[ 1 ] Lucie Kraváčková a Novinky v oblasti KH MUDr. Lucie Kraváčková Registrační sekce oddělení klinického hodnocení

[ 2 ] Lucie Kraváčková a Obsah VHP – dobrovolný harmonizační proces „ Adaptive design“ v KH FIH- první podání člověku Klin. hodnocení v onkologických indikacích Informace

[ 3 ] Lucie Kraváčková a CTFG HMA zřizuje CTFG v r Koordinovat implementaci direktivy 2001/20/ EC do KH Podklady připomínek pro jednání Ad hoc skupiny v rámci EK- harmonizace v rámci EU Od r práce na projektu VHP leden/2009-pilotní fáze VHP

[ 4 ] Lucie Kraváčková a VHP Cíle VHP Harmonizovat postup v rámci EU, snížit rozdíly ve schvalovacím procesu v KH Zvýšit ochranu subjektů v KH Zajistit vysokou kvalitu KH Umožnit dostupnost inovativních léčivých přípravků pro pacienty

[ 5 ] Lucie Kraváčková a Prioritizace přípravků v rámci VHP FIH „Kritická“ IMP ( nový mechan. účinku, nový výrobní proces, nedostatečná preklinika, přípravky s účinkem na imunitní systém, moderní léčba, orphan drugs, méně časté typy nádorů, pediatr. onemoc. s nízkým počtem pacientů) KH u velké populace - rozsáhlé pivotní KH- (5-10 států) - požadavek ze strany zadavatele

[ 6 ] Lucie Kraváčková a Fáze VHP Fáze I – preprocedurální - žádost o VHP Fáze II - vlastní posouzení ve VHP Fáze III - národní procedura

[ 7 ] Lucie Kraváčková a Fáze II Sponsor do 15 dní po rozhodnutí CTFG dodá dokumentaci-Eudralink Validace 1-2 dny (do 10 dní doplněna, ne-li nová žádost) Zhodnocení den 3-22 jednot. CA Kompilace GNA během cca 2 dní → posláno zadavateli → do 40. dne odpověď zadavatele → 40.den - 47.den - posouzení – trvají GNA - event. TC v den →schv. VHP v den 60 nebo zamítnuto nebo podmínka

[ 8 ] Lucie Kraváčková a Národní procedura (fáze III) + možnosti zadavatele Sponsor předloží CTA do 20 dní (v případě GNA- ground for non-acceptance /výzva/- nemusí předložit do státu, kde GNA trvají) CA do 10 dní (posouzení CTA, IP/IS a shody předkládané dokumentace) Kontaktní CTFG.EU; /Eudralink

[ 9 ] Lucie Kraváčková a Prozatímní výsledky VHP Zrychlený proces všech vakcín H1N1 (11 CTA), standardní VHP- 9 CTA Celkově k od dubna 2009 předl. 20 CTA, 14 pozit. rozhodnutí, 1 negat., 2 staženy, 3 jdoucí) ČR- 3, 1 jdoucí Jednání CTFG září /09 - rozšířeny indikace, přeskočena fáze I – cílem → zkrácení procesu

[ 10 ] Lucie Kraváčková a Protokoly s adaptivními designy Adaptivní design- 2006/fáze II/III (Reflection paper on Methodological Issues in confirmatory CT with Flexible Design and Analysis Plan -23 March 2006-Doc. Ref.CHMP/EWP/2459/02) Výhody a nevýhody

[ 11 ] Lucie Kraváčková a Výhody adaptivních designů Vyšší informační hodnota pro výzkumné investice (flexibilita) Vyšší pravděpodobnost přizpůsobit adekvátně léčbu pacientům (výzva pro zkoušející) Zastavení KH v časné či pozdější fázi vzhledem k zbytečnosti (neprokázání účinnosti ) KH Ušetření času - rychlejší vývoj IMP Ušetření finančních prostředků Redukce počtu Amendmentů Redukce počtu pacientů (výhoda i nevýhoda)

[ 12 ] Lucie Kraváčková a Nevýhody adaptivních designů Nedostatečná preklinická data Chybějící nebo nedostatečné racionále v protokolu pro tento charakter designu, nedostatečné zhodnocení benefit/risk pro pacienta (chybějící fáze vyhodnocující dostatečně snášenlivost a bezpečnost) Nedostatečná kvantitativní i kvalitativní data Nedostatečně zpracované statistické vyhodnocení

[ 13 ] Lucie Kraváčková a Adaptivní designy z pohledu regulátorů Být opatrný při hodnocení ! Vyhodnocení účinnosti z pohledu existující dostupné léčby Udržet validitu a integritu klin. hodnocení Vyšší důraz na vyhodnocení bezpečnosti pro pacienty Požadavek na předložení všech preklinických dat před zahájením KH nebo před zahájením 2. fáze KH Zastavit zavčas studii v případě nepříznivých výsledků (na základě posouzení DSMC)

[ 14 ] Lucie Kraváčková a Adaptivní designy z pohledu regulátorů ( Pokračování) Požadavek na předložení výsledků z fáze I v podobě amendmentu Podrobné racionále pro pokračování v další fázi Vytvoření DSMC – průběžné vyhodnocování Změny v designu, podstat. změny v zařaz. krit., změny v cestách podání, event. změny prim. cíle jsou považovány za nové KH-posouzení case by case

[ 15 ] Lucie Kraváčková a FIH Dle evropské guideline (Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for First-in-Human Clinical Trials with IMPs- doc.Ref.EMEA/CHMP/SWP/28367/07) Zvyšování dávek v kohortách s dostatečným odstupem Zhodnocení pracoviště a zkoušejících včetně personálu – znalost GCP Důsledný monitoring Hospitalizace pacientů

[ 16 ] Lucie Kraváčková a KH v onkologických indikacích „background therapy“ (zvl. v případě nedostatečně prokázané účinnosti přípravku) Standardní léčba jako komparátor- sponzor dle leg. povinen hradit IMP Příprava cytostatik schválenými lékárnami SÚKL (viz webové str. SÚKL) Výjimky

[ 17 ] Lucie Kraváčková a Různé informace Implementace Direktivy k připomínkování na webu pro veřejnost Podpora pediatrických KH v rámci PIP - feedback od pediatr. společností Respektovat věkové kategorie v pediatrické populaci vzhledem k IP/IS Spolupráce s EK (uvedení MEK + LEK při předložení žádostí v rámci VHP)

[ 18 ] Lucie Kraváčková a Rekapitulace Možnost předložení CTA prostřednictvím VHP Detailní popis postupu a racionále pro adaptivní designy 1. podání člověku – striktní postup dle evropské guideline + hospitalizace pacientů Standarní léčba jako komparátor – IMP Možnost připomínkovat implementaci Direktivy

[ 19 ] Lucie Kraváčková a Děkuji za pozornost

[ 20 ] Lucie Kraváčková a Zkratky VHP - voluntary harmonization procedure FIH - first in human HMA - Head Medicine of Agency GNA – ground for non-acceptance KH – klinické hodnocení