebo namočené do fyziologického roztoku,popř. pěna, prášek porézní struktura při kontaktu s krví aktivuje trombocyty k produkci látek usnadňujících jejich agregaci je schopna absorbovat tělní tekutiny do několikanásobku své hmotnosti

Lokální hemostatika oxycelulosa degradovatelné lok. hemostatikum kyselé skupiny polymeru jsou schopny v oblasti ran, parenchymatózních orgánů i kostí podporovat krevní srážení značné nabobtnání této látky při styku s tělními tekutinami vede ke vzniku mechanické zátky podporující zástavu způsobuje zvýšení adhezivity a urychlení agregace trombocytů nativní venózní krve a jejich vazbu na své vláknité částice, takže dochází ke vzniku kombinovaného trombu způsobujícího zástavu kapilárního krvácení oxycelulosa je dobře snášena, má baktericidní vlastnosti

Lokální hemostatika chitosan přírodní, biodegradovatelný, biokompatibilní, neantigenní, netoxický polysacharid získaný deacetylací chitinu s mukoadhezivními vlastnostmi a antimikrobiální aktivitou. vyznačuje se dokonce větší schopností aktivovat trpombocyty než želatinová houba nebo oxycelulosa díky adhezivním vlastnostem vytváří na povrchu rány pevný, odolný a nepropustný povlak, který je rovněž bariérou pro infekční agens

Lokální hemostatika kyanoakrylát silné tkáňové adhezivum k uzavření řezných poranění, kde vytváří ochrannou bariéru proti vniknutí patogenních organismů jelikož samotný kyanoakrylát je toxický a způsobuje iritaci okolní tkáně, používají se jeho deriváty např. butyl-2-kyanoakrylát nebo ethyl-2-kyanoakrylát, který vykazuje největší schopnost přilnutí ke tkáni při kontaktu s povrchem rány dojde k vytvoření kapalné polymerní membrány, která se absorpcí malého množství vlhkosti zpevňuje až do vzniku pevné a silné zátky je snadno aplikovatelný, vodotěsný, bakteriostatický, biodegradovatelný, stálý při pokojové teplotě a nenákladný, což zvýhodňuje jeho použití rychlá a bezbolestná alternativa uzavření rány místo sešívání, zvláště u dětí, ale i u pacientů užívajících perorální antikoagulancia

Přehled základních lokálních hemostatik a jejich vlastností Hemostatikum Složení Využití Klady Zápory Fibrinové lepidlo Lidský fibrinogen Hovězí aprotinin Lidský trombin Chlorid vápenatý (faktor XIII) Popáleniny Lepení tkání Kapilární krvácení Biodegradovatelnost Netoxické Podpora regenerace tkání Patogenní kontaminace Alergická reakce Obtížná příprava Cena Trombin Hovězí trombin Netoxický Patogenní kontaminace Nemožnost systémové aplikace Kolagen Hovězí kolagen Kapilární krvácení Chirurgická krvácení Nebobtnavost Antigenní potenciál Alergické reakce Infekce Atelokolagen Hovězí atelokolagen Bez antigenní odezvy Biokompatibilita Bakteriostatický efekt Aktivace koagulační kaskády Vyšší cena Želatina Hovězí želatina Vepřová želatina Porézní struktura Aktivace agregace trombocytů Absorpce tekutin Biodegradovatelnost Bobtnavost Želatina-resorcinol-formaldehydový tmel Resorcinol Formaldehyd glutaraldehyd Aortální operace Zpevňování lumen cévy Obsah toxických složek

Přehled základních lokálních hemostatik a jejich vlastností Hemostatikum Složení Využití Klady Zápory Oxycelulosa Oxidovaná celulosa Chirurgická krvácení Povrchová krvácení Stomatologie Biodegradovatelnost Netoxická Bakteriostatický efekt Imunomodulační efekt Zabraňování srůstům tkání; Podpora hojení Snižování zánětlivé reakce; Cena Bobtnání Chitosan Pánevní krvácení Biokompatibilita Schopnost přitahovat erytrocyty Schopnost aktivovat krevní elementy Cena Glutaraldehydový tmel Hovězí albumin glutaraldehyd Zástava krvácení z velkých cév Nezávislost na hemokoagulační kaskádě Resorbovatelnost Embolie Nekrózy Kyanoakryláty Kyanoakrylátové derviáty Tmel na rány Náhrada šití Snadná aplikovatelnost Voděodolnost; Cena Pouze externí použití; Toxicita Polyethylenglykol Lyzin Cévní chirurgie Uzavírání tvrdé pleny Rychlá příprava Zvyšování objemu Adsorbenty Polysacharidy Minerální látky Zástava difuzního krvácení Parenchymatózní tkáně; Pomocná hemostatika Značné bobtnání Nižší účinnost

Kombinované přípravky Přehled základních lokálních hemostatik a jejich vlastností Hemostatikum Složení Využití Klady Zápory Kombinované přípravky Fibrinogen Trombin Kolagenová houba Ledvinná chirurgie Miniinvazivní chirurgie Tmelící účinek Mechanická podpora Pružnost Biodegradovatelnost Lokální ischemie Alergické reakce Gentamicin Hemostáza paranchymatózních tkání v oblastech s vysokým rizikem infekční kontaminace Absorbovatelný implantát Stabilizace povrchu rány Hovězí želatina Hovězí trombin Krvácení různého původu Bezproblémové skladování Mechanická zástava krvácení Aktivace kaskády srážení Antigenní potenciál bobtnavost