Hormonální farmakoterapie nádorových onemocnění

Hormony/antagonisté hormonů v léčbě nádorových onemocnění 1836: Cooper upozornil na souvislost růstu karcinomu prsu s menstruačním cyklem 1896: první ovarektomie s cílem zabránit progresi karcinomu prsu (Thomas Beatson) rizikovým faktorem karcinomu prsu je časná menarche nebo pozdní menopauza (zvýšená kumulativní expozice estrogenům) 1941: Charles B. Huggins pozoroval analgetické účinky po podávání vysokých dávek estrogenů pacientům s kostními metastázami karcinomu prostaty – základ teorie „chemické kastrace“ (Nobelova cena v roce 1966)

Hormony/antagonisté hormonů v léčbě nádorových onemocnění receptory pro steroidní hormony patří do skupiny intracelulárních receptorů řídících genovou transkripci receptory pro estrogeny, androgeny a gestageny se liší strukturou a lokalizací jsou exprimovány v pohlavních orgánech, hypothalamu, adenohypofýze, prsní žláze a v mnoha dalších tkáních zejméma estrogenní receptory jsou bohatě přítomny v játrech, ledvinách, kostech a v cévním endotelu

Hormony/antagonisté hormonů v léčbě nádorových onemocnění indikace hormonální léčby karcinomu prsu je založena na průkazu estrogenního receptoru v nádoru (až u 30%) receptory pro androgeny se nacházejí v nádoru prostaty až v 80% případů receptory pro glukokortikoidy se nacházejí v prednizon-senzitivních lymfomech čím vyšší je koncentrace receptorů, tím pravděpodobněji nádor zareaguje na léčbu v průběhu onemocnění dochází ke změnám receptorů, poklesu jejich biologické funkce nebo afinity léčiva k receptoru a nádor se stává rezistentní k hormonální léčbě

Různé způsoby hormonální léčby hormonální léčba se provádí nejčastěji jako adjuvantní terapie po chirurgické, radiační a cytostatické léčbě růst hormonálně závislých nádorů je možné inhibovat  1/ ablativní léčbou „farmakologická kastrace“ – analogy gonadoliberinů – 1/ agonisté, kteří dlouhodobě nefyziologicky stimulují receptor pro gonadoliberiny v hypofýze a vyvolají mechanizmem negativní zpětné vazby útlum tvorby gonadotropinů (LH, FSH) a pohlavních hormonů – 2/ antagonisté gonadoliberinů – stejný účinek dosažený blokádou receptoru orchiektomie u karcinomu prostaty ovarektomie má omezenou indikaci na metastazující karcinom prsu u žen před menopauzou

Různé způsoby hormonální léčby růst hormonálně závislých nádorů je možné inhibovat  2/ kompetitivní léčbou – antagonisté hormonů (antihormony) – blokátory receptorů pro androgeny a estrogeny  3/ inhibiční léčbou – inhibitory syntézy hormonů  4/ aditivní léčbou – vysoké dávky gestagenů – vysoké dávky androgenů a estrogenů se dnes již nepoužívají (NÚ)

agonisté a antagonisté gonadoliberinu (farmakologická kastrace) inhibitory aromatázy (sy. estrogenů) steroidní a nesteroidní antiandrogeny selektivní inhibitory estrogenních receptorů (parciální agonisté), plný antagonista na estrogenních receptorech fulvestrant Upraveno podle: Klener, Klener jr., Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii, Grada 2010 inhibitory 5-alfa-reduktázy (sy. 5-dihydro- testosteronu)

Hormonální léčba karcinomu prostaty androgeny kromě varlat (85-90% cirkulujícího testosteronu) je zdrojem androgenů kůra nadledvin (10-15%) 4-androstendion, dehydroepiandrosteron (DHEA) a DHEA-sulfát jsou v periferních tkáních a v prostatě přeměněny na testosteron a dihydrotestosteron 5-  -dihydrotestosteron (DHT) má významnou mitogenní aktivitu, vzniká z testosteronu působením 5-  reduktázy androgeny ovlivňují růst nádoru prostaty

Wikipedia

Různé způsoby hormonální léčby karcinomu prostaty 1.chirurgická nebo farmakologická kastrace (deplece testosteronu a 5-dihydrotestosteronu z plazmy) 2.inhibice syntézy 5-dihydrotestosteronu katalyzované testosteron 5-alfa-reduktázou 3.antagonizace účinku 5-DHT a testosteronu na androgenním receptoru testosteron 5-  -reduktáza syntéza proteinů androgenní receptor

