Látky ovlivňující sympatikus a ganglia Sympatomimetika Laho T.

Úloha sympatiku Co aktivuje sympatikus ? emoce hypoglykémie okamžité reakce organismu na nebezpečí Fight or Flight response mobilizuje zásoby energie inhibuje proces trávení odvádí krev z trávicí soustavy a z kůže zvyšuje perfuzi kosterní a srdeční svalovinou dilatuje bronchioly ,zvyšuje alveolární výměnu plynů zvyšuje celkový výkon srdce dilatuje zornice Co aktivuje sympatikus ? emoce hypoglykémie pokles krevního tlaku feochromocytom léky

VÝZNAM HYPERAKTIVITY SYMPATIKU stres spolu s dalšími RF (tělesná inaktivita, nadměrný přísun kalorií atd.)-zvýšená stimulace ANS center v hypotalamu porucha rovnováhy S a P význam u KVS Přenos do periferie 1. osa hypotalamo-hypofyzární 2. osa katecholaminová 3. osa sympatikus-renin-angiotenzin II SNS působí presoricky, antidiureticky a antinatriureticky zmenšuje průsvit cév, zvyšuje PCR a tímTK zvýšení tepové frekvence a kontraktility srdeční Vede ke vzniku hypertrofie levé komory srdeční, hypertrofie stěn cév a glomerulů snížená schopnost organizmu vychytávat glukózu tj. inzulinová rezistence

Anatomie Eferentní část: sympatikus x parasympatikus pre- x postgangliová vlákna Aferentní neurony – carotic sinus, oblouk aorty

Působení na orgány (S) relaxace, motilita(2,2) SRDCE HLADKÉ SVALSTVO CÉV PLÍCE GIT - UROGENITÁLNÍ TRAKT m.detrusor - relaxace(2) sfinkter -kontrakce(1) relaxace, motilita(2,2) svěrače - kontrakce(1),relaxace(2) sekrece trávicí trubice - inhibice(2) OKO - nitroočního tlaku m.dilatator pupilae - mydriasa(1) m.ciliaris - akomodace na dálku(2) ŽLÁZY – slabá stimulace slinné - sekrece(1) slzné - slabá stimulace Děloha - relaxace(2) Mužské pohlavní orgány - ejakulace(1) JÁTRA Tukové buňky a 

Anatomie

Adrenergní synapse

Odstraňování NOR ze synapt. štěrbiny Významná úloha zpětného vychytávání reuptake, uptake 1 podléhá mu až 90 % uvolněného NOR syntéza katecholaminů je složitější než u ACh NOR je proto „recyklován“ (na rozdíl od ACh) v presynaptickém zakončení část NOR je degradována MAO-A a část uskladněna do vezikul V synaptické štěrbině nejsou štěpící enzymy MAO i KOMT jsou lokalizované jen intracelulárně

Autoregulace výdeje NOR samotným neurotransmiterem (NOR) Aktivace presynaptických α2 receptorů aktivace Gi-proteinů → snížení aktivity adenylátcyklázy → ↓cAMP → ↓ PKA→ ↓ fosforylace Ca2+ kanálů→ ↓ vstup Ca2+ → inhibice exocytózy aktivace Go-proteinů → otevření K+ kanálů → hyperpolarizace membrány → inhibice exocytózy Inhibice výdeje NOR Presynaptické β receptory význam neujasněný

Aktivace presynaptických α2 receptorů

Biodegradace katecholaminů Úloha monoaminooxidázy (MAO) a katechol-O- methyltransferázy (KOMT) MAO intracelulární lokalizace vázaná na povrch mitochondriální membrány mimo neurony též v játrech a ve střevě 2 isoformy – obě metabolizují NOR a Dopamin MAO-A - substrátová preference - 5HT cíl pro antidepresiva (I-MAO-A) MAO-B - substrátová preference pro fenylalkylaminy cíl pro antiparkinsonika (I-MAO-B) KOMT v neuronech i dalších tkání uplatňuje se zejména po „uptake 2“ do extraneuronálních tkání inhibitory = antiparkinsonika

Biodegradace katecholaminů MAO vede k deaminaci katecholaminů v součinnosti s aldehyd-dehydrogenázou vzniká karboxylová kyselina KOMT vede ke vzniku methylovaných produktů na katecholové OH skupině Konečné produkty degradace kyselina vanilmandlová VMA, kys. 3-methoxy-4-hydroxymandlová kyselina homovanilová (konečný produkt degradace dopaminu) v CNS jejich stanovení v moči umožňuje kvantifikaci periferního a centrálního uvolňování a produkce katecholaminů (např. dg. feochromocytomu)

Receptory katecholaminů Receptory spřažené s G-proteinem využívají specifické druhé posly α-receptory α1 a α2 podtyp afinita: noradrenalin > adrenalin > isoprenalin IP3/DAG β-receptory β1, β2 a β3 podtyp afinita: isoprenalin > adrenalin > noradrenalin cAMP

Sympatikus - účinky a1 a2 Receptor Tkáň účinek Většina vaskulární hladké svaloviny, děloha, sfinktery m. měchýře Kontrakce ( cévní rezistence) m.dilatator pupillae Kontrakce (mydriáza) Pilomotorické hladké svaly Kontrakce Játra Stimulace glykogenolýzy a2 Adrenergní i cholinergní nerv. zakončení Inhibice uvolnění Destičky Stimulace agregace Některé hladké svaly cév Adipocyty Inhibice lipolýzy b-buňky pankreatu Inhibice uvolnění inzulínu

Sympatikus - účinky Receptor Tkáň účinek b1 Srdce 4x pozitivní Juxtaglomerulární buňky Uvolnění reninu b2 Hladké svaly Bronchodilatace, vazodilatace kosterních arterií, tokolýza, relaxace detrusoru, snížení motility GIT b-buňky pankreatu Uvolnění inzulínu Hepatocyty (myocyty) Glykogenolýza, glukoneogeneze Kosterní svaly Svalový třes (uptake K+), zvýšení síly kontrakce, Zvýšení svalové hmoty Pozitivně chronotropní a inotropní Mastocyty Snížení uvolnění histaminu b3 Adipocyty Stimulace lipolýzy m. detrusor Kontrakce

