Léčiva ovlivňující cévní tonus Doc. PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D Ústav farmakologie Lékařská fakulta v Hradci Králové

Fyziologická regulace tonu hladkého svalstva cévního VasokonstrikceVasodilatace Noradrenalin, adrenalin (α 1 R) Angiotensin II (AT 1 R) Endothelin-1 (ET A R) Tromboxan A 2 (TXA 2 R) Serotonin (5HT 1/2 R) Endogenní oubain (Na + K + ATPase) Ca 2+, ATP…. NO (↑cGMP) Prostaglandiny (PGXR) o Prostacylin (PGI 2 ) Adenosin (A 1/2 R) Bradykinin (B 2 R) Histamin (H 1 R) Adrenalin (β 2 ) Natriuretické peptidy (NPR)…

Léčiva navozující vasokonstrikci Sympatomimetika o Noradrenalin, adrenalin o Přímá α 1 -mimetika – fenylefrin, midodrin, nafazolin, oxymetazolin… o Nepřímá sympatomimetika – amfetaminy, efedrin, pseudoefedrin o Lč. s přímými α 1 -mimetickými + nepřímými účinky Norfenefrin, hydroxyamfetamin Indikace: hypotenze, terapie šokových stavů, dekongesce Triptany a námelové alkaloidy o Vasokonstrikce (nebo normalizace patologické vasodilatace v CNS) o Triptany = e.g. sumatriptan, zolmitriptan 5HT 1D/B -agonisté – inhibice sekrece vasodilatační peptidů o Námelové alkaloidy (např. ergotamin) – parciální agonisté na α 1 a 5HT receptorech Indikace: migréna

Léčiva navozující vasodilataci Léčiva navozující vasodilataci Nepřímá vasodilatancia Antagonisté účinku fyziologických vasokonstrikčních látek o Léčiva ovlivňující vasokonstrikci zprostředkovanou α-receptory (neurotropní vasodilatancia) o α 1 -selektivní – doxazosin, terazosin o Neselektivní – fentolamin, tolazolin (blokují též presynaptické α 2 ) o Centrálně působící lč. – snížení tonu sympatiku α 2 -mimetika – methyldopa Agonisté imidazolinových receptorů (I 1 -agonisté): moxonidin o Léčiva ovlivňující RAAS ACE-I AT 1 -blokátory (ARB, sartany) Inhibitory reninu o Antagonisté endothelinu-1 ET A/B R- antagonisté: bosentan ET A R- antagonisté: sitaxentan Indikace: plicní hypertenze o 5HT 2 -antagonisté naftidrofuryl (zlepšení perfuze CNS a periferie)

Léčiva navozující vasodilataci Léčiva navozující vasodilataci Přímá vasodilatancia Léčiva s přímým účinkem na hladkou cévní svalovinu o Blokátory kalciového kanálu Dihydropyridiny („dipiny“) Diltiazem o Další : cinnarizin o Léčiva aktivující ATP-sensitivní K+ kanály Minoxidil, diazoxid o Částečně též: nikorandil, levosimendan o Hydralazin o Nitráty a nitrity Nitroglycerin a další Nitroprusid o Inhibitory fosfodiesterasy (PDE-I) Inhibitory PDE typu V – sildenafil, tadalafil, vardenafil o Léčiva ovlivňující intracelulární koncentrace cAMP Analogy prostaglandinů: iloprost, epoprostenol β 2 -mimetika, analoga natriuretických peptidů

Dilatace tepen a žil Drugs

Dilatace tepen a žil Dilatace arterií o Snížení periferní cévní rezistence (↓PCR) o Snížení tlaku (↓systémového TK, ↓ plicního TK) o Snížení srdečního afterloadu o Může dojít k zlepšení orgánové perfuze – srdce, CNS, dolní končetina Dilatace vén o Snížený preload Možné nežádoucí účinky o Výrazné snížení TK - hypotenze o Aktivace kompenzačních mechanismů (sympatikus – tachykardie, RAAS - retence sodíku) o Bolesti hlavy o Flush o Perimaleolární edém

