Inovace se stává realitou: Inhibice signální cesty VEGF Martin Reck Hospital Grosshansdorf Grosshansdorf, Germany

Zlepšení výsledků? Biologická léčba Pochopení vede k inovaci Schiller, et al. NEJM 2002 Sandler, et al. NEJM 2006 Biologická léčba Platinové dublety OS (měsíce) Doba BSC Platina v monoterapii Pochopení signálních cest BSC = nejlepší podpůrná léčba

Množství molekulárně-cílených léků pro NSCLC v různé fázi výzkumu Fáze II Fáze III Registrované Avastin Tarceva Lapatinib Vatalanib Panitumumab ABT-751 Tipifarnib Matuzumab AZD6244 Everolimus Neratinib První linie Druhá / třetí linie AS1404 Bexarotene Sorafenib Cetuximab Bortezomib Vandetanib Gefitinib Talabostat CP Cediranib Motesanib Aflibercept Celecoxib Sunitinib Inhibitory angiogeneze Inhibitory EGFR/HER Jiné molekulárně- cílené léky Registrované

Avastin je jediným anti-VEGF lékem dostupným u NSCLC k rutinní léčbě první linie Fáze II Fáze III Avastin Registrované Avastin Inhibitory angiogeneze Inhibitory EGFR/HER Jiné molekulárně- cílené léky Registrované

Anti-VEGF léčba: racionální přístup pro zlepšení klinických výsledků Pokračující kontrola nemoci  prodloužení PFS a OS Kamba, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006 Rugo, et al. JCO 2005 Hustá cévní síť50% redukce počtu kapilár Úplné obnovení cévní sítě Přerušení anti-VEGF léčby = rychlé obnovení růstu cév  anti-VEGF léčba až do progrese nemoci Po 7 dnech léčby Před léčbou 14 ní po ukončení léčby

Studie fáze II s Avastinem v první linii u NSCLC: zrození studie ECOG 4599 CP + Avastin CP (n=32) 7,5 mg/kg (n=32) 15 mg/kg (n=34) Četnost odpovědí (ORR) (%)18,8 28,131,5 Medián doby do progrese (TTP) (měsíce) 4,2 4,3 7,4 Medián přežití (OS) (měsíce)14,9 11,617,7 Johnson, et al. JCO 2004

Avastin: zkušenost ze dvou studií fáze III CP x 6 (n=444) PD* PD E *“Crossover“ nepovolen 1 Sandler, et al. NEJM 2006 Dosud neléčený nedlaždicový NSCLC stádia IIIB/IV (n=878) Avastin PD PD* Placebo + CG x 6 (n=347) Avastin (15 mg/kg) každé 3 týdny + CG x 6 (n=351) Avastin (7,5 mg/kg) každé 3 týdny + CG x 6 (n=345) Dosud neléčený nedlaždicový NSCLC stádia IIIB/IV nebo rekurentní (n=1,043) AVAiL 2 2 Manegold, et al. ASCO 2007 Avastin Avastin (15 mg/kg) každé 3 týdny + CP x 6 (n=434)

Validní klinická hodnota Robustní Včasná – cíle dosaženo dříve než při hodnocení OS Uznaný FDA a doporučený EMEA Není ovlivněn následnou léčbou Opožděný nástup příznaků je pro nemocné smyluplný benefit Validní klinická hodnota Robustní Dosud považován za zlatý standard, ale ve světle zvyšujícího se počtu léků a linií léčby je diskutabilní Celkové přežití - OS Přežití bez progrese - PFS Který cíl je vhodný při léčbě první linie? Výběr cíle v onkologických studiích

1 Sandler, et al. NEJM 2006; Avastin 7,5 mg/kg + CG (n=323) Avastin 15 mg/kg + CG (n=332) Placebo + CG (n=324) Avastin 15 mg/kg + CP (n=381) CP (n=392) E AVAiL 2 p=0,0023 p<0, Režim s Avastinem podávaným do progrese zvyšuje četnost odpovědí: E4599 and AVAiL 2 Manegold, et al. ASCO 2007 p<0,001 ORR (%) 15

Režim s Avastinem podávaným do progrese prodlužuje trvání odpovědi : AVAiL Avastin 15mg/kg + CG (n=332) Avastin 7,5mg/kg + CG (n=323) Placebo + CG (n=324) 4,7 6,1 HR 0,71 95% CI (0,47–1,07) HR 0,73 95% CI (0,49–1,09) Manegold, et al. ASCO Střední doba trvání odpovědi (měsíce)