Indikace sympatomimetik α1-sympatomimetika dekongesce sliznic přísada k lokálním anestetikům při hypotenzních stavech navození mydriázy α2-sympatomimetika hypertenze (hl. centrální účinek) β1-sympatomimetika kardiogenní šok, srdeční zástava akutní srdeční selhání s nízkým srdečním výdejem zátěžové testy v kardiologii

Indikace sympatomimetik β2-sympatomimetika CHOPN (např. astma) potlačení předčasného porodu anafylaktické reakce

Sympatomimetika Sympatotropní látky Všeobecně vyšší selektivita k receptorům než ACH

Sympatomimetika přímá - neselektivní Katecholaminy Adrenalin β α noradrenalin α β1 isoprenalin β1 β2 dopamin D β α1 (závislost na dávce) dobutamin β1 PK krátký t1/2 – MAO, COMT; hydrofilní - neaktivní per os neprostupují HEB

Sympatomimetika přímá

Přímá α, β sympatomimetika

Noradrenalin (NOR, norepinefrin) Hlavní přirozený mediátor sympatiku Afinita k receptorům α1,2 ˃ β1 ˃ ˃ ˃ β2 na rozdíl od ADR jsou zde β2-účinky téměř zanedbatelné reflexní bradykardie Terapeutické užití dnes spíše zřídka hypotenzní stavy (periferně analeptický účinek) šokové stavy (např. septický šok s refrakterní hypotenzí) i.v. podání infuzí - pomalé ukončení, aby nedošlo k hypotenzi přísada k lokálním anestetikům NÚ Bradykardie, hypertenze, palpitace, bolesti na hrudi, třes a nevolnost, periferní ischemie

Adrenalin (ADR, epinefrin) Zejména stresový hormon (méně neurotransmiter) Afinita k receptorům β2 ˃ β1 ˃ α1,2 kardiovaskulární systém a TK nižší dávky – β-účinky (↓PCR a pozitivní účinky na srdce) vyšší dávky – na cévách dominují α1 -účinky (↑PCR), bifázická odpověď (vasokonstrikce téměř všude krom koronárního a cerebrálního řečiště) Terapeutické užití kardiostimulans při srdeční zástavě, při kardiogenním šoku, podpora resuscitace (0,01 mg/kg pomalu i.v.) anafylaktický šok inhibice uvolnění histaminu, bronchodilatace, brání „capilary leak syndromu“, mohutné vasodilataci a rozvoji šoku Adrenalinové pero (EpiPen 300 mg) pro autoaplikaci u rizikových pacientů přísada k lok. anestetikům, dekongesce, bronchospasmus

Dopamin I: Zejména neuromediátor CNS a enterického NS málo VNS prekurzor NOR, ADR Afinita k receptorům D1/2 ˃ β1 ˃ α1,2 D1/2- účinek na KVS: dilatace cév ledvin, koronárního řečiště kardiovaskulární systém a TK zvyšuje srdeční výdej a zlepšuje/nezhoršuje perfuzi ledvin Nízké „renální“ dávky – neprokázáno zlepšení GF I: akutní srdeční selhání s nízkým MSV kardiogenní šok, septický šok + další šok. stavy zejména s oligourií i.v. infúze NÚ hypertenze, zvýšení srdeční frekvence – příp. s arytmiemi

α1 – přímá selektivní sympatomimetika Imidazolinové deriváty užívané k dekongesci lokální užití více lipofilní a stabilní nafazolin, oxymetazolin, tetryzolin a xylometazolin užití – rhinitidy, konjuktivitidy možné kombinace s antihistaminikem, kys. hyaluronovou nežádoucí účinek rebound hyperémie, atrofie sliznice, suchá rhinitida „sanorinismus“ – vymizení účinku, addikce! u citlivých pacientů – možné ovlivnění systémového TK Další syntetické deriváty fenylefrin – dekongesce sliznic - systémovém podání v kombinovaných LP k léčbě symptomů nachlazení, lokálně k léčbě hyperémie v oftalmologii… midodrin – léčba ortostatické hypotenze, v urologie při léčbě inkontinence pro insuficienci sfinkteru, p.o. podání, proléčivo NÚ – piloerekce, hypertenze

α2 – sympatomimetika Klonidin - EX ale prototyp účinky CNS - na α2 a imidazolinových receptorech (aktivace I1) v tzv. rostrální ventrolaterální formace (RVF) prodloužené míchy = vasomotorické centrum – inhibice aktivity sympatiku periferní - α2 receptory výsledkem je snížený výdej NOR ze sympatických nerv. zakončení pokles PCR, SF a krevního TK I dříve - antihypertenzivum a při léčbě závislostí léčba glaukomu (lokálně, inhibice tvorby nitrooční tekutiny?) NÚ Hypotenze (často ortostatická), sedace, sucho v ústech Rebound hypertenze –při náhlém vysazení, retence Na+

α2 – sympatomimetika - další Moxonidin, rilmenidin agonisté I1-receptorů s mírným α2 mimetickým vlivem – pokles TK - antihypertenziva p.o. – distribuce do CNS tizanidin jako centrálně působící myorelaxans NÚ – sedace, hypotenze brimonidin léčba glaukomu, lokálně – snížení tvorby tekutiny

α2 – sympatomimetika - Methyldopa (α–methyldopa) proléčivo aktivní metabolit - α-methyl-noradrenalin falešný mediátor vzniká v CNS i sympatických nerv. zakončeních vyšší afinita k α2-receptorům (inhibice výdeje NOR) nižší afinita k α1-receptorům účinek s latencí 2-3h (tvorba aktivního metabolitu) užití při léčbě hypertenze spíše specifické cílové skupiny (diabetici, gravidní ženy) NÚ CNS – sedace, děsivé sny, deprese, snížení libida ortostatická hypotenze GIT – sucho v ústech, zažívací obtíže poškození jater a poruchy krvetvorby