Blokátory vápníkového kanálu Mechanismus účinku o Inhibice vstupu Ca 2+ prostřednictvím L-typu (napěťově řízených) vápníkových kanálů do buněk hl. svalstva cév o Vazba z vnitřní strany o Snížení uvolnění Ca 2+ z SR → snížení tonu hl. svalu o Různá selektivita blokády kanálu Verapamil – relativně selektivní pro srdce (nízká lipofilita) o Negativní chronotropní, dromotropní a inotropní účinek Diltiazem – účinek na srdce i cévy o Negativní chronotropní, dromotropní a inotropní účinek o Vasodilatace Dihydropyridiny – relativně selektivní pro cévy o Vasodilatace Další léčiva: cinnarizin – vasodilatace v CNS

Kontrola kontrakce hl. svalu a účinek kalciových blokátorů (according to Katzung BG et al: Basic and clinical pharmacology, 11th ed., 2009)

Blokátory kalciových kanálů: dihydropyridiny Nifedipin, felodipin, isradipin, nitrendipin, amlodipin Farmakodynamický profil je velmi podobný uvnitř skupiny o Arterie více sensitivní než vény o Pokles krevního TK o Koronární vasodilatace (včetně inhibice spasmu) o Drobné rozdíly v orgánové selektivitě (amlodipin - zcela marginální účinky na srdce, tj. je zcela bezpečný při SS) Generace kalciových blokátorů (dle T 1/2 a vaskulární selektivity) o 1. generace: verapamil, diltiazem, nifedipin (nutná retardace CR/SR) o 2. generace: felodipin, isradipin, nitrendipin… o 3. generace: amlodipin, lacidipin…

Blokátory kalciových kanálů: dihydropyridiny Rozdíly ve farmakokinetice o P.o. podání je typické o i.v. formy: nifedipin a diltiazem o T 1/2 se liší Krátký u nifedipinu (~4h) = 3 x denně = špatná compliance o Nevhodný pro léčbu ICHS pokud není v lék. formě zajišťující řízené uvolňování (CR) o Pozn.: retardace nutná i diltiazemu a verapamilu (lék. forma – SR) – jinak hrozí rychlé změny TK → sympatikus Dlouhý u amlodipinu o Podání 1x denně (dobrá compliance) o Pomalý nástup a delší trvání účinku = nejsou aktivovány kompenzační mech. Metabolizace v játrech na neaktivní metabolity

Blokátory kalciových kanálů: dihydropyridiny Indikace DHP o Chronická arteriální hypertenze o Ischemická choroba srdeční (ICHS) – angina pectoris, včetně vasospasmických forem o ICHDK o Poruchy periferního prokrvení (Raynaudova choroba) o Hypertrofie LK Nežádoucí účinky DHP o Obecně velmi dobře tolerovaná léčiva o Nízká toxicita a absence vážných a obtížně predikovatelných účinků o Bolesti hlavy o Flush o Perimaleolární edém Interakce DHP (spíše málo) o FK - Mírná inhibice metabolismu některých léčiv (takrolimus) o FD - Vasodilatancia

Blokátory kalciových kanálů: diltiazem Účinky o Vasodilatace o Negativní chronotropní, dromotropní a inotropní účinek Indikace o Chronická arteriální hypertenze o SV arytmie („rate-control“ odpovědi komor) Nežádoucí účinky o Jako u dihydropyridinů, ale navíc účinky na srdci Bradykardie a možná systolická dysfunkce (KI!) Významný metabolismus v játrech – CYP3A4 Interakce o FD: β-blokátory o FK: inhibice CYP3A4 metabolismu - potenciálně významná interakce se statiny (simvastatin - rhabdomyolyza), antiepileptiky (karbamazepin), imunosupresivy (tacrolimus, sirolimus)

