SEKRECE ŽALUDEČNÍ KYSELINY A HELICOBACTER PYLORI Jan Martínek IKEM, PRAHA CHUV, LAUSANNE

SEKRECE KYSELINY HELICOBACTER PYLORI INHIBICE SEKRECE KYSELINY KLINICKÝ VÝZNAM

1823 W. PROUT (11.PROSINCE) „On the nature of Acid and Saline Matters Usually Existing in the stomach of Animals“ J. W. BLACK: H2 RECEPTOR (Nobelova cena 1988) 1976 H2 ANTAGONISTÉ (CIMETIDIN) 1983 MARSHALL, WARREN: H. PYLORI (Nobelova cena 2005) 1981 INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY (OMEPRAZOL)

WILIAM PROUT §OBJEVIL HCl V ŽALUDKU MNOHA ŽIVOČICHŮ (ČLOVĚK, PES, KRÁLÍK, KŮŇ, TELE, ZAJÍC) §KVANTIFIKOVAL VOLNOU A CELKOVOU KYSELINU (TITRACE S KCl a DUSIČNANEM STŘÍBRNÝM) §„POSTPRANDIÁLNÍ ALKALICKÝ POSUN KRVE“

1910, K. Schwarz NO ACID, NO ULCER

FÁZE SEKRECE KYSELINY CEFALICKÁ GASTRICKÁ (INTESTINÁLNÍ)

CENTRÁLNÍ STIMULACE §N. DORSALIS N. VAGI §ZRAK, ČICH, CHUŤ §HYPOGLYKÉMIE (HYPOTALAMUS) