Imunointervenční léčba, imunostimulační a imunosupresivní látky Ústav imunologie 2. LF UK a FN v Motole

Terapeutické možnosti v léčbě imunopatologických stavů Kauzální léčba transplantace krvetvorných kmenových buněk transplantace thymu genová terapie Substituční léčba intravenózní imunoglobuliny C1 inhibitor léčba růstovými faktory (erytropoetin, GM-CSF) Imunomodulace

Nedostatečná funkce IS → Imunostimulace (imunodeficience, malignity) Nadměrná funkce IS → Imunosuprese (autoimunity, alergie x transplantologie) Stimulaci od suprese nelze vždy zcela odlišit! Imunomodulace antigenně specifická x nespecifická

Nespecifická imunosuprese Suprese všech imunitních reakcí bez specifity vůči konkrétnímu antigenu včetně fyziologických → snížení obranyschopnosti → zvýšené riziko infekcí → ovlivnění všech proliferujících buněk včetně hemopoetických → riziko vzniku cytopenií → suprese imunitního dozoru → riziko vzniku malignit

Nespecifická imunosuprese Mechanismus působeníGenerický název léčiva Mnohočetné ovlivnění genové exprese glukokortikoidy gusperimus Léčiva ovlivňující metabolismus DNA alkylační agenscyklofosfamid inhibice syntézy purinůazathioprin, mykofenolát mofetil inhibice syntézy pyrimidinůleflunomid, teriflunomid antifolikametotrexát Léčiva vážící se na imunofiliny kalcineurinové inhibitorycyklosporin, takrolimus, pimekrolimus, Inhibitory mTORsirolimus, everolimus Kinázové inhibitory Inhibitory tyrosinkináznitedanib Extracelulárně působící protilátkypolyklonální polyklonální polyspecifické Ig antithymocytární a antilymfocytární globulin monoklonálníviz. dále fúzní proteinyviz. dále Jiné thalidomid, glatimeracetát, pirfenidon, fingolimod, apremilast a další

Biologická léčba Z farmakologického hlediska: - veškerá léčiva biologického původu Z imunologického a onkologického hlediska: - léčiva ovlivňující konkrétní molekuly a biologické děje V praxi: monoklonální protilátky fúzní proteiny cytokiny a jejich analoga kinázové inhibitory Zpravidla lepší tolerance než u klasických imunosupresiv generika X biosimilars

Glukokortikoidy ovlivnění genové exprese inhibice transkripčních faktorů NF-κB a AP-1 ↓ exprese genů pro cytokiny (IL- 1, IL-2, TNF …) ↓ exprese fosfolipázy A2 ↓ exprese MHC II třídy a adhezivních molekul ↓ aktivity NO syntázy Indukce apoptózy lymfocytů (ve vysokých koncentracích)

Léčiva ovlivňující metabolismus DNA Alkylace cyklofosfamid Inhibice syntézy purinů azathioprin, mykofenolát mofetil Inhibice syntézy pyrimidinů leflunomid, teriflunomid Inhibice syntézy kys. listové (antifolika) metotrexát CH 3

Léčiva vážící se na imunofiliny Kalcineurinové inhibitory Inhibitory mTOR mikrobiální produkty – imunosupresivní antibiotika přednostní ovlivnění T lymfocytů – význam pro transplantologii biotransformace prostřednictvím cytochromu P 450 (CYP3A4) a transportního systému P glykoproteinu – četné interakce

Kalcineurinové inhibitory Cyklosporin Takrolimus Pimekrolimus

Inhibitory mTOR Sirolimus (rapamycine) Everolimus

Kinázové inhibitory zasahují do buněčné signalizace nintedanib

Polyklonální imunoglobuliny polypecifické substituce primární a sekundární protilátkové imunodeficity imunosupresivní indikace Kawasakiho choroba, ITP, sy. Guillain-Barrého, multifokální motorická neuropatie, (RS …) cesty podání i.m., s.c., i.v.

Polyklonální imunoglobuliny polyspecifické Mechanismus účinku závislý na Fc fragmetu blokáda Fc receptorů na fagocytujících buňkách inhibice produkce zánětlivých cytokinů makrofágy (in vitro) snížení funkce NK buněk ovlivnění Fc receptorů na B lymfocytech (CD32) závislý na Fab fragmetu neutralizace různých (super, auto) antigenů (stafylokokový toxin) antiidiotypová aktivita inhibice diferenciace B lymfocytů a na T závislá aktivace B lymfocytů tvorba revmatoidních faktorů Fab Fc

Polyklonální imunoglobuliny antithymocytární a antilymfocytární ze séra zvířat imunizovaných lymfocyty, resp. thymocyty profylaxe a léčba akutní rejekce a reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci hematopoetických kmenových buněk a k léčbě aplastické anemie