Různé způsoby hormonální léčby karcinomu prostaty Remedia 2010

Analogy hormonu uvolňujícího gonadotropiny (gonadoliberin, GnRH) hypotalamický hormon gonadoliberin (gonadorelin) uvolňuje gonadotropiny luteotropin (LH) a folitropin (FSH) z hypofýzy dlouhodobým podáváním vysokých dávek analogů gonadoliberinu s nefyziologickým agonistickým účinkem na receptoru pro gonadoliberin se dosáhne zpětnovazebnou inhibicí zástava sekrece gonadotropinů  důsledkem je inhibice syntézy testosteronu a estrogenů (farmakologická kastrace)  mimogonadální zdroje hormonů (nadledviny) nejsou ovlivněny a přetrvává reziduální syntéza androgenů a estrogenů Hypofýza Nadledviny agonisté GnRH

Analogy hormonu uvolňujícího gonadotropiny (gonadoliberin, GnRH) analogy gonadoliberinu goserelin, buserelin, leuprorelin, triptorelin aj. jsou „superaktivní“ agonisté – vyšší afinita k receptoru než gonadoliberin, pomalejší disociace – depotní formy stimulují dlouhodobě (nikoli pulzně) uvolňování gonadotropinů, dojde k snížení exprese receptorů pro GnRH v hypofýze a pro LH a FSH v gonádách – počáteční nárůst koncentrace testosteronu („flush effect“) následovaný inhibicí na principu negativní zpětné vazby – léčba karcinomu prostaty (i léčba karcinomu prsu u premenopauzálních žen), pomalý nástup účinku, podání i.m., s.c., implantáty s pomalým uvolňováním

Analogy hormonu uvolňujícího gonadotropiny (gonadoliberin, GnRH) analogy gonadoliberinu goserelin, buserelin, leuprorelin, triptorelin aj. jsou „superaktivní“ agonisté NÚ: flush effect počáteční reakce z nadprodukce hormonů na začátku léčby: zrudnutí, bolest hlavy, zesílení nádorové bolesti, problémy s mikcí, proto se ze začátku podává kombinace s antagonisty na androgenním receptoru (antiandrogeny) – impotence, ztráta libida, přírůstek hmotnosti – vzácně anafylaxe, edémy – dlouhodobé podávání (> 6 měs.): osteoporóza

Analogy hormonu uvolňujícího gonadotropiny (gonadoliberin, GnRH) antagonisté gonadoliberinů: – degarelix, cetrorelix, abarelix aj. – vazbou na receptory gonadoliberinů v hypofýze působí blokádu výdeje pohlavních hormonů za 6-12 h – není flush effect – neovlivní mimogonadální zdroje hormonů (nadledviny)

Deplece androgenů aditivní léčbou Aditivní léčba syntetickými estrogeny (diethylstilbestrol) také potlačuje LH a syntézu testosteronu ve varlatech, ale má častější závažné nežádoucí účinky (zvýšená kardiovaskulární mortalita) a byla opuštěna.

Deplece androgenů: inhibitor syntézy androgenů farmakologická a chirurgická kastrace a následné snížení cirkulujícího testosteronu neeliminuje tvorbu testosteronu v nadledvinách a buňkách prostaty a nádoru prostaty u nemocných s pokračujícím růstem nádoru a tvorbou metastáz (“castration-resistant prostate cancer” CRPC) je testován inhibitor cytochromu P17A1 abirateron v klinických studiích (po selhání depleční léčby analogy gonadoliberinu a antiandrogeny) cytochrom P17A1 (17-alfa-hydroxyláza) je enzym který ve varlatech, nadledvinách, v játrech, v prostatě a tumoru prostaty katalyzuje přeměnu pregnenolonu a progesteronu na 17-alfa metabolity z nichž dále vzniká dehydroepiandrostendion a androstendion a následně testosteron inhibice zasahuje výše v metabolických drahách syntézy steroidních hormonů