Neselektivní β-sympatomimetika Terapeuticky nepříliš vhodné bronchodilatace (β2 účinky) je komplikována zátěží srdce (β1) kardiotropní účinky β1 jsou provázeny vasodilatací β2 Isoprenalin syntetický agonista na β1 a β2-receptorech delší účinek dříve jako kardiostimulans a bronchodilatans

β1-selektivní sympatomimetika Dobutamin Jen mírné β2 a α1 účinky (podíl na klinickém účinku?) infuzní podání pozitivní účinky na srdce podstatně více inotropní, než chronotropní bez tachykardie - důvod neznámý terapeutické užití akutní srdeční selhání s nízkým SV kardiogenní šok v kardiochirurgii zátěžové testy v kardiologii NÚ: ↑ TK, bolesti hlavy, palpitace a anginózní bolesti

β2-selektivní sympatomimetika SABA Krátkodobě působící fenoterol (p.o., inhal., inf. – i jako tokolytikum) salbutamol (p.o., inhal.) terbutalin (jen inh., špatná p.o. BAV) hexoprenalin LABA - Dlouze působící (T0,5 až 12 hod) na noc, lepší BAV formoterol salmeterol prokaterol, klenbuterol

β2-selektivní sympatomimetika Užití jako bronchodilatancia a tokolytika Potlačeny kardiotropní nežádoucí účinky selektivita je ale relativní (dávka) vyšší vnímavost u pacientů se srdečním selháním provázeným up-regulací β2-receptorů tolerance při dlouhodobém podávání vyšších dávek při nutnosti zvyšování dávky – kardiotropní účinky významnější výhodná kombinace s glukokortikoidy vyšší riziko u pacientů s ICHS, citlivých k arytmiím, užívajících tricyklická antidepresiva pomalejší metabolismus MAO (ne KOMT) u astmatu – možná kombinace s ipratropiem či kromoglykátem

β2-selektivní sympatomimetika - NÚ u vyšších dávek/citlivých pacientů palpitace, ischemie myokardu s anginózními bolestmi, nekróza kardiomyocytů arytmie třes kosterního svalstva, neklid, úzkost, periferní vasodilatace

Nepřímá sympatomimetika Působí neselektivně na a i b receptorech Potencují účinek přímých sy-mimetik zvyšují depleci katecholaminů ze zakončení Amfetaminy, tyramin, efedrin snižují reuptake kokain, antidepresiva - tymoleptika IMAO IMAOA – moklobemid – antidepresiva IMAOB – selegilin – antiparkinsonikum COMT Tolkapon, entakapon - antiparkinsonika

Amfetaminy (ATC - N06BA) amfetamin, metamfetamin, MDMA, fentermin (ADIPEX), methylfenidát (RITALIN, CONCERTA) procházejí hematoencefal. bariérou Uvolňují katecholaminy ze zakončení I: Obezita (fentermin), ADHD (methylfenidát) CNS - doping Zvýšení psychomotorické aktivity, euforie - toxikománie dynamogenní účinek, anorexie, nespavost NÚ tachykardie, palpitace, hypertenze, prekordiální bolesti tolerance, závislost a abstinenční příznaky – nervozita až psychózy Intoxikace agresivita, paranoia, křeče periferní účinky podobné adrenalinu Arytmie, zvýšení tlaku krve

Pervitin (metamfetamin) povzbuzující prostředek během II. světové války ADHD (Desoxyn – FDA) ČR (prekurzor pseudoefedrin) Účinky : euforie, bdělost, mizí potřeba spánku, chuti k jídlu, nárůst duševní a fyzické výkonnost symptomy z deplece neurotransmiterů (tzv.dojezd) psychická závislost tolerance, tachyfylaxe tzv. craving

Extáze (MDMA) 1910 Merck - lék na hubnutí taneční droga Účinky: zvýšení fyzické aktivity, nárůst empatie, příjemných pocitů a laskavosti nástup účinku po 20 minutách narušuje rovnováhu serotoninového metabolismu v mozku toxická psych.

Nepřímá sympatomimetika cathion, kokain, efedrin, tyramin Efedrin, a i b –agonista + uvolnění noradrenalinu s.c. – vazomotorický kolaps, narkolepsie, enuresis nocturna CNS účinky – možnost zneužití pro syntézu metamfetaminu pseudoefedrin – optický isomer efedrinu - dekongescens Tyramin Prekurzor katecholaminů Nízká F pro metabolizmus MAO ve střevě během absorpce Neselektivní IMAO – zvýšení F – „sýrová reakce“ zrající sýry, víno, pivo, banány (vyšší obsah tyraminu)

Kokain Erythroxylon Coca var.Coca (Huanaco) 2 formy - kokainhydrochlorid, crack nazálně (šňupání), intravenózně, perorálně či bukálně (žvýkání, natírání na sliznici úst) báze kokainu se užívá inhalačně (kouření-termostabilita) 30‐200 mg (LD 1,2 g, tolerance 5g) i.v.,inh. nástup v sekundách dobře proniká sliznicemi (vazokonstrikce- zpomalí absorpci) v moči 6 hod degradace hydrolýzou (benzoylekgoninmetylester)

mydriáza (rozšířené zornice) Blok reuptake NA s počáteční euforií a s následovanou nespavostí, únavou, depresí, ztrátou apetitu, agresivitou a psychózami – zejména po vyšších dávkách mydriáza (rozšířené zornice) tachykardie (zvýšená frekvence pulzu), hypertenze, CNS - euforie, neklid a nespavost velké dávky letální intoxikace Smrt ochrnutím dýchacího systému nebo následkem srdeční arytmie („kokainový šok“) hypertermie (přehřátí organismu) fyzická aktivita vazokonstrikce (snížení možnosti výdeje tepla) dopaminem zprostředkovaná porucha termoregulace

při chronickém působení dochází ke změnám osobnosti, halucinacím podrážděnost, stihoman a agresivita. z jiných medicínských komplikací dlouhodobého abúzu je třeba zmínit možnost vzniku hypertenze hypertrofie levé komory srdeční, ischémie vlivem místní vazokonstrikce k atrofie sliznice, ztráta čichu, nekróza nosní přepážky psychická závislost pro silné psychostimulační a euforizující účinky

