Regulace metabolismu – úloha vitaminů a hormonů (bakaláři) Prof. Dr. V. Pelouch, CSc.

Regulace metabolismu Denní požadavek energie dospělého muže je kJ = 3000 kcal, dospělé ženy 9200kJ = 2200 kcal; měl by být hrazen ve stravě složené z % proteinů 30% tuků a % cukrů, navíc, je nutný i příjem vitaminů, minerálů a vlákniny. Přijatá strava je v trávicí soustavě rozložena na jednoduché komponenty, tyto jsou krevním řečištěm dopraveny k jednotlivým orgánům; zde jsou různými metabolickými cykly přeměňovány - na regulacích se významně podílí hormony a vitaminy Lidské tělo u dospělého tvoří cca 10 kg bílkovin, 1 kg cukrů, kg tuků, kg vody, 3kg minerály

Transport lipidů Chylomikrony – vznik ve střevě - obsahují více než 90% triglyceridů (TG) jsou transportovány do kapilár tukové a svalové tkáně – TG jsou částečně rozštěpeny lipoproteinovou lipasou (LL) – vázanou na endothel kapilár, zbytek – chylomikronový zbytek = remnants - putuje do jater VLDL - podobné chylomikronům - dominantní TG (cca 50%); transportují v játrech synthetisované TG do kapilár tukové a svalové tkáně, zde pak částečně zbaveny TG (pomocí LL) a následně putují krví jako VLDL remnants –obsahují již větší množství cholesterolu (CH) ´= zmenšené LDL částice LDL – obsahují velké množství CH a CH-esterů (50%), který transportují do extrahepatálních tkání i jater. Pokud nemají buňky dostatek LDL receptorů, potom se tyto částice hromadí v krvi, jsou vychytány makrofágy (jedná se o oxidované LDL) – ty praskají a uvolněný CH se ukládá v cévách - atherosklerosa („zlý cholesterol“) HDL tvoří se ve střevě a játrech, dodavá apolipoproteiny chylomikronům a VLDL, vychytávají dále cholesterol z membrán extrahepatálních tkání a transportují do jater („hodný cholesterol“) – zde je přeměňován na žlučové kyseliny a steroidní hormony)

Další osud těchto látek Monosacharidy, hydrolizované lipidy a jednotlivé aminokyseliny putují v krevním řečišti - pokud se jedná o hydrofilní struktury - volně, pokud se jedná o hydrofilní struktury - jsou vázané na proteiny v plasmě (albuminy, globuliny), Dostávají se do blízkosti jednotlivých orgánů kam vstupují – přestup je umožněn jak difusí, tak různými typy transportu (synport, antiport), případě pomocí specifických přenašečů (látek, struktur na membráně apod.). V buňkách těchto orgánů jsou potom výše uvedené látky z potravy přeměňovány metabolickými cykly Metabolismus jednotlivých orgánů má svá specifika, nejdůležitější metabolické dráhy jsou: glykolysa, pentosový cyklus, cyklus kyseliny citronové (Krebsův cyklus), beta- oxidace mastných kyselin a syntéza mastných kyselin, přeměny aminokyselin a výstavba proteinů Výše uvedené metabolické dráhy (diskutované v předchozích přednáškách) jsou ovlivněny hormony, vitaminy a ionty

Metabolické dráhy – přehled cukry, tuky bílkoviny (podrobněji – viz přednášky – degradace a syntéza jednotlivých metabolitů

Hormony Endokrinní systém, společně s nervovým a imunitním systémem zprostředkovává komunikaci mezi jednotlivými buňkami a orgány - reguluje metabolickou, morfologickou a funkční rovnováhu. Hormony jsou specifické chemické látky produko- vané ve specialisovaných buňkách (v endokrinních žlázách): odtud jsou transportované k cílovým orgánům (látka je transportována buď samostatně nebo je navázaná na různé nosiče). Transport hormonu je určován jeho chemickou povahou: hydrofilní látky nevyžadují žádný transportní protein, hydrofobní látky vyžadují transportní proteiny - jsou syntetizovány v játrech; transportní protein může přenášet i více hormonů.

Hormony - transport Místo vzniku a účinku hormonů jsou vzdálené - endokrinní účinek hormonů (většina hormonů), hormony ovlivňují místa v okolí - parakrinní účinek (hormony gastrointestinálního traktu, ale patří sem i insulin - protože ovlivňuje produkci glukagonu v A buňkách pankreatu). buňky produkují hormon, který ovlivňuje přímo tyto buňky - autokrinním účinku hormonů (takto působí např. prostaglandiny). neurotransmittery, působí v synaptické štěrbině - neurokrinní účinek.

