AFLIBERCEPT LEPŠÍ, STEJNÝ ČI HORŠÍ INHIBITOR VEGFR Jindřich Fínek Plzeň

VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, PlGF a jejich receptory VEGFR-1, VEGFR-2, a VEGFR-3 - největší mediátory angiogeneze 1 VEGF-A primárně interaguje s VEGFR-1 a VEGFR-2 1 VEGF-A se váže na VEGFR-2 s relativně nejvyšší afinitou 2 PlGF a VEGF-B interaguje s VEGFR-1 3 VEGFR-1 P P P P VEGFR-2 P P P P VEGFR-3 P P P P Angiogenic Factors in Solid Tumours Lymphangiogenic Factors VEGF-B VEGF-A P I GF VEGF-DVEGF-C Adapted from Ellis LM & Hicklin DJ, VEGF A JEHO RECEPTORY 1. Thurston G & Kitajewski J. Br J Cancer. 2008;99: Fischer C, et al. Nat Rev Cancer. 2008;8: Brave SR, et al. Angiogenesis. 2010;13: Ellis LM & Hicklin DJ. Nat Rev Cancer. 2008;8:

VEGFR-1 P P P P VEGFR-2 P P P P VEGFR-3 P P P P Angiogenní faktory v solidních nádorech Lymphangiogenní faktory VEGF-B VEGF-A P I GF VEGF-DVEGF-C MECHANIZMUS ÚČINKU AFLIBERCEPT Blokuje všechny VEGF-A izoformy, VEGF-B a PIGF placentární růstový faktor S vyšší afinitou (pevněji) než nativní receptory váže VEGF-A a příbuzné VEFG-B a PlGF

AFLIBERCEPT Rekombinantní fúzní protein s klíčovou doménou humánních VEGFR1 a 2 fúzovaných k Fc lidského IgG 1 Blokuje všechny VEGF-A izoformy,VEGF-B a placentární růstový faktor (PlGF) 2 S vysokou aktivitou váže VEGF-A a PlGF pevnějí než nativní receptory 2 Obsahuje lidské aminokyselinové sekvence 1 1. Adapted from Holash. Proc Natl Acad Sci. 2002;99:11393– Adapted from Tew. Clin Cancer Res. 2010;16:358–366.

VEGF TRAP Aflibercept funguje jako solubilní „decoy“ receptor, který váže VEGF ‑ A s vyšší afinitou než přirozené receptory, stejně jako příbuzné ligandy PlGF a VEGF ‑ B Působí jako lapač ligandů (ligand trap)  a tím brání vazbě endogenních ligandů na jejich kognátní receptory, čímž blokuje signální dráhy zprostředkované receptorem Blokuje aktivaci VEGF receptorů a proliferaci endoteliálních buněk  a tím inhibuje růst nových cév, které zásobují nádor kyslíkem a živinami 1. Tew WP, et al. Clin Cancer Res. 2010;16: Holash J, et al. PNAS USA. 2002;99: Papadopoulos N, et al. Angiogenesis. 2012;15:

STUDIE VELOUR - DESIGN Primární cíl: celkové přežití Sekundární cíl: PFS, ORR, bezpečnost Metastatický kolorektální karcinom Předléčenost oxaliplatina ( 1226 ) RANDOMIZERANDOMIZE Aflibercept 4 mg/kg iv, day 1 + FOLFIRI q2 weeks Aflibercept 4 mg/kg iv, day 1 + FOLFIRI q2 weeks Placebo iv, day 1 + FOLFIRI q2 weeks Placebo iv, day 1 + FOLFIRI q2 weeks 1:1 Progrese nemoci Nepřijatelná toxicita smrt Stratifikační faktory: ECOG PS (0 vs 1 vs 2) dříve bevacizumab (A/N) Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. J Clin Oncol. [published online ahead of print September ]. DOI: /JCO

OS –DLOUHODOBÝ BENEFIT Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2012:

HR – PRAVDĚPODOBNOST PŘEŽITÍ  o 50% 2X více afl/FOLFIRI Ruff P et al EJC 2015;51:18-26

Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. J Clin Oncol. [published online ahead of print September ]. DOI: /JCO Přidání afliberceptu k chemoterapii FOLFIRI zlepšuje signifikantně přežití i přežití bez progrese oproti samotné chemoterapii FOLFIRI

STUDIE VELOUR - ÚČINNOST Splněn primární cíl: OS Splněny sekundární cíle: PFS, ORR

AFLIBERCEPT I Od do léčených nemocných s ukončenou léčbou – 14 nemocných předléčeno CHT FOLFOX + Avastin – 1x FOLFOX + Erbitux – 3x FOLFOX + Vectibix – 2x pouze FOLFOX

AFLIBERCEPT II Zemřeli 4 nemocní Doba léčby – Průměr 6,2 měsíce – Medián 5 měsíců – Rozmezí 1 – 20 měsíců

BEVACIZUMAB VS AFLIBERCEPT BIOLOGICKÁ ROZDÍLNOST MOLEKUL šíře působení – bevacizumab humanizovaná monoklonální protilátka proti vaskulárnimu endoteliálnímu růstovému faktoru A (VEGF ‑ A) ( inhibice pouze VEFG – A ) – aflibercept solubilní „decoy“ receptor, který váže ligandy VEGF ‑ A, PlGF a VEGF ‑ B s vyšší afinitou než přirozené receptory ( inhibuje všechny ligandy VEGF-A, VEGF-B, PIGF ) síla působení – aflibercept - více než 100x účinněji váže VEGF - A

MOŽNOSTI 2.LINIE LÉČBY 1.Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol. 2007; 25(12): Van Cutsem E, et al. Oral presentation. ESMO- WCGI 2011; Abs O-0024; 3.Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004; 351(4): ; 4.Sobrero AF, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(14): ; 5.Jonker DJ, et al. N Engl J Med. 2007; 357(20): ; 6.Peeters M, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(31): ; 7.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2007; 25(13): Bennouna J et al. Lancet 2012 INTERNAL USE ONLY

STUDIE 2. LINIE FÁZE III V LÉČBĚ mCRC product StudyTreatmentpatients median OSPFS median monthsHRp valuemonthsHRp value AfliberceptVELOUR FOLFIRI + aflibercept , <.0001 FOLFIRI + placebo , CetuximabEPIC Irinotecan + cetuximab , , ≤.0001 Irinotecan ,6 Panitumumab 181 FOLFIRI + panitumumab , , FOLFIRI294 12,53,9 Bevacizumab TML CT + bevacizumab , ,7 0.68<.001 CT411 9,84,1 Van Cutsem E et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen J Clin Oncol, vol 30, pp , 2012 Sobrero AF et al., EPIC: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cance. J Clin Oncol, Vol 26, pp , 2008 Peeters M et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, Vol 28, pp , Bennouna J et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol Vol 14, pp , 2013.

SROVNÁNÍ STUDIÍ II. LINIE LÉČBY mCRC AgentBevacizumabAfliberceptRamucirumab StudyTMLVELOURRAISE 1 st Line TxChemo+BEVFP-Oxali+/- BEVFP-Oxali+BEV Ctx-BEVCtxFOLFIRI + AFL FOLFIRI + PL FOLFIRI + RAM FOLFIRI + PL N pts mOS (mos) HR 0.81 p= HR 0.82 p= HR 0.84 p=0.022 mPFS (mos) HR 0.68 p< HR 0.76 p= HR 0.79 p= RR (%) Bennouna et al., Lancet Oncol 2012 van Cutsem., JCO 2012 Tabernero et al., ASCO GI ,4 1,6 2,2 1,2

DĚKUJI ZA POZORNOST