Monoklonální protilátky Typy monoklonálních protilátek mechanismus Destrukce cílové buňkyADCC, aktivace komplemetu, fagocytóza Zablokování interakce mezi ligandem a receptorem ovlivnění působení cytokinů, buněčné adheze, indukce apoptózy Tvorba antiidiotypových protilátekregulace imunitní odpovědi myší -omab chimerické -ximab humanizované -zumab humánní -mumab

Fúzní proteiny bílkoviny vzniklé prostřednictvím spojení dvou a více genů Fc fragment imunoglobulinu a další komponenta (extracelulární domény receptorů)

Monoklonální protilátky a fúzní proteiny ovlivňující struktury na T lymfocytech TCR basiliximab daklizumab CD3 CD25 IL-2 CD52 muromonab alemtuzumab CD28 CTLA-4 ipilimumab PD-1 nivolumab pembroliumab lambrolizumab APC CD80 CD86 abatacept belatacept

Monoklonální protilátky a fúzní proteiny ovlivňující struktury na B lymfocytech TACI BCR CD 20 BLyS BAFF-R BCMA rituximab belimumab atacicept

Monoklonální protilátky a fúzní proteiny Inhibitory TNF-α důležitý prozánětlivý cytokin (↑ produkce reaktantů akutní fáze, endogenní pyrogen,↑ faygocytózy, chemotaxe neutrofilů) nejčastějčí indikace : revmatoidní artritida, Crohnovy choroba a ulcerózní kolitida, ankylozující spondylartritida, psoriáza a psoriatická artritida riziko aktivace latentních infekcí (TBC, VHB) infliximab (chimerická) adalimumab (humánní) golimumab (humánní) certolizumab pegol (Fab fragment Ig proti TNF-α konjugovaný s PEG) etanercept (Fc fragment Ig a 2 domény lidského receptoru pro TNF )

Monoklonální protilátky proti cytokinům a dalším solubilním molekulám Generický název charakteristikaindikace anakinrarekombinanntní forma IL-1, která funguje jako antagonista receptoru pro IL-1 revmatoidní artritida, autoinflamatorní syndromy kanakinumabhumánní monoklonální protilátka proti IL-1 systémová juvenilní idiopatická artritida a autoinflamatorní syndormy sekukinumabhumánní monoklonální protilátka proti IL-17 plaková psoriáza tocilizumabhumanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-6 revmatoidní a juvenilní idiopatická artritida ustekinumabhumánní monoklonální protilátka proti IL-12 a IL-23 psoriatická artritida a plaková psoriáza omalizumabhumanizovaná monoklonální protilátka proti IgE astma bronchiale ekulizumabmonoklonální protilátka proti C5 složce komplementu paroxysmální noční hemoglobinurie a atypický hemolyticko-uremický syndrom

Monoklonální protilátky proti adhezivním molekulám leukocyty endothel α4α4 MAdCAM-1 β1/7 VCAM-1 β7β7 α4α4 Střevní paměťové T lymfocyty natalizumab vedolizumab

Další Fingolimod – blokáda SP1 receptorů a migrace lymfocytů z lymfatických uzlin Pirfenidon – protizánětlivé a antifibrotické působení Apremilast – inhibice fosfodiesterázy 4 Thalidomid – inhibice syntézy TNF-α Antimalarika (hydroxychloroquin) – mechanismus ne zcela objasněný a pravděpodobně mnohočetný Sulfasalazin 5-aminosalicylová kyselina (působení v GIT) sulfapyridin (ovlivnění kloubního zánětů)

Specifická imunosuprese Potlačení imunitní reakce proti konkrétnímu antigenu Alergie – alergenová imunoterapie Autoimunitní onemocnění – glatiramer acetát Transplantace - ?

Specifická imunosuprese Specifická alergenová imunoterapie Glatiramer acetát analog bazického myelinového proteinu pravděpodobně indukuje vznik specifických Treg, shift od Th1k regulačním Th2 lymfocytům

Protizánětlivá léčba demonstrováno na imunopatologické reakci I. typu Cysteinylové receptory žírná buňka FcεRI alergen histamin endothel hladká svalovina CNS H1 receptor Antihistaminika I. generace (sedativní) II. generace (nesedativní) III. generace (účinné metabolity) fosfolipáza A2 Kyselina arachidonová Cyklooxygenáza COX-1 COX-2 prostaglandiny prostacykliny tromboxany 5-lipoxygenáza leukotrieny antileukotrieny Nesteroidní antirevmatika neselektivní selektivní COX-2 inhibitory zileuton montelukast kromony

Nespecifická imunostimulace Rozdělení podle původu: Bakteriální imunomodulátory bakteriální lyzáty k léčbě recidivujících infekcí bakteriální lyzáty k adjuvantní protinádorové terapii Produkty imunitního systému transfer faktor cytokiny a růstové faktory Syntetické imunomodulátory Fytofarmaka