Indikace sympatomimetik alergické reakce Adrenalin lék volby u anafylaktického šoku Současně nutno podat kortikoidy mají permisivní vliv na vazokonstrikční účinek katecholaminů. narkolepsie Amfetaminy - toxikománie obezita fentermin, orlistat, ezetimib, (rimonabant, sibutramin)

Indikace sympatomimetik oko a1-agonisté – fenylefrin místně pro mydriázu nebo dekongesci při jejich iritaci nebo pro alergii. Nevyvolávají cykloplegii. a2-mimetika snižují nitrooční tlak uplatňují se v terapii glaukomu astma bronchiale, tokolytika b2-mimetika

Indikace sympatomimetik hypertenze a2 - mimetika Jako kardiotonika např. akutní srdeční selhání, některé šokové stavy Výhodná kombinace b1- a D1-agonistů Zvýšení MSV a dilatace v ledvinách např. kardiogenní šok vhodná i mírná b2 stimulace vasodilatace - redukce afterloadu - zvýšení srdečního výdeje – adrenalin

Indikace sympatomimetik Vasokonstrikce nebo zvýšení TK a1 mimetika lokální dekongesce / hemostáza u míšního šoku k udržení TK. Přídatek k lokálním anestetikům zpomalení absorpce a prodloužení účinku. nevhodné u šokových stavů zhoršují stávající výraznou vazokonstrikci, ischemizují tkáň zvýšením cévní rezistence zvyšují afterload a metabolické nároky srdce.

Indikace sympatomimetik hrozící předčasný porod b2-agonisté (fenoterol, terbutalin) !!!! stimulující účinky na srdce jsou potenciálně nebezpečné pro matku i plod. inkontinence moče u dětí a ve stáří Dlouho působící a1-mimetika např. efedrin Lepší nepřímá – TCA ? kontrakce sfinkteru močového měchýře, u mužů rovněž hladkých svalů v prostatě

Farmakokinetika a klinické použití vybraných sympatomimetik Drug Oral Activity Duration of Action Clinical Applications Catecholamines Adrenaline No Minutes Anaphylaxis, glaucoma, asthma, to cause vasoconstriction Noradrenaline To cause vasoconstriction in hypotension Isoproterenol Poor Asthma, antrioventricular block (rare) Dopamine Dobutamine Shock, heart failure Other sympathomimetics Amphetamine, phenmetrazine Yes Hours Narcolepsy, obesity, attention deficit disorder Ephedrine Asthma (obsolete), urinary incontinence, to cause vasoconstriction in hypotension Phenylephrine To cause mydriasis, vasoconstriction, decongestion Albuterol, metaproterenol, terbutaline To cause decongestion (long action) Oxymetazoline, xylometazoline Topical only To cause vasoconstriction and local anesthesia Cocaine Minutes-hours

Nežádoucí účinky sympatomimetik Kardiovaskulární systém srdce tachykardie, palpitace, extrasystoly, další arytmie ischemie myokardu – anginózní bolesti nekróza myokardu po vysokých dávkách (ADR, ISO) reflexní bradykardie cévy hypertenze, bolesti hlavy, periferní ischemie, nekróza v místě podání CNS (zvláště lipofilnější) pocity úzkosti, strachu, neklidu, nespavost a podrážděnost, psychóze podobné stavy (amfetaminy) Snížení účinku po opakované podávání tachyfylaxe (nepřímá mimetika), tolerance (např. β2-mimetika) Rebound hyperemie – kongesce po odeznění účinku Třes kosterního svalstva

Lékové interakce a kontraindikace sympatomimetik Proarytmogenní účinek při kombinaci s halothanem či kardioaktivními glykosidy Zesílení účinku při kombinaci s IMAO inhibitory KOMT při kombinaci s tricyklickými antidepresivy, kokainem inhibice reuptake katecholaminů) riziko hypertenze, arytmií Zvážit aplikaci u endokrinních onemocnění (diabetes, hyperthyreóza) u glaukomu

SYMPATOLYTIKA

Sympatolytika přímá nepřímá αlfa sympatolytika inhibice uvolnění beta sympatolytika mediátorů Adrenoceptor antagonists d i r e c t acting -blockers -blockers 2-Selective 2-Selective 1-Selective 1-Selective Nonselective Nonselective Irreversible Reversible

Nepřímo působící sympatolytika Reserpin alkaloid z rostliny Rauwolfia serpentina dříve užíván pro neuroleptické účinky (inhibice dostupnosti D v CNS) antihypertenzivní účinky (jako nepřímé sympatolytikum) mechanismus inhibice transportu dopaminu (ireversibilní) do vezikul v neuronech sympatiku (dlouhodobý účinek) zvýšená degradace MAO a snížená dostupnost NOR pro neurotransmisi→ vasodilatace dříve v kombinaci jako hypotenzivum NÚ - deprese (snížená NOR a D neurotransmise v CNS) a řada dalších, Parkinsonismus

