Vyhodnocení důkazů: zkušenosti z druhé linie léčby NSCLC Luis Paz-Ares Rodríguez Hospital Universitario, Virgen del Rocío, Sevilla, Spain

EGFR aktivuje více signálních cest vedoucích k invazivnímu růstu Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50; Lynch TJ, et al. N Engl J Med 2004;350:2129–39 Knowlden JM, et al. Endocrinology 2003;144:1032–44; Chakravarti A, et al. Cancer Res 2002;62:4307–15 Proliferace, invaze, metastazování, angiogeneze, inhibice apoptózy SrcPLCgGAPGrb2ShcNckVavGrb7Crk PKC Ras JNK Abl PI3KAkt Mimobuněčný prostor Nitrobuněčný prostorTransaktivace MAPK

Mechanismus účinku Tarcevy Moyer JD, et al. Cancer Res 1997;57:4838–48 Proliferace nádorových buněk Inhibitor tyrosinkinázy Inhibuje její aktivitu Fosforylace BCL-2  BAX  M G1G1 S G2G2 Akt MAPK Přežití buněk P P Žádná signalizace G 1 arrest Apoptóza Tarceva

Protinádorová aktivita tarcevy na modelu s xenoimplantátem NSCLC (A549) Dny po implantaci nádorových buněk Průměrný objem nádoru (mm 3 ) Higgins B, et al. EORTC-NCI-AACR 2002 (Abs. 203) Vehikulum Tarceva 25 mg/kg Tarceva 100 mg/kg

Anti-EGFR léky u předléčeného NSCLC Cetuximab: –Četnost odpovědí: 3/66 = 4,5 % Inhibitory tyrosinkinázy EGFR: Hanna N, et al. J Clin Oncol 2006;24:5253–58; Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37 Shepherd FA, et al. N Engl J Med;353:123–32 Četnost odpovědí (%) ISEL (gefitinib) BR.21 (Tarceva) 8 9 Aktivní lék lepšíPlacebo lepší 0,400,600,801,001,20 HR a 95% CI Přežití

●Primární cíl: stanovení celkového přežití (OS) ●Sekundární cíle: stanovení přežití bez progrese (PFS), četnosti odpovědí a trvání odpovědí, bezpečnosti a kvality života Klíčová klinická studie: NCIC-CTG BR.21 NCIC-CTG=National Cancer Institute of Canada-Clinical Trials Group ●PS 0–3 ●Stádium IIIB–IV ●Po selhání 1-2 předchozích chemoterapeutických režimů ●n=731 Tarceva 150 mg/den p.o. (n=488) Placebo (n=243) Randomizovaná, dvojitě zaslepená

Prodloužení celkového přežití *HR a p (log-rank test) upraveny dle stratifikačních faktorů při randomizaci a stavu EGFR Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 Souhrn údajů o produktu Tarceva Pravděpodobnost přežití (%) Tarceva (n=488) Placebo (n=243) 27% redukce rizika při léčbě Tarcevou Medián přežití (týdny)28,820,2 Medián přežití (měsíce)6,74,7 HR=0,73 (0,60–0,87), p=0,001* Doba (měsíce)

BR.21: přežití bez progrese (PFS) Pravděpodobnost přežití bez progrese 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Tarceva (n=488) Placebo (n=243) 39% redukce rizika progrese při léčbě Tarcevou HR=0,61 (0,51–0,74), p<0,001* (n=) Doba (měsíce) Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 Souhrn údajů o produktu Tarceva *HR a p (log-rank test) upraveny dle stratifikačních faktorů při randomizaci a stavu EGFR

Účinnost Tarcevy potvrzena ve velké studii fáze IV (TRUST) CR = úplná odpověď; DCR = četnost kontroly nemoci (CR+PR+SD); PR = částečná odpověď; SD = stabilizace nemoci Nemocní (%) CR+PRSDDCR Shepherd, et al. NEJM 2005 Ardizzoni, et al. J Thorac Oncol 2007

Porovnání studie BR.21 a TRUST: prodloužení PFS při léčbě Tarcevou Tarceva (BR.21), n=488 Placebo (BR.21), n=243 Medián PFS: Tarceva 9,7 týdne; placebo 8 týdnů (p<0,001) Pravděpodobnost přežití bez progrese 1,00 0,75 0,50 0, Doba (měsíce) BR.21 1 Medián PFS: 13 týdnů TRUST 2 Tarceva (TRUST), n=6 181 Upozornění: výsledky nelze přímo porovnávat, studie měly rozdílné schéma a zahrnuly různé populace 1 Shepherd, et al. NEJM Ardizzoni, et al. J Thoracic Oncol 2007