Wikipedia

Kompetitivní léčba podávání antiandrogenů, které znemožní vazbu hormonu na receptor (analogie: antiestrogeny u karcinumu prsu) blokují vazbu testosteronu a dihydrotestosteronu na receptory v nádorových buňkách karcinomu prostaty a inhibují tím jeho růst mají slabší účinek než chirurgická nebo farmakologická kastrace ale také slabší NÚ

Antiandrogeny A/ steroidní antagonista: cyproteron acetát účinkem na hypotalamus snižuje produkci androgenů (účinek jako gestagen) antagonista na androgenním receptoru v prostatě a nádorových buňkách NÚ z deficitu androgenů, hepatotoxicita Hypofýza Nadledviny

Antiandrogeny B/ nesteroidní léčiva (Specific Androgen Receptor Modulators, SARM) : flutamid, nilutamid, bikalutamid,… není vliv na sekreci gonadoliberinu (GnRH) a koncentraci cirkulujícího testosteronu ještě nižší NÚ z důvodu deficitu androgenů než cyproteron Hypofýza Nadledviny

Inhibiční léčba: inhibitory 5-alfa reduktázy izoformy 5  R1 a 5  R2 katalyzují intracelulární konverzi testosteronu na 5-alfa-dihydrotestosteron v buňkách prostaty a karcinomu prostaty (inhibitor 5  R1) (duální inhibitor: 5  R1 a 5  R2)  kombinace inhibitoru 5  - reduktázy a nesteroidního antagonisty androgenního receptoru (např. bicalutamid) je mnohem lépe tolerována než farmakologická kastrace (plazmatický testosteron je neovlivněn)  zkouší se i v prevenci u nemocných ve vysokém riziku karcinomu prostaty

Hormonální léčba karcinomu prsu estrogeny: – aktivují růstové faktory – stimulují expresi receptorů pro růstové faktory – podílejí se na aktivaci onkogenů a inaktivaci tumor supresorových genů – zvyšují proliferační aktivitu účinkem na cyklin D1 (urychlený průchod fází G1) nejdůležitější je estradiol, vznikající z estronu působením 17  -hydroxysteroiddehydrogenázy adjuvantní antiestrogenní hormonální terapie po chirurgii a radioterapii (a chemoterapii u pokročilejších nádorů) je standardní součástí léčby ER+ karcinomů prsu (snižuje estrogenní stimulaci nádorových buněk mikrometastáz)

Hormony/antagonisté hormonů v léčbě nádorových onemocnění indikace hormonální léčby karcinomu prsu je založena na průkazu estrogenního receptoru v nádoru (30%, až u 60% mladých žen před menopauzou) přítomnost ER koreluje s mnoha biologickými vlastnostmi nádoru a velmi ovlivňuje úspěch léčby exprese progesteronového receptoru je indukována přes ER Počáteční odpověď na hormonální léčbu

Prognóza onemocnění podle hormonální závislosti karcinomu prsu Průkaz přítomnosti estrogenního receptoru v nádoru prsu je příznivý prognostický znak (období setrvání v remisi onemocnění je delší).

Hormonální léčba karcinomu prsu ženy po menopauze: – antiestrogen (tamoxifen) nebo inhibitor aromatázy ženy před menopauzou: – deplece estrogenů: farmakologická kastrace analogy gonadoliberinu (nebo chirurgická, radiační) + antiestrogen (tamoxifen) nebo inhibitor aromatázy

Antiestrogeny (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs): nesteroidní látky s afinitou k ER receptoru soutěží s estrogeny o vazebné místo na příslušných receptorech ,  a  v buněčném jádru (blokují transkripci genů regulovaných estrogeny) jsou to parciální agonisté, jejichž účinek je v různých tkáních odlišný a i mezi jednotlivými zástupci se liší (různá selektivita k izoformám receptoru, jejichž zastoupení se v různých tkáních liší) mohou antagonizovat účinek estrogenů nebo mohou i mírně stimulovat estrogenní receptor

Antiestrogeny (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs): tamoxifen, raloxifen, tormifen inhibují růst estrogen-senzitivních nádorů prsu tamoxifen má proestrogenní účinek na dělohu (raloxifen ne nebo méně), je zvýšené riziko karcinomu dělohy, vzhledem k vysokému riziku danému přítomností základního onemocnění přínos léčby převažuje nad rizikem všechny antiestrogeny zvyšují riziko hluboké žilní trombózy (raloxifen méně) všechny antiestrogeny snižují cholesterol a triacylglyceroly všechny antiestrogeny zvyšují kostní denzitu, raloxifen se používá jako prevence osteoporózy u žen po menopauze