Přímo působící sympatolytika -sympatolytika Hlavním cílem jsou cévy Neselektivní α-sympatolytika námelové alkaloidy ergotamin, ergometrin či ergotoxin nejstarší, začátek vývoje syntetická fentolamin, fenoxybenzamin α1-selektivní sympatolytika novější a mnohem častěji užívaná prazosin, doxazosin, terazosin α2-selektivní sympatolytika terapeuticky okrajový význam yohimbin

zvrat adrenalinové reakce

Přímo působící sympatolytika -sympatolytika - indikace Hypertenze nejsou ale léky první volby především α1 selektivní antagonisté, dlouze působící prazosin, doxazosin, terazosin Feochromocytom při hypertenzi, která onemocnění provází při prevenci ↑ TK při odstraňování nádoru (fenoxybenzamin, fentolamin spolu s β-blokátory) Benigní hypertrofie prostaty často užívány zejména léčiva působící na α1A a α1D receptory tamsulosin, alfuzosin Poruchy periferního prokrvení angiospazmy, Raynaudova choroba, intoxikace amfetaminy α1 sympatolytika, DH deriváty námelových alkaloidů Premedikace před operací někdy prevence vzniku hypertenzních reakcí

Anemická, cyanotická, hyperemická fáze (kontrikce tepének)

Neselektivní -sympatolytika Antagonizují α1 i α2 blok α1  ↓ cévního tonu, ↑ periferního prokrvení, ↓ TK léčba často provázená tachykardií blokádou α2-receptorů – desinhibovaný výlev NOR → neprojeví se na cévách (α1-receptory jsou zablokované), ale na srdci β1 aktivací baroreflexů (menší význam) výsledkem je zvýšená zátěž myokardu, vyšší nároky na perfuzi a O2 riziko ortostatické hypotenze

Neselektivní -sympatolytika Antagonisté α-receptorů kompetitivní (deriváty imidazolu) Fentolamin - ex, tolazolin - ex nekompetitivní (ireversibilní) – úč 3-4 dny Fenoxybenzamin - ex účinnější než námelové alkaloidy účinek často provázen NÚ hypotenze, tachykardie(!) zčervenání, zduření nosní sliznice Fentolamin také účinek na 5HT, M a H receptorech dříve užíván při léčbě hypertenzních krizí lokální nekróza při extravazaci silně vasokonstrikčních sympatomimetik

α1-selektivní léčiva Hlavní účinky Terapeutické užití Afinita k receptorům α1 je o 2-3 řády vyšší než k α2 Hlavní účinky vasodilatace (arteriol i vén, zodpovědné hl. receptory α1B) ↓ preloadu i afterloadu ↓ periferní rezistence a pokles TK bez výrazné tachykardie (α2-receptory nejsou ovlivněny) bez nežádoucích účinků na lipidémii a glukózovou toleranci naopak tendence k ↓LDL, ↑HDL , zlepšení glukózové tolerance relaxace hl. svalstva močového traktu uretry, pouzdra prostaty, hrdla moč. měchýře  usnadnění odtoku moči hl. receptory α1A a α1D Terapeutické užití v kombinované léčbě hypertenze nejsou léčivy první volby do úvodní monoterapie symptomatická léčba benigní hyperplazie prostaty

α1-selektivní léčiva Další léčiva s komplexnějším účinkem S účinkem na cévy i močový trakt prazosin relativně krátký T0,5 (cca 4 hod.), podáván 3x denně tč. není registrován žádný LP doxazosin, terazosin delší poločas T0,5 (stačí podání 1x denně) metabolismus v játrech na inaktivní metabolity S „uroselektivnějším“ účinkem alfuzosin, tamsulosin účinek zejména na α1A a α1D-receptory minimální účinek na kardiovaskulární systém malé riziko ortostatické hypotenze Další léčiva s komplexnějším účinkem Urapidil (pro léčbu hypertenze) blokáda α1B-receptorů – pokles PCR a TK (bez tachykardie) CNS účinky – blok 5HT1A receptorů (podíl na hypotenzivním účinku)

α1-selektivní léčiva - NÚ posturální hypotenze inhibice sympatikem zprostředkované reflexní odpovědi efekt první dávky (krátce po první dávce) hypotenze, synkopa (až u 50 % pacientů, vzniká tolerance) léčba zahajována na noc Málo u urapidilu (komplexnější MÚ) vazodilatace bolesti hlavy perimaleolární otoky zduření nosní sliznice impotence - porucha ejakulace nausea, zvracení močová inkontinence – zejména u žen

-sympatolytika β adrenergní blokátory či β-blokátory dobrý vztah struktura-účinek podobnost v rozvětveném alifatickém řetězci lipofilita léčiv se liší lipofilní – propranolol, metoprolol spíše hydrofilnější – atenolol lipofilita determinuje přítomnost CNS účinků, míru absorpce ze střeva „first-pass effect“ (více u lipofilních) BAV je proto celkově spíše nízká (většinou 20-50%) význam jaterní biotransformace – CYP2D6 genetický polymorfismus – interindividuální variabilita úč. interakce

-sympatolytika/β-blokátory - klasifikace Kardioselektivita (β1 selektivita) ISA („intrinsic sympathomimetic activity“) vnitřní sympatomimetická aktivita bez ISA = léčivo je čistým antagonistou afinita k receptoru, ale bez vnitřní aktivity neaktivuje receptor – jen jej obsazuje s ISA = léčivo je parciální agonista afinita k receptoru + vnitřní aktivita (ale nižší než plný agonista!) částečná aktivace receptoru, ale méně něž katecholaminy – tj. relativně jejich účinek snižuje nižší pokles klidové SF a MSV, při námaze ale pokles jako u bez ISA MSA (membránově stabilizující účinek) nespecifický „chinidin-like“ účinek (blokáda Na+ kanálů) v normálních dávkách patrně malý význam (při předávkování?!) Kombinace s dalšími účinky s α-blokádou, s β2-mimetickým účinkem, antioxidačním uč.