Významné milníky v léčbě plicního karcinomu 1,0 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost přežití Doba (měsíce) Pemetrexed Docetaxel HR=0,99 [95% CI: 0,8–1,2] Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095–103 1,0 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost Doba (měsíce) Nejlepší podpůrná léčba Docetaxel

Účinnost ve studiích fáze III Docetaxel (75 mg/m 2 ) vs nejlepší podpůrná léčba* Docetaxel (75 mg/m 2 ) vs pemetrexed † Erlotinib vs nejlepší podpůrná léčba ‡ Docetaxel (n=55) BSC (n=100) Docetaxel (n=288) Pemetrexed (n=283) Erlotinib (n=488) Placebo (n=243) Četnost odpovědí (%)5,5–9,18,88,9 § 0,9 Medián přežití (měsíce)7,5 ¶ 4,67,98,36,7 § 4,7 Přežití 1 rok (%)371229,7 31,221,5 Medián přežití (měsíce) Nemocní s PS 0/17,96,39,19,4 6,7 * Zařazeni nemocní s PS  2 a 1–2 předchozími režimy † Zařazeni nemocní s PS  2 a 1 předchozím režimem ‡ Zařazeni nemocní s PS  3 a 1–2 předchozími režimy § p<0,001; ¶ p=0,010 Ramalingam S, et al. Oncologist 2006;11:655–65

INTEREST: schéma studie Nemocní ●Progresivní nebo rekurentní onemocnění po chemoterapii ●Zvažováni kandidáti na další chemoterapii docetaxelem ●1 nebo 2 předchozí režimy chemoterapie (  1 s platinou) ●PS 0–2 Primární cíle ●Celkové přežití ●Další primární analýzy * ● non-inferiorita při hodnocení všech nemocných ●superiorita při hodnocení nemocných s vysokým počtem opií genu EGFR Gefitinib 250 mg/den Docetaxel 75 mg/m 2 každé 3 týdny randomizace 1:1 *Použita modifikovaná Hochbergova procedura mnohočetného testování PS=performance status Douillard J-Y, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4): (Abs. PRS-02)

Příhody, n (%) Medián OS (měsíce) Gefitinib (n=723) 593 (82,0)7,6 Docetaxel (n=710)576 (81,1)8, ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Pravděpodobnost přežití Celkové přežití ve studii fáze III INTEREST ● Studie fáze III porovnává gefitinib a docetaxel ● Druhá a třetí linie léčby (84 % druhá linie) Studie INTEREST: gefitinib versus docetaxel Celkové přežití (OS) celé populace dle protokolu Poznámka: v další studii fáze III (ISEL) nevedla léčba gefitinibem k prodloužení OS při srovnání s placebem Douillard J-Y, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4): (Abs. PRS-02) Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37 Doba (měsíce) HR [95% CI]=1,020 [0,905–1,150]

BR.21: doba do zhoršení příznaků (měsíce) TarcevaPlacebo n Medián [95% CI]n p* Kašel2984,9 [3,8–7,4] 1533,7 [2,0–4,9] 0,04 Dušnost3534,7 [3,8–6,2] 1792,9 [2,0–4,8] 0,04 Bolest3482,8 [2,4–3,0] 1791,9 [1,8–2,8] 0,03 *Log-rank test, upravený Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2006;24:3831–7

BR 21: změny v doménách kvalty života (EORTC QLQ-C30) Zlepšeno (%) Stabilní (%) Horší (%) ProměnnáTarceva Placebo Celková kvalita života † Fyzické funkce † Emocionální funkce † Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2006;24:3831–7 † p≤0,01

LékNástrojHodnoceníZměny příznaků Tarceva 1 EORTC: QLQ-C30 QLQ-LC13 Významné zlepšení globální, fyzické i emocionální kvality života oproti podpůrné léčbě Významné prodloužení doby do zhoršení příznaků (kašel, dušnost, bolest) versus ve srovnání s podpůrnou léčbou Docetaxel 2 LCSS–Významné zlepšení pro dávku docetaxelu 100 mg/m 2 ne však pro 75 mg/m 2 ve srovnání s podpůrnou léčbou Pemetrexed 3 LCSS–Bez významných rozdílů ve srovnání s docetaxelem 75 mg/m 2 Výsledky hodnocení kvality života při hodnocení léčby druhé linie 1 Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2006;24:3831–7 2 Dancey J, et al. Lung Cancer; 3 Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97 LCSS=Lung Cancer Symptom Scale 2004;43:183–94

Hematologická toxicita ve studiích fáze III Incidence (%) Docetaxel 75 mg/m 2 (n=176) 1 Pemetrexed (n=265) 1 Tarceva (n=485) 2,3 Neutropenie všechny stupně stupeň 3– – Leukopenie všechny stupně stupeň 3– – Anemie všechny stupně stupeň 3– – 1 Ramalingam S, et al. Oncologist 2006;11:655–65 2 Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 3 Tarceva Summary of Product Characteristics, F. Hoffmann-La Roche Ltd, 2007