Režim s Avastinem podávaným do progrese prodlužuje přežití bez progrese (PFS): AVAiL Placebo + CG Avastin 15 mg/kg + CG Avastin 7,5 mg/kg + CG HR (95% CI) 0,82 (0,68–0,98) 0,75 (0,62–0,91) p0,03010,0026 Medián PFS (měsíce)6,16,56,7 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Pravděpodobnost PFS Doba (měsíce) Cílem studie nebylo porovnání dvou dávek Avastinu Manegold, et al. ASCO 2007

Doba (měsíce) Režim s Avastinem podávaným do progrese prodlužuje přežití (OS): E4599 Sandler, et al. NEJM 2006 Avastin + CP CP OS rate (%) 12 měsíců24 měsíců ,312,3 HR=0,79 (95% CI: 0,67–0,92); p=0,003 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Pravděpodobnost přežití

Režim s Avastinem podávaným do progrese zlepšuje výsledky u různých nádorů 1 Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2 Giantonio, et al. JCO 2007; 3 Klencke, et al. JCO Sandler, et al. NEJM 2006; 5 Escudier, et al. Lancet ,4 - vs 10,2 měsíce ImunoterapieAvastin + imunoterapie p=0, % zvýšení Sekundární cíl: PFS První linie karcinom ledviny 5 Primary endpoint: OS 15,6 vs 20,3 měsíce ChemoterapieAvastin + chemoterapie p<0, % zvýšení První linie metastatický kolorektální karcinom 1 Primární cíl: OS 10,8 vs 12,9 měsíce p=0, % zvýšení Primární cíl: OS Druhá linie metastatický kolorektální karcinom 2 ChemoterapieAvastin + chemoterapie 5,8 - vs 11,3 měsíce p<0, % zvýšení Primární cíl: PFS První linie metastatický karcinom prsu 3 ChemoterapieAvastin + chemoterapie 10,3 vs 12,3 měsíce p=0, % zvýšení Primární cíl: OS První linie NSCLC 4 ChemoterapieAvastin + chemoterapie

Nežádoucí účinky: protilátka proti VEGF versus inhibitory kináz Monoklonální protilátka Inhibitory tyrosinkinázy AvastinSunitinibSorafenib Účinek třídy Krvácení Hypertenze Neutropenie Tromboembolické příhody Nespecifické účinky Akne a/nebo rash Alopecie Depigmentace vlasů/kůže „Hand-foot“ syndrom Únava Source: Summary of Product Characteristics

Ve studii AVAiL nezaznamenány nové bezpečnostní signály Krvácení Incidence (%) E4599 Avastin 15 mg/kg + CP AVAiL Avastin 15 mg/kg + CG AVAiL Avastin 7,5 mg/kg + CG Zvlášť sledované příhody stupně ≥3 ve studiích E4599 a AVAiL HypertenzeProteinurieFebrilní neutropenie Arteriální trombóza Sandler, et al. NEJM 2006; Manegold, et al. ASCO 2007 Rozsáhlé zkušenosti s léčbou režimy s Avastinem (> nemocných léčených v různých indikacích v běžné klinické praxi)

Potvrzeno, že plicní krvácení není časté Vstupní radiologický faktorPoměr šancí (95% CI) Kavitace nádoru 4,39 (1,25–15,38) Centrálně uložený nádor2,22 (0,76–6,47) Velký centrální nádor (medián =4 8 mm) 6,88 (1,03–46,12) Vztah k cévám Tumour a cévy těsně naléhají Cévy ztlačeny 0,73 (0,09–5,84) 1,00 (0,06–15,99) Tracheobronchiální postižení 2,97 (0,69–12,77) Počet měřitelných nitrohrudních lézí1,97 (0,56–6,93) Sandler, et al. ASCO 2008 Žádný vstupní faktor (předchozí radioterapie/chirurgie, pohlaví, věk, PS( nebyl spojen s plicním krvácením

SAiL: potvrzení bezpečnosti AS!u při kombinaci s řadou režimu chemoterapie Dosud neléčený, lokálně pokročilý, rekurentní nebo metastatický nedlaždicový NSCLC (n=2 000) Chemoterapie* (až 6 cyklů) + Avastin (7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg) každé 3 týdny PD *Standardní chemoterapeutický režim první linie Téměř polovina nemocných měla dublet s karboplatinou Nemocní (%) Avastin Dansin, et al. ASCO 2008

Inovace se stává realitou: potvrzena snášenlivost režimů s Avastinem Zvlášť sledované příhody stupně ≥3 ve studiích E4599, AVAiL a SAiL E4599 Avastin 15 mg/kg + CP AVAiL Avastin 15 mg/kg + CG AVAiL Avastin 7,5 mg/kg + CG SAiL Avastin 7,5 or 15 mg/kg + chemoterapie Krvácení Incidence (%) HypertenzeProteinurieFebrilní neutropenie Arteriální trombóza 4