-sympatolytika Všechna léčiva – kompetitivní antagonisté b-receptorů blokují účinek agonistů endogenních - noradrenalin, adrenalin exogenních - sympatomimetik s účinkem na β-receptory Selektivita účinku k podtypům β-receptorů klinicky užívaná léčiva neovlivňují β3-receptory neselektivní léčiva blokují kromě β1 i β2-receptory β2-blokáda je nevýhodná nepodílí se na účinku a je zdrojem NÚ kardioselektivní léčiva výhodnější a užívanější β1-blokáda není nikdy absolutně selektivní určitou malou měrou jsou blokovány i β2-receptory ISA lepší tolerabilita, ale nižší terap. hodnota v některých aspektech nevhodné u prevence reinfarktu, srdečního selhání

-sympatolytika Účinky na srdce (blokáda β1-receptorů) negativně chronotropní SA – uzel: blokáda β1-receptorů → ↓ cAMP → ↓ vstup Ca2+ do buněk → ↓ rychlost spontánní diastolické depolarizace → ↓SF dromotropní AV uzel: blokáda β1-receptorů → ↓ cAMP → ↓ vstup Ca2+ do buněk → prodloužení funkční refrakterní fáze buněk AV uzlu inotropní kardiomyocyty komorového (síňového) myokardu: ↓ cAMP → ↓ Ca2+ vstup L-typem kanálů a ↓ uvolňování ze SR → ↓kontraktilita bathmotropní kardiomyocyty komorového (síňového) myokardu: blokáda β1-receptorů → ↓ cAMP → ↓ vstup Ca do buněk → klidový membránový potenciál je více negativní ↓ excitabilita

-sympatolytika – účinky KV Pozitivní účinky na srdce snížení metabolické zátěže a nároků na 02 prodloužení diastoly – zlepšení perfuze myokardu snížení arytmogenicity myokardu – mj. snížení rizika náhlé smrti snížení remodelačních účinků katecholaminů Hemodynamika Pokles MSV více ovlivněna u pacientů se zvýšenou sympatikotonií než u zdravých pacientů – HT či ICHS MSV výdej u zdravého člověka - menší pokles nebo žádná změna látky s ISA - menší vliv na MSV v klidu, při zátěži úč. jako bez ISA Pokles perfuze periferních tkání – klesá s nižším MSV, může přispívat β2-blokáda cév ve svalu (pozor u ICHDK) KV – kardiovaskulární systém

-sympatolytika – účinky KV antihypertenzivní účinek normální tlak minimálně ovlivněn podíl několika mechanismů ↓ minutového srdečního výdeje (MSV) Negativně inotropní a chronotropní účinek ↓ sekrece reninu z juxtaglomerulárních buněk ledvin, centrální účinek - u lipofilních lč. - ↓ tonu sympatiku změna citlivosti baroreceptorů malé riziko posturální hypotenze, reflexní reakce zachovány blokáda presynaptických β receptorů snížení uvolňování NOR? účinek nastupuje již první dny léčby, maximum dosaženo po 2-3 týdnech stejný pokles TK vleže i vstoje (bez posturální hypotenze)

-sympatolytika – účinky KV Účinky u ICHS snížená zátěž myokardu a nároky na kyslík a perfuzi prodloužení – diastoly → optimalizace perfuze zlepšení lze korelovat s poklesem SF snížení rizika reinfarktu a náhlé smrti Účinky u srdečního selhání Akutní srdeční selhání či akutní dekompenzace chronického srdečního selhání kontraindikace !!! Sympatikus = akutní kompenzační mechanismus! inhibice jeho účinků v této situaci → kritické zhoršení MSV, perfuze orgánů a městnání s plicním edémem

-sympatolytika U chronického srdečního selhání inhibice chronické hyperaktivace sympatiku Je maladaptivní změna komplexní mech. ↓ SF, ↓ MSV, ↓ nároky O2, ↓ sekrece reninu, antiarytmický účinek = zlepšení symptomů i přežití pacientů Opatrné nasazení léčby nízké dávky a pomalu zvyšovat (dohled)

-sympatolytika – indikace KV Hypertenze patří mezi základní léčiva 1. volby do úvodní monoterapie vhodné i do kombinací jasné důkazy o ↓ orgánového poškození a snížení mortality ICHS základní léčiva všech forem krom variantní (Prinzmetalové) AP – riziko zhoršení koronárních spasmů zlepšují symptomy, morbiditu a mortalitu akutní formy nestabilní AP – snížení rizika progrese k IM akutní infarkt myokardu snížení rozsahu infarktu a riziko maligních arytmií snížení rizika náhlé smrti (o 30 %, ↓ fibrilačního prahu) snížení celkové mortality (o 20 %) snížení rizika re-infarktu v 1. roce (až o 40 %)

-sympatolytika – indikace KV Chronické srdeční selhání (NYHA II-IV) léčba zaváděna pod dohledem kardiologa až u ¼ pacientů výskyt přechodné dekompenzace pomalá titrace dávek úvodní dávka je zlomek (1/8 - 1/15) cílové dávky postupné zvyšování (2-násobné), každé 2-3 týdny dle tolerability jasné důkazy o zlepšení symptomů i celkové mortality (až o 35%)! aditivní benefit k další terapii - např. ACE-I patrně se nejedná o „class effect“- důkazy máme u metoprololu, karvedilolu, bisoprololu, nebivololu Arytmie SV tachyarytmie s rychlou odpovědí komor, symptomatická rychlá sinusová tachykardie atd. arytmie z endokrinních příčin – thyreotoxikóza, feochromocytom

-sympatolytika – indikace další Glaukom – lokálně ↓ nitrooční tlak (↓ tvorba nitrooční tekutiny, méně NÚ na akomodaci apod. oproti inhibitorům AChE). zejména: timolol, betaxolol, karteolol Thyreotoxikosa Prevence migrény podmínkou lipofilita - asi na podkladě antagonizování vasodilatačního účinku katecholaminů v CNS. Adjuvantní léčba úzkosti kontrola somatických projevů spojených s hyperaktivitou sympatiku (např. palpitace, tremoru). abusus jako doping (střelci) Léčba benigního tremoru (familiárního onemocnění)