Hormony – chemická povaha A. Hydrofilní látky 1) hormony odvozené od aminokyselin: od tyrosinu (katecholaminy: adrenalin, noradrenalin, dopamin), od tryptofánu (serotonin a melatonin); obě kategorie vznikly enzymatickou přeměnou aminokyselin (podílí se na tom řada enzymů: dekarboxylásy, hydroxylásy, methyltransferásy a dalších), 2) proteinové hormony vznikají stimulací genové exprese s následnou transkripcí a translací; tvoří se prekursor hormonu. Řadou dalších pochodů je prekursor modifikován: část řetězce aminokyselin na N-, a C- konci odtržen (signální peptid), zbývající část hormonu vstupuje do Golgiho aparátu a endoplasmatického retikula: dochází k různým postranslačním modifikacím proteinové struktury (např. glykace, nebo se vytváří komplex s kovy - jako je tomu v případě insulinu). Bílkovinný prekursor může být společný i pro více různých hormonů: vlastní hormon vzniká teprve postranslačními přeměnami proteinové struktury..

Hormony – chemická povaha B. Hydrofobní látky 1) steroidní hormony - jsou odvozeny od cholesterolu (metabolické modifikace postranní řetězců v mitochondriích a endoplasmatickém retikulu. Steroidní hormony jsou uvolněny do krve již v biologicky aktivní formě, možné modifikace struktury probíhají až v cílové tkáni (např. testosteron je konvertován v samčích reprodukčních orgánech na 5-alfa- dihydrotestosteron), jiné steroidní hormony (odvozené od vitaminu D) - transporto- vány jako prekursory a pak v kůži, ledvině a játrech jsou modifikovány. Syntéza steroidních hormonů probíhá teprve při akutní potřebě; nejsou tvořeny do zásoby. 2) thyroidní hormony - jsou deriváty tyrosinu, vytvářené v thyroidní žláze jodací tyrosinových zbytků v thyreoglobulinu. Vytvořené množství hormonu je vyšší než je potřeba; hormon je v buňce skladován (v neuro-sekrečních granulích, nervových zakončení či jiných specialisovaných strukturách). Hormon (po stimulaci) je transportován do extracelulárního prostoru a pak přenesen k cílové tkáni. Sekrece hormonu vyžaduje nejprve reabsorbci thyreoglobulinu, jeho následnou enzymatickou degradaci a následuje uvolnění dvou prekursorů: méně aktivní thyroxin (T4), po konversi (v periferní tkáni) vznikne hormon trijodothyroninu (T3).

Hormony – přehled Hypothalamus, hypofyza: hormony z hypothalamu (TRH - thyrotrophic releasing hormon - kontroluje produkci thyreotrophinu, GnRH – gonadotrophic releasing h. – kontroluje produkci FSH a LH, CRH -kortikoliberin – kontroluje produkci ACTH = glukokortikoidů, somatostatin – tlumí produkci růstového hormonu) krevní cestou vstupují do adenohypofyzy hormony z adenohypofyzy (glykoproteiny: TSH - thyreotropin – stimulace produkce T3 a T4, FSH - golikulotropin, LH -luteinizační hormon, ACTH - adrenokortikotropin, prolaktin - pro laktaci: produkován v pulsech, kontrolován dopaminem, STH - růstový hormon hormony z neurohypofyzy (oxytocin - kontrakce dělohy, ADH - adiuretin – ovlivněn osmolaritou plasmy – zvyšuje se zpětná resorbce vody) hormony z epifyzy (melatonin –syntéza z tryptaminu – řízení biologických hodin, má ale i antioxidační vlastnosti - scavanger)

Hormony – přehled hormony štítné žlázy (T4, T3 rT4 reversní trijodthyronin vzniklý z T dejodací v poloze 5) hormony z kůry nadledvin (glukokortikoid - kortizol, mineralokortikoid - - aldosteron, hormony z dřeně nadledvin (katecholaminy - ovlivnění metabolických dějů, funkce kardiovaskulárního systému) hormony z pankreasu (insulin - v B buňkách, glukagon v A buňkách hormony ze žírných buněk (histamin - zvětší šíři kapilár, ovlivní permeabilitu, zmenší šíři bronchů) hormony pohlavních orgánů (progesteron, estradiol, testosteron