Léčiva aktivující ATP-sensitivní K+ kanály Mechanismus účinku o Aktivace ATP-sensitivních K + kanálů: Intracelulární ATP udržuje tyto kanály zavřené Tato lč. je otvírají → zvýšená membránová permeabilita pro K + → hyperpolarizace membrány buněk hl. svalu → zvýšený práh pro depolarizaci membrány → relaxace o Účinná vasodilatace – hl. arterií Nežádoucí účinky o Výrazný a rychlý pokles TK aktivuje kompenzační mechanismy: Aktivace sympatiku – riziko tachykardie Aktivace RAAS – retence sodíku Mohou převážit nad benefitem terapie (když nejsou kontrolovány - kombinace s β-blokátory a diuretiky) Omezený klinický význam !!!

Léčiva aktivující ATP-sensitivní K+ kanály Minoxidil o Dostupný pro p.o. kombinační léčbu těžké hypertenze o Navozuje hirsutismus (metabolit se užívá k topické léčbě alopecie) Diazoxid o Možnost užití k i.v. léčbě akutních hypertenzních krizí Částečný podíl na účinku dalších léčiv: o Nikorandil (též donor NO) o Levosimendan („calcium sensitizer“ v kardiomyocytech)

Hydralazin Mechanismus účinku není jasný o Interference s účinkem IP3 a uvolnění Ca 2+ ze SR ? Potentní vasodilační látka o Účinky podobné jako minoxidil a diazoxid Lze podávat p.o. Indikace (spíše omezeně) o Těžká hypertenze - když není jiná volba o Kombinační léčba srdečního selhání Kombinace s nitráty Nežádoucí účinky o Reakce spojené s aktivací kompenzačních mechanismů o Indukce lupus-like syndromu

Nitráty a nitrity Tato léčiva jsou donory NO o účinky jsou zprostředkované NO NO o produkován fyziologicky v endotelových buňkách Aktivitou NO synthasy (eNOS) z L-argininu o difunduje do hl. svalu o aktivace guanylátcyklasy → zvýšení konc. cGMP o cGMP usnadňuje defosforylaci „myosin light chains“ (MLC) → inhibice interakce aktinu a myosinu → relaxace hl. svalu Organické nitráty (nitrity) musí být enzymaticky bioaktivovány, aby uvolnily NO

Nitráty, nitrity a příbuzné látky Léčiva pro terapii: o Nitroglycerin o Isosorbid dinitrát (ISDN) o Isosorbid mononitrát (ISMN) o Molsidomin o Nikorandil o Amylnitrit Chemie o Organické nitráty a nitrity (amylnitrit) o Nitroglycerin v LP není výbušný o Nitráty jsou těkavé – stabilita ISDN and ISMN

Nitráty a nitrity Farmakokinetika - způsob podání P.o. o nitroglycerin a isosorbid dinitrát (ISDN) nízká BAV ≤10-20% Signifikantní „first pass“ efekt Efektivní denitrace v játrech Jen v retardovaných lékových formách (tbl.) pro profylaxi záchvatů o Isosorbid mononitrát (ISMN) – velmi dobrá p.o. BAV (100%) Sublinguální/bukální podání (není totožné s p.o.!) o Nitroglycerin a isosorbid dinitrát (ISDN) o Rychlá absorpce do systémové cirkulace (pro léčbu akutního záchvatu) o Speciální s.l. tbl nebo spray o Krátké trvání účinku (15-30 min) Transdermální terapeutické systémy („náplast“ s lč.) o Velmi omezený význam – rozvoj tolerance Inhalace – amylnitrit (obsoletní)

Nitráty a nitrity Farmakokinetika Po absorpci - velmi krátký plazmatický T 1/2 o Několik minut Částečně denitrované metabolity – důležité pro účinek o Dinitrometabolit nitroglycerinu o Isosorbid mononitrát (metabolit ISDN) Exkrece o Denitrované metabolity mohou být vyloučeny jako glukuronidy močí Molsidomin o Metabolizován v játrech na aktivní metabolit o Aktivní metabolit – uvolňuje NO spontánně (není třeba enzymů) Minimální/žádná tolerance na účinek