Nehematologická toxicita ve studiích fáze III Incidence (%) Docetaxel 75 mg/m 2 (n=176) Pemetrexed (n=265) Tarceva (n=485) AnorexiaNA6252 Průjem všechny stupně stupeň 3– < Kožní rash všechny stupně stupeň 3–4 20 < AstenieNA8752 Dušnost Ramalingam S, et al. Oncologist 2006;11:655–65

Doporučení pro léčbu symptomatické kožní toxicity (doporučení panelu) Hydrokortison 1% or 2,5% krém A/NEBO Antibiotický gel Jako u středního stupně A Systémově steroidy † A Zvážit přerušení léčby Hydrokortison 2,5% krém NEBO Antibiotický gel Syntetický tetracyclin* A *Doxycyklin nebo minocyklin 100 mg 2x denně † Prednison, metylprednisolon 30 mg denně Kontrolní vyšetření každé 2 týdny Lynch TJ, et al. Oncologist 2007;12:610–21 Bez léčby NEBO StřeníMírnáTěžká

DocetaxelPemetrexedTarceva FrekvenceKaždé 3 týdny Denně PodáníInfúze 1 hodinaInfúze 10 minutp.o. Souběžná léčbaKortikosteroidy Kortikosteroidy kyselina listová vitamin B 12 Žádná Pohodlí léčby Ramalingam S, et al. Oncologist 2006;11:655–65

Preference nemocných Všechna rozhodnutí o léčbě by měla být učiněna po dohodě s nemocným –konečné rozhodnutí dělá nemocný

TITAN-SLS: Tarceva v léčbě pokročilého onemocnění, druhá line léčby Tarceva in treatment of advanced NSCLC: second-line setting ProgreseBez progrese Vzorky nádoru Tarceva 150 mg/dayPemetrexed nebo docetaxel Stratifikovaná randomizace Exprese EGFR (IHC), mutace etc. Studie Období skríningu Do progrese, úmrtí nebo nepřijatelné toxicity SATURN NSCLC stádia IIIB/IV Čtyři cykly standardního platinového dubletu první linie n=648 Do progrese, úmrtí nebo nepřijatelné toxicity

Které skupiny nemocných profitují z léčby Tarcevou? HR <1 = delší přežití při léčbě erlotinibem Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32 Erlotinib:placebo PS 0–1 0,73 [0,6–0,9] PS 2–3 0,77 [0,6–1,0] Muži 0,76 [0,6–0,9] Ženy 0,80 [0,6–1,1] <65 let 0,75 [0,6–0,9]  65 let 0,79 [0,6–1,0] Adenokarcinom 0,71 [0,6–0,9] Dlaždicový karcinom 0,67 [0,5–0,9] Jiná histologie 1,04 [0,7–1,5] HR Faktory Erlotinib:placebo Nekuřáci 0,42 [0,3–0,6] Současní/bývalí kuřáci 0,87 [0,7–1,1] 1 předchozí režim 0,76 [0,6–1,0] 2 a více předchozích režimů 0,75 [0,6–1,0] Odpověď na předchozí léčbu CR/PR 0,67 [0,5–0,9] SD 0,83 [0,6–1,1] PD 0,85 [0,6–1,2] Asiaté 0,61 [0,4–1,0] Jiná rasa 0,79 [0,7–0,9] HR

INTEREST: bez rozdílu přežití při léčbě gefitinibem versus docetaxelem v podskupinách dle pohlaví a histologie ŽenyMuži AdenokarcinomNJiná histologie Douillard J-Y, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4): (Abs. PRS-02) Gefitinib Docetaxel Gefitinib Docetaxel Gefitinib Docetaxel Gefitinib Docetaxel p=0,2658) P interaction =0,2746 1,0 0,8 0,6 0,4 0, ,0 0,8 0,6 0,4 0, ,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Pravděpodobnost přežití Doba (měsíce) 1,0 0,8 0,6 0,4 0, Pravděpodobnost přežití Doba (měsíce)

AsiatéJiná rasa NekuřáciSoučasní/bývalí kuřáci INTEREST: bez rozdílu přežití při léčbě gefitinibem versus docetaxelem v podskupinách dle rasy a anamnézy kouření Gefitinib Docetaxel Gefitinib Docetaxel 1,0 0,8 0,6 0,4 0, ,0 0,8 0,6 0,4 0, ,0 0,8 0,6 0,4 0, P interaction =0,9566 1, Gefitinib Docetaxel P interaction =0,1360 Gefitinib Docetaxel Douillard J-Y, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl. 4): (Abs. PRS-02) Pravděpodobnost přežití Doba (měsíce) Pravděpodobnost přežití Doba (měsíce)