Hormony – eikosanoidy Eicosanoidy látky odvozené od polynenasycené mastné kyseliny arachidonové (dvacet uhlíků a čtyři dvojné vazby, součást fosfolipidů v buněčných membránách); vytvářejí heterogenní skupinu mediatorů; produkovány v různých buňkách). Kyselina arachidonová je v tkáních enzymaticky (prostaglandin- syntasou a lipoxygenasou) přeměňována: vznikají leukotrieny, tromboxany, prostaglandiny a prostacykliny. Všechny tyto komponenty mají důležitou biologickou funkci - působí buď jako lokální hormony (váží se na membránové receptory v blízkém okolí svého vzniku - učinkují parakrinně), nebo mediator přímo ovlivňuje buňku ve které vzniká - autokrinní mechanismus. Eikosanoidy mohou dále fungovat jako druhé posly některých hydrofilních hormonů (kortikotropinu, thyrotropinu). (různé mechanismy působení mají velmi odlišné biologické účinky: stimulují např. sekreci žaludeční štávy, nebo tvorbu steroidních hormonů, vyvolávají kontrakci hladké svaloviny, ovlivňují aktivitu hormon-sensitivní lipasy, zasahují do imunitního systému i kostního metabolismu, jsou to i významné signály bolesti - ovlivňují nociceptory, modulují agregaci leukocytů a trombocytů. Jsou rychle degradovány; jejich účinek je proto časově velmi limitován)

Hormony – jak působí Hormony jsou v cílovém organu navázány na specifický receptor (pro hydrofilní hormony je na povrchu plasmatické membrány, pro hydrofobní jsou receptory v cytosolu a v jádře). Informace je následně předávána do příslušného buněčného kompartmentu. Chemická charakteristika hormonu určuje osud v organismu: zatímco hydrofobní hormon (steroidní hormony, retinoidy, tyroxin) prochází relativně snadno membránou a vstupuje do cytosolu k navázání na specifický receptor. Teprve komplex [hormon- receptor] vstupuje do cílové struktury: jádra kde se váže na DNA šroubovici - ovlivní proces proteosyntézy, pak hydrofilní hormon (peptidové, proteohormony a hormony vzniklé přeměnou různých aminokyselin) membránou neprochází. Váže se na vnější straně membrány; odtud se signál šíří do nitra buňky. Tento děj však vyžaduje různé „druhé posly “ („second messenger“, hetero-genní skupina látek: cAMP, cGMP, diacyl- glycerol, ionty Ca++, inositotrifosfát = IP3, kyselina arachidonová )

Imunitní systém Rozpoznává cizí of vlastního;vykazuje schopnost učení. Existuje imunita přirozená – nespecifická (lokalizovaná v polymorfo- nukleárních leukocytech, monocytech, makrofazích a dendritických buňkách) a adaptivní – specifická (lokalizovaná v lymfocytech B a T, kde se po diferenciaci produkují protilátky) Antigen = látka (různé chemické struktury), která spouští imunitní reakci, pokud je tato látka menší (podle mol.váhy) = hapten - vyžaduje se její navázání na makromolekulární nosič Imunitní systém a pojivové buňky tvoří lymfatické orgány a tkáně; centrální jsou kostní dřeň a brzlík = thymus - zde zrají imunokompetentní buňky ze společné kmenové buňky – diferenciace na myeloidní (na erytrocyty a krevní destičky, z bílých krvinek se to týká granulocytů a monocytů) a lymfoidní linie (lymfocyty – v thymu se dále vyvíjí lymfocyty T, v kostní dřeni lymfocyty B - z nich plasmatické buňky produkující protilátky) Imunitní reakce a diferenciace lymfocytů B a T je v periferních orgánech – slezina, lymfatické uzliny a lymfatická tkáň asociovaná s tkáněmi (MALT) NK „natural killers“, komplement ´=plasmatické proteiny tvořené především v jaterních buňkách a částečně i v makrofázích

Imunitní systém Rozpoznání antigenu se děje jak specificky (S) tak nespecificky (N): humorálními (H) a buněčným složkami (B) H B N proteiny akutní fáze NK buňky, neutrofilní leukocyty komplement monocyty, makrofágy S protilátky lymfocyty T obrana proti extracelulárně intracelárně žijicím organismům (opsonizace) mikroorganismům u neutrofilů i extracelulárn. Krev: cca 8% váhy těla) tvoří plasma (proteiny, metabolity a ionty), buněčné elementy a buněčně fragmenty. buněčné elementy: (průměrné hodnoty): erytrocyty - 5 milionů/µl, leukocyty: 700 tisíc/ µl (z toho - neutrofily 60%, monocyty 6%, lymfocyty 31% a granulocyty 3%) buněčně fragmenty : thombocyty 250 tisíc µl

Působení vitaminů Jedná se především o kofaktory řady enzymů, hydrofilní vitaminy jsou součástí enzymů, které jsou v anabolických a katabolických metabolických drahách, hydrofobní vitaminy se podílejí na řadě fysiologických funkcí (vidění, srážení krve, hospodaření s vápníkem a fosforem), Působí jako antioxidanty (interakce mezi vitaminem C a vitaminem E)