Průběžná analýza studie SAiL potvrzuje profil snášenlivosti režimů s Avastinem Vybrané zvlášť sledované příhody stupně 3–5 Všechny příhody (%) Příhody související s Avastinem (%) Hypertenze3,62,6 Proteinurie0,80,5 Tromboembolické příhody5,42,2 Jiné krvácení1,81,2 Hemoptýza0,2 Krvácení do CNS0,20,1 Dansin, et al. ASCO 2008

Ve studii SAiL byla incidence krvácení do CNS nízký (bezpečnost hodnocena u n=1,699) n Počet nemocných s příznaky poruch CNS46 Metastázy v CNS25 Bez metastáz v CNS21 Krvácení do CNS 3 Dansin, et al. ASCO 2008 U těchto tří nemocných nebyly přítomny metastázy v CNS

Bezpečnost Avastinu u nemocných s mozkovými metastázami: PASSPORT Otevřená studie fáze II Primární cíl: četnost symptomatického krvácení do CNS (stupeň  2) Nemocní s mezastatickým nedlaždicovým NSCLC s dříve léčenými mozkovými metastázami (n=110) Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny + Tarceva nebo CP PD Avastin

Bezpečnost Avastinu u nemocných s dlaždicobuněčným karcinomem: BRIDGE Cíl: stanovené bezpečnosti při odloženém zahájení léčby Avastinem u nemocných s dlaždicobuněčným NSCLC Primární cíl: plicní krvácení stupně ≥3 Dosud neléčený dlaždicobuněčný NSCLC stádia IIIB, IV nebo rekurentní (n=40) CP x 2 Avastin 15 mg/kg každé 3 týdny + CP x 4 PD Avastin

Cílená léčba první linie u NSCLC: souhrn výsledků LékStudieRežim ORR (%) Medián PFS (měsíce) Medián OS (měsíce) Avastin 1 Phase III (E4599)CP + A vs CP ,2 4,5 12,3 10,3 Avastin 2 Phase III (AVAiL)CG + A 7,5 CG + A 15 vs CG ,7 6,5 6,1 Cetuximab 3 Phase III (BMS-099)TaxC + Cet vs TaxC 25,7 17,2 4,4 4,2 Cetuximab 4 Phase III (FLEX)CV + Cet vs CV ,8 11,3 10,1 Sorafenib 5 Phase III (ESCAPE)CP + S vs CP ,4 5,1 10,6 10,7 Vandetanib 6 Phase IICPV vs CP vs V samotný ,6 5,4 1 Sandler, et al. NEJM 2006; 2 Manegold, et al. ASCO 2007; 3 Lynch, et al. WCLC 2007; 4 Pirker, et al. ASCO 2008; 5 Scagliotti, et al. ESMO/IASLC 2008; 6 Heymach, et al. ASCO 2007

Fáze I/IIFáze IIFáze III E1505: chemoterapie ± Avastin 15 mg/kg v adjuvanci (n=1 500) BeTa LUNG: Tarceva ± Avastin 15 mg/kg v druhé linii (n=650) PASSPORT: 15 mg/kg + chemoterapie nebo Tarceva v první/druhé linii (CNS meatstázy) (n=110) ML19389: 15 mg/kg + Tarceva v první linie následovaná chemoterapií (n=109) MO18632: 15 mg/kg + Tarceva v první linii (n=46) BO20571: 15 mg/kg + Tarceva nebo chemoterapie v první linii (n=200) BRIDGE: 15 mg/kg + CP u dlaždicobuněčného karcinomu (n=40) Rozsáhlý klinický program Avastinu: příspěvek k hledání možností pro zlepšení výsledků léčby NSCLC ATLAS: 15 mg/kg + Tarceva jako udržovací léčba po Avastinu plus chemoterapii (n=1 150)

Výzkum individualizované léčby pro nemocné s NSCLC: biomarkery pro Avastin Primární cíl: korelace biomarkerů a ORR Primární markery: VEGF-A, sVEGF receptor 1, sVEGF receptor 2, PlGF, E-selectin Ostatní marekry: ICAM, VCAM, bFGF, estrogenní a příbuzné receptory, tkáňové faktory Dosud neléčený NSCLC stádia IIIB/IV (n=300) Avastin 7,5 mg/kg + karboplatina/gemcitabin nebo karboplatina/paklitaxel PD Avastin každé 3 týdny do progrese Avastin 15 mg/kg + karboplatina/gemcitabin nebo karboplatina/paklitaxel ABIGAIL (BO21015): studie fáze II hodnotící biomarkery

Inovace se stává realitou: inhibice signální cesty VEGF jako standard péče + Dlouhodobé odpovědi Prodloužené přežití bez progrese PFS Zlepšené přežití OS Prokázaná snášenlivost Avastin je novým standardem pro první linii léčby nedlaždicobuněčného NSCLC