Odpověď na léčbu inhibitory tyrosinkinázy EGFR dle retrospektivních analýzy biomarkerů EGFR v klinických studiích Četnost odpovědí Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2005;353:133–44; Capuzzo F, et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:643–55 Hirsch FR, et al. J Clin Oncol 2005;23:6838–45; Han SW, et al. J Clin Oncol 2005;23:2493–501 Takano C, et al. J Clin Oncol 2005;23:6829–37; Cortes Funes H, et al. Ann Oncol 2005;16:1081–6 Taron M, et al. Clin Cancer Res 2005;11:5878– Všichni nemocní IHCFISHMutace

nHRCIp* p†p† Mutace EGFR Bez mutace ‡ 1700,740,52–1,050,09 Mutace § 340,550,25–1,190,12 Exprese EGFR (IHC) IHC+1840,680,49–0,950,02 IHC–1410,930,63–1,360,70 Počet kopií genu (FISH) Nízký980,800,49–1,290,35 Vysoký610,430,23–0,78 0,004 0,12 0,25 0,47 BR.21: výhoda přežití při léčbě Tarcevou dle stavu biomarkeru EGFR *p pro srovnání Tarceva vs placebo v podskupině † p pro interakce - porovnání rozdílu mezi podskupinami; ‡ zahrnuje neurčité varianty; § delece v exonu 19 a mutace L858R Tsao M-S, et al. N Engl J Med 2005;353:133–44 Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18 Pt I): (Abs.7571)

V řadě studií s Tarcevou probíhá i výzkum biomarkerů RADIANTAdjuvantní léčba vybraných pacientů (IHC a/nebo FISH-pozitivita), povinný sběr vzorků US studie fáze II – první linie Výběr nemocných dle IHC a/nebo FISH-pozitivity, hodnoceny rovněž mutace EGFR a KRAS, EMT, pMAPK TIEStudie fáze II s Tarcevou v první linii u starších; vyšetřovány EGFR IHC, EGFR FISH, mutace EGFR a KRAS FAST-ACTSekvenční Tarceva plus chemoterapie v první linii; IHC analýzy EGFR a přidružených markerů (pAKT, pMAPK), EGFR FISH, mutace EGFR a KRAS SATURNDosud největší randomizovaná studie prospektivně sledující vztah mezi markery EGFR a klinickými výsledky; výsledky očekávány 2008/2009; nemocní stratifikováni dle stavu EGFR IHC TRUST Globální otevřená studie umožňující nemocným přístup k Tarcevě; analyzovány IHC (EGFR, pAKT a pMAPK), EGFR FISH, mutace (EGFR and KRAS); data budou přednesena na ASCO 2008

Tarceva v první linii léčby u nemocných s mutací EGFR: četnost odpovědí CRPRSDPD Všichni nemocní (n=38), n (%) 5 (13,2) 26 (68,4) 5 (13,2) 2 (5,3) Exon 19 (n=20), n (%)4 (20)15 (75)1 (5)0 (0) Exon 21 (n=18), n (%) 1 (5,5) 11 (61,1) 4 (22,2) 2 (11,1) Celková četnost odpovědí: 82% [95% CI: 66–92] Exon 19 četnost odpovědí: 95% [95% CI: 75–100] Exon 21 četnost odpovědí: 67% [95% CI: 41–87] Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S): (Abs. 7020)

Tarceva v první linii léčby u nemocných s mutací EGFR: doba do progrese (TTP) a přežití (OS) Doba (měsíce) OS Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S): (Abs. 7020) 1,0 0,5 0 Pravděpodobnost přežití Doba (měsíce) TTP Medián TTP: 13,3 měsíce Přežití Cenzura OS (1 rok): 82 % 1,0 0,5 0

Bez předchozí léčby Stádium IIIB or IV Mtace EGFR ECOG PS 0-2 Erlotinib 150 mg/den p.o. Chemoterapie s platinou Studie fáze III SLCG u NSCLC s mutací EURTAG/GECP 06/01 Crossover at PD PI: R. Rosell, L. Paz-Ares Rodríguez n=147

Závěry Druhá linie léčby inhibitory tyrosinkinázy EGFR nemocných s NSCLC je spojená s výhodou přežití, zlepšení příznaků a kvality života Tarceva má obdobnou účinnost jako chemoterapie druhé linie a je dobře snášena Klinický benefit léčby Tarcevou je konsistentní ve všech podskupinách nemocných V současné době nejsou k dispozici žádné klinické neb o molekulární charakteristiky, které by věrohodně predikovaly profit nemocného z léčby Tarcevou –Probíhá rozsáhlý klinický výzkum s cílem nalezení věrohodných a přesných prediktivních markerů

Formování budoucnosti léčby pokročilého NSCLC