Nespecifická imunostimulace bakteriální imunomodulátory Stimulace složek nespecifické imunity prostřednictvím PAMPs (toll-like receptory, nod-2) Bakteriální lyzáty k léčbě recidivujících infekcí registrovaná léčiva (Broncho-vaxom, Luivac, Uro-vaxom, Ribomunyl) autovakcíny a stock-vakcíny potravinové doplňky (Olimunovac, Candivac…) Bakteriální lyzáty k adjuvantní protinádorové terapii kmen BCG – karcinom močového měchýře mifamurtid – resekovatelný osteosarkom

Nespecifická imunostimulace produkty imunitního systému transfer faktor – ultrafiltrát z leukocytů periferní krve cytokiny a růstové faktory názevindikace Interferon αchronická hepatitida B a C a některé druhy nádorů (leukémie, lymfomy, ca ledviny, maligní melanom, kacinoid) Interferon βroztroušená skleróza TNF-α (tasonermin)sarkomy měkkých tkání G-CSF (filgrastim, pegfilgrastim, lipegfilgrastim) Léčba neutropenie a mobilizace progenitorových kmenových buněk před separací Plexiafor (antagonista CXCR4) napomáhá mobilizaci hemopoetických kmenových buněk Interferon γ – chronická granulomatóza, IL -2 – adjuvantní terapie některých nádorů, GM-CSF – podpora krvetvorby při cytostatické léčbě

Nespecifická imunostimulace Syntetické imunomodulátory inosin pranobex (Isoprinosin) – antivirové působení a stimulace T lymfocytů imiquimod – ovlivnění TLR-7 a aktivace a migrace Langerhansových buněk Fytofarmaka šťáva z třapatky nachové (Echinacea purpurea) – stimulace přirozené imunity ?

Specifická imunostimulace stimulace imunitní odpovědi proti konkrétní noxe Imunizace aktivní – proti infekčním onemocněním (očkování) – proti nádorovým chorobám Imunizace pasivní

Specifická imunostimulace očkování Typy vakcín živé heterologní živé homologní inaktivované subjednotkové toxoidy rekombinantní * v kalendáři jsou červeně označené živé vakcíny Věk dítěteNemocOčkovací látka od 4. dne do 6. týdne tuberkulóza (pouze rizikových dětí s indikací) BCG VACCINE SSI od 9. týdne (2. měsíc) záškrt, tetanus, černý kašel, dětská obrna, žloutenka typu B, Haemophilus influenzae sk. B INFANRIX HEXA HEXACIMA (1. dávka) 3. měsíc záškrt, tetanus, černý kašel, dětská obrna, žloutenka typu B, Haemophilus influenzae sk. B INFANRIX HEXA HEXACIMA (2. dávka) 4. měsíc záškrt, tetanus, černý kašel, dětská obrna, žloutenka typu B, Haemophilus influenzae sk. B INFANRIX HEXA HEXACIMA (3. dávka) 15. měsícspalničky, zarděnky, příušnicePRIORIX (1. dávka) do 18. měsíce záškrt, tetanus, černý kašel, dětská obrna, žloutenka typu B, Haemophilus influenzae sk. B INFANRIX HEXA HEXACIMA (4. dávka) měsíc spalničky, zarděnky, příušnicePRIORIX (2. dávka) rokzáškrt, tetanus, černý kašelINFANIX (přeočkování) rokzáškrt, tetanus, černý kašel, dětská obrna BOOSTRIX POLIO (přeočkování) 14. rok (u neočkovaný ch v letech tetanus TETAVAX TETANOL PUR (přeočkování) každých let tetanusTETAVAX TETANOL PUR (přeočkování)

Specifická imunostimulace očkování Druhy očkování dle platné legislativy pravidelné zvláštní mimořádné po úrazech a poraněních, při nehojících se ranách a před některými léčebnými výkony při poraněních na žádost fyzické osoby Obecné kontraindikace očkování Akutní infekt Známá závažná alergická nebo jiná reakce na vakcínu nebo její složky Očkování živými očkovacími látkami při imunosupresivní terapii, imunodeficitech (zejména buněčných) a některé také v graviditě (varicela, žlutá zimnice, příušnice, parotitis, rubeola) – individuální přístup

Specifická imunostimulace v léčbě nádorových onemocnění V praxi naráží na četné komplikace nedostatek antigenů specifických pro daný druh nádoru, které by nebyly současně exprimovány buňkami zdravých tkání značná variabilita nádorů mezi jedinci genetická nestabilita nádorových buněk, které tak mohou svou antigenní výbavu měnit terapie pomocí dendritických buněk

Specifická imunostimulace Pasivní imunizace Pasivní imunizací rozumíme podání specifických protilátek jedinci exponovanému určité škodlivině s cílem zajistit mu ochranu. heterologní imunoglobuliny –ze séra imunizovaných zvířat (sérum antirabické, proti toxinům Cl. botulinum proti hadímu jedu) homologní imunoglobuliny – z plazmy dárců s vysokými titry specifických protilátek (proti VZV, VHB a tetanu) rekombinantní monoklonální protilátky – palivizumab (proti RSV)

Děkuji za pozornost zdroj obrázků: databáze Google