-sympatolytika - NÚ Kardiovaskulární komplikace Zvýšená únavnost bradykardie, AV-blokády exacerbace srdečního selhání, hypotenze Zvýšená únavnost zhoršená adaptace na fyzickou zátěž Poruchy periferního prokrvení chladná akra zhoršení klaudikačních obtíží u pacientu s ICHDK CNS (lipofilita!) - děsivé (živé) sny, deprese, halucinace a parestézie (výjimečně)

-sympatolytika - NÚ Bronchokonstrikce – u pacientů s CHOPN blokáda β2 - bronchodilatace může jít až o život ohrožující stav podstatně vyšší riziko u léčiv bez kardioselektivity kardioselektivní léčiva a léčiva s ISA - bezpečnější, ale ne zcela bez rizika Metabolické účinky riziko hypoglykémie u diabetiků (hl. typ I) sympatikus (tj. NOR přes β2-receptory) aktivuje glykogenolýzu a glukoneogenezi – kompenzace hrozící hypoglykémie ostatní účinky sympatiku (tachykardie, třes, pocení) = varující symptomy riziko náhlé a závažné hypoglykémie u diabetiků na inzulinu zásah do metabolismu lipidů mírné ↑ hladiny triacylglycerolů a ↓ hladiny HDL-lipoproteinu Celkový cholesterol většinou veze změny u β-lytik bez ISA Pokles sekrece inzulínu – snížení utilizace TAG na periferii, ???aktivace lipolýz”

-sympatolytika - NÚ Při alergických reakcích Rebound fenomén zesílení reakce ↑ uvolnění histaminu působí proti katecholaminy navozené inhibici degranulace mastocytů Rebound fenomén při náhlém vysazení dlouhodobé léčby up-regulace a zvýšená sensitivita β-receptorů riziko tachykardie, anginózních bolestí, arytmií a hypertenzní krize

-sympatolytika - kontraindikace Akutní srdeční selhání s nízkým SV/akutní dekompenzace chronického SS/hypotenze hrozí: těžké zhoršení orgánové perfuze, plicní edém, kardiogenní šok Významná bradykardie sinusová /AV-blok vyššího stupně (SF˂50tepů /min) hrozí: další pokles SF, známky srdečního selhání, blokáda AV vedení CHOPN hl. závažnější formy asthma bronchiale hrozí: akutní a těžký astmatický záchvat, popř. status asthmaticus Ischemická choroba dolní končetiny (ICHDK) vážnější formy poruchy perfuze DK hrozí: zhoršení ischemie DK, popř. indukce kritické ischemie DK

-sympatolytika - kontraindikace Diabetes hl. DM I. Stupně léčený inzulinem, zvláště s nestabilní glykémií hrozí: náhlá těžká hypoglykemie až koma Současná léčba s (= farmakodynamická interakce s) verapamilem (zvl. i.v.) a diltiazemem – bradykardie a AV- blokáda, srdeční selhání antiarytmiky s výrazným kardiodepresivním účinkem

-sympatolytika - rozdělení Neselektivní β-blokátory Bez ISA propranolol první β-blokátor (Glasgow University, prof. J. Black – Nobelova cena) referenční modelové léčivo, t.č. u nás bez registrace metipranolol – původní léčivo vyvinuté u nás (VUFB Praha) podáván p.o. 2x denně timolol – léčba glaukomu (oční kapky) sotalol β-blokátor a zároveň antiarytmikum III. třídy používán pouze jako antiarytmikum! S ISA pindolol, bopindolol (prekurzor pindololu) – t.č. bez registrace karteolol – pouze při glaukomu (oční kapky)

-sympatolytika - rozdělení β1-selektivní blokátory Bez ISA atenolol hydrofilní derivát, bez CNS účinků, renální eliminace betaxolol středně lipofilní, vysoká BAV, nízká variabilita Cpl, význ. metabolizace metoprolol často užíván v praxi, lipofilní, BAV 50%, významná metabolizace Podávání: konvenční formy - 2 x denně; SR, CR (ZOK) formy – 1 x denně bisoprolol středně lipofilní, vysoká BAV, metabolizace/renální eliminace (1:1) léčba srdečního selhání

-sympatolytika - rozdělení β1-selektivní blokátory Bez ISA esmolol velmi krátký T0,5 – jen akutně (parenterálně), léčba arytmií nebivolol - zvyšuje dostupnost NO (mírná vasodilatace), význ. metabolizace S ISA acebutolol - aktivní metabolit (s delším T0,5)

-sympatolytika - rozdělení Blokátory s kombinovaným účinkem β1-blok. + mírný β2-mimetický účinek (ISA na β2) celiprolol vasodilatační účinek, dobře snášen, nižší riziko bronchospasmu, málo lipofilní, renální/hepatální eliminace bez metabolizace terapeutické užití hypertenze a ICHS β1-blok. + mírný β2-mimetický úč. (ISA na β2)+α1-blok. labelatol významná vasodilatace léčba hypertenze (včetně hypertenze v těhotenství a hypertenzní krize) t.č. dostupné LP jen pro i.v. podání

-sympatolytika β-blokátory - rozdělení léčiv Blokátory s kombinovaným účinkem Neselektivní β-blokáda (bez ISA)+α1-blok. karvedilol + blok Ca2+ kanálů a přímé antioxidační účinky vasodilatace a pokles PCR, bez tachykardie nejvýznamnější léčivo při léčbě chronického srdečního selhání?