Antiestrogeny (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs): Tamoxifen v adjuvantní léčbě karcinomu prsu

Antiestrogeny fulvestrant: nové léčivo, steroidní plný antagonista ER s vysokou afinitou vůči receptoru pro estrogeny snižuje dimerizaci receptoru a zvyšuje jeho degradaci má silnější účinek a nemá NÚ z důvodu proestrogenní aktivity v některých tkáních jako tamoxifen a raloxifen podáván injekčně jednou za měsíc

Inhibiční léčba: inhibitory aromatázy u žen v menopauze pokračuje zbytková syntéza estrogenů z androgenů androstendionu a testosteronu produkovaných v nadledvinkách: aromatáza (cytochrom P450) androstendion, testosteron estron, estradiol aromatizace probíhá v játrech, ve svalové a tukové tkáni i v nádoru

Inhibiční léčba: inhibitory aromatázy nesteroidní inhibitory aromatázy anastrozol, letrozol, fadrozol, aj. nahradily starší látku aminoglutetimid, která má podobný účinek ale na vyšší úrovni syntézy (blokuje i tvorbu kortikosteroidů, nutná suplementace kortizonu) steroidní inhibitory aromatázy: exemestan, formestan indikace: estrogen pozitivní karcinom prsu u žen po menopauze

Wikipedia aminoglutetimid

Nové směry v adjuvantní léčbě přínos zařazení selektivního inhibitoru aromatázy (anastrozol) oproti tamoxifenu a současně i vliv přidání bisfosfonátů (kyselina zoledronová) jako součást adjuvantní léčby výsledek studie nepotvrdil původní předpoklad, že anastrozol přidaný ke goserelinu zlepšuje léčebné výsledky oproti tamoxifenu s goserelinem polovina nemocných v obou ramenech byla randomizována k podávání kyseliny zoledronové každých 6 měsíců po 3 roky kyselina zoledronová významně prodloužila období bez nemoci: riziko progrese nemoci v rameni s kyselinou zoledronovou pokleslo absolutně o 3,2 % a relativně o 36 % celkové přežití nebylo rozdílné

Aditivní léčba farmakologické (vysoké) dávky gestagenů (progestiny, prekurzory dalších steroidů), vysoké dávky estrogenů (ethinylestradiol, diethylstilbestrol) byly opuštěny – zpětnovazebná inhibice syntézy steroidních hormonů – inhibice produkce růstových faktorů – u gestagenů byly prokázány i přímé antiproliferační účinky, snížení exprese receptorů pro růstové faktory deriváty progesteronu a 19-nortestosteronu: megestrol, medroxyprogesteron léčba karcinomu dělohy hormonální léčba 3. volby karcinomu prsu u žen v menopauze, zlepšují chuť k jídlu a psychický stav

Peptidické hormony v léčbě nádorových onemocnění peptidické hormony: somatostatin (hormon inhibující uvolňování růstového hormonu) ovlivňuje endokrinní systém a buněčnou proliferaci prostřednictvím somatostatinových receptorů tlumí růstové faktory, citlivé na somatostatin jsou zejména neuroendokrinní nádory

Hormony/antagonisté hormonů v léčbě nádorových onemocnění glukokortikoidy: – působí snížením tvorby nukleových kyselin a indukcí apoptózy – 1940 – prokázána regrese transplantovaného lymfosarkomu u myší podáním glukokortikoidů – významné místo v terapii lymfoproliferativních onemocnění (ALL, CLL, NHL, Hodgkinův lymfom, mnohočetný myelom) mají dexametazon a prednizon další příznivé účinky: antiedematózní, protizánětlivý, antiemetický, antipyretický aj. snižují anémii a rozvoj plicní fibrózy po radioterapii zabraňují anafylaxi po taxanech a monoklonálních protilátkách

Glukokortikoidy glukokortikoidy (prednizon, prednizolon, metylprednizolon, dexametazon) jsou pravidelnou součástí léčby hematologických malignit indukují apoptózu lymfocytů a způsobují zmenšení lymfatických uzlin snižují aktivitu RNA polymerázy = snížení syntézy RNA a proteinů indikace: akutní leukemie, lymfomy a jiné hematologické malignity