Nitráty a nitrity Farmakodynamika o Mechanismus účinku Závisí na NO uvolněné z molekuly léčiva o Vasodilatace Týká se hl. vén a koronárních arterií Další arterie – hl. při vyšších dávkách o Enzymatická bioaktivace na NO Nitroglycerin o prostřednictvím mitochondriální aldehyddehydrogenasy 2 (ALDH2) o Enzym se při reakci autooxiduje – snížení další enzymatické aktivity Další nitráty – bioaktivační enzymy neznámé Hl. účinek ve vaskulárním hladkém svalu Méně v trombocytech (účinnost bioaktivace ?) Molsidomin - výjimka o (spontánní uvolnění NO) o Signifikantní účinek v destičkách (inhibice agregace) o Jen pro profylaktické užití (ne u akutních záchvatů)

Nitrátová tolerance Snížená/mizející aktivita bioaktivačních mechanismů při kontinuální exposici o Není možné účinně uvolnit NO z molekuly léčiva Význam pro dávkovací schéma o Rozestup mezi dávkami (pauza typicky přes noc) o Vyhnout se kontinuálním způsobům podání Aby se bioaktivační enzymy mohly regenerovat o Podání antioxidantů (acetylcysteinu) není účinné o Molsidomin - minimální/žádná tolerance (možné podání na noc)

Nitráty - navozená vasodilatace Vény o Vasodilatace – zvýšená kapacita žilního řečiště o Snížený srdeční preload – snížení srdeční práce MSV může poklesnout u zdravých osob Ale MSV může být zvýšen u pacientů se srdečním selháním (SS) o Snížená plicní kongesce u SS Koronární arterie o Vasodilatace a zlepšení myokardiální perfuze o U stenóz na podkladě koncentrické aterosklerózy – dilatace obtížná Ale může pomoci u excentrických lézí Může antagonizovat případné spasmy na krajích léze o Celkový koronární průtok Zvýšený u arterií bez aterosklerózy, ale bez změny při ateroskleróze Spíše redistribuce toku do ischemické oblasti ? Artérie o Dilatace zejména ve vyšších dávkách (pak dilatuje i velké arterie) o Podpora erekce u amylnitritu

Nitráty: indikace Ischemická choroba srdeční o Léčba akutního záchvatu AP (s.l.) Stenokardie by měly ustoupit do několika minut Účinné u námahové i variantní (vasospasmické) AP o Léčba akutního IM (přednemocniční péče) o Profylaktická léčba AP Námahová i variantní AP Vliv na výskyt symptomů, ale ne na prognózu Trendem je spíše užívání molsidominu, ISMN, ISDN - odklon od nitroglycerinu Srdeční selhání o Akutní srdeční selhání spojené s hypertenzí Snížení plicní kongesce, snížení preloadu i afterloadu, korekce TK a úprava hemodynamiky – může zvýšit MSV o Chronické srdeční selhání Kombinace isosorbid dinitrát + hydralazin Do kombinační terapie u afroameričanů Hypertenzní krize o Při některých emergentních stavech

Nitráty: nežádoucí účinky Většinou dobře tolerovány – mírné NÚ Bolesti hlavy (ale rozvíjí se často tolerance) Orthostatická hypotenze Závratě Tachykardie Flush Kontraindikace o Vážná hypotenze o Podání inhibitorů PDE typu V (sildenafil, tadalafil….)

Nitroprusid Také NO-donor Roztok je citlivý na světlo Rychlá a účinná dilatace o Vény i arterie I.v. podání je nutné Krátký T 1/2 (několik minut) a rychlý nástup účinku o Podání infuzí Indikace: hypertenzní krize (emergentní situace) Nežádoucí účinky o Hypotenze o Akumulace kyanidu Trvání a rychlost infuze (vyšší riziko při podání > 1 hod) Thiosulfát sodný a hydroxycobalamin snižují toxicitu o methemoglobinemie