Biologická dostupnost (BAV (%) Aktivní metabolit T1/2 (h) β-blokátor β1-selek-tivita ISA Lipofilita Biologická dostupnost (BAV (%) Aktivní metabolit T1/2 (h) Dávkování n x denně p.o. (nebo vyznačeno) Indikace (pozn.) Acebutol + Střední 40-60 3-4 (8-13) 2 x d Atenolol Nízká 50 6-9 1 x d Betaxalol Střední/ vysoká 80-90 14-22 1 x d p.o. 2 x d gtt. opth. Standardní + glaukom Bisoprolol 10-12 Bopindolol 60-70 10-14 Carteolol 90 6-7 Glaukom Carvediol Vysoká 25 6-8 Esmolol Pouze i.v. 9 min i.v. Akut. Arytmie Metipranolol 4-6 Metoprolol 40-50 3-4 1 x d tbl. ret. Nebivolol 12 (96%) 22 Pindolol 75-90 Propranolol 25-30 Sotalol Nízká/ střední 10-15 Arytmie Timolol střední 50-75 4-5,5

Upraveno dle V. Geršl a M. Štěrba. Farmakologie pro farmaceuty II. Karolinum, 2007.

Blokáda b3-receptorů Mirabegron Symptomatická léčba syndromu hyperaktivního močového měchýře urgence, zvýšené frekvence močení a/nebo urgentní inkontinence PK – lipofilní, mtb – t1/2 – 50 hodin > 50 % ledvinami

Neselektivní dualisté - námelové alkaloidy obsaženy v námelu (Secale cornutum) produkt Paličkovice nachové (Claviceps purpurea), plísně parasitující na žitě. účinky a-lytické parciální agonisté (dualisté) dopaminergní ( produkci prolaktinu) a antiserotoninové (migréna). ergotismus ischémie tkání až gangrény akrálních částí DK (ergotizmus gangrenosus) či křečemi (ergotismus convulsivus) námelu (Secale cornutum)

Dualisté - námelové alkaloidy

Dualisté - námelové alkaloidy ergotamin, ergometrin výrazní parciální a-agonisté dihydroergokristin, nicergolin* účinky a-lytické + blokáda 5-HT vasodilatační (CNS, periferie), hypotenzivní bromokryptin*, kabergolin*, chinagolid* s účinky dopaminergními Parkinsonismus, inhibice tvorby prolaktinu methylergometrin* - uterotonikum methysergid antagonista/parciální agonista 5-HT2 receptorů Dihydroergokristin významnější vasodilatační účinky na arterie hypotenzivní účinky (dříve v kombinaci jako antihypertenzivum) terapeutické užití chronická žilní insuficience, po imobilizaci dolních končetin dilatace arteriol a zvýšení tonu žil (v kombinace s flavonoidy)

Neselektivní -sympatolytika Ergotamin a dihydroergotamin antagonisté/parciální agonisté na α-receptorech antagonisté 5HT1 (téměř chybí D2-blokáda) terapeutické užití léčba migrény a vasomotorických bolestí hlavy Nicergolin* dobrý průnik do CNS účinky vasodilatační, antiagregační, zlepšení metabolismu neuronů poruchy prokrvení CNS vertigo, tinitus, poruchy sluchu) kognitivní a behaviorální změny ve stáří cévního či degenerativního původu poruchy periferního prokrvení

Námelové alkaloidy - toxicita Vazokonstrikce – ischemie Odpovídá na nitroprusid sodný Hyperplazie pojivové tkáně Ergolinové jádro – retroperitoneální, myokardiální fibróza – nejčastěji methylsergid ??? Stimulace serotoninu??? – podobné u Pc s karcinoidem

Námelové alkaloidy - toxicita GIT Stimulace nauzea, zvracení, průjmy Děloha a-mimetika – kontrakce zejména těhotné CNS Halucinace – D-receptory-stimulace

Oko

Léčivo selektivita ISA t1/2 hod biologická rozpustnost dostupnost (%) v tucích atenolol 1 metoprolol 1 esmolol 1 labetalol  a  propranolol  metipranol  pindolol  bopindolol  timolol  nadolol  carvedilol  a  0 vazodilatace + 40 50 - 30 90-100 33 30-50 6-9 3-4 10 min 5 3,5-6 3-6 4-5 14-24 nízká střední vysoká

Nepřímo působící sympatolytika Léčiva, která přímo neinterferují s adrenergními receptory Ovlivňují syntézu, skladování, uvolňování katecholaminů Výsledkem je snížení noradrenergní neurotrasmise Málo klinicky užívaných léčiv Teoretický význam reserpin původní vysvětlení účinku methyldopy karbidopa (inhibice biosyntézy katecholaminu na periferii) brání bioaktivaci L-DOPA při léčbě parkinsonismu blokátory nervových zakončení – bretylium, guanethidin inhibice reuptake NOR, kumulace v sympatických nervových zakončení, pokles NOR transmise blok Na+ kanálu (excitability neuronů)

Nepřímo působící sympatomimetika Efedrin původně alkaloid z rostlin (Ephedra sinica) dnes výroba biotechnologicky účinky Přímé i nepřímé α i β účinky na periferii i v CNS omezené užití dříve bronchodilatans, dekongescens, pomocný lék v terapii obezity; analeptikum a centrální stimulans (např. u narkolepsie). nežádoucí účinky možnost vzniku závislosti (efedrinismus) a zneužití jako prekurzor pro syntézu metamfetaminu palpitace, anginózní bolesti, plicní/systémová hypertenze, retence moče

Nepřímo působící sympatomimetika Pseudoefedrin optický isomer efedrinu s podobným farmakologickým profilem po systémovém podání méně KVS a CNS účinků a menší rebound hyperémie užití jako dekongescens při nachlazení, zánětech HCD vasokonstrikce – snížení otoku (včetně paranasálních dutin) symptomatická úleva OTC léčiva (s omezením) - v kombinaci s analgetiky nežádoucí účinky a KI možnost zneužití jako prekurzor pro syntézu metamfetaminu KI: ICHS, srdeční insuficienci, kardiomyopatii, arytmiích, hypertenzi, hyperthyreóze, diabetu a epilepsii. pozor – doping!! interakce IMAO (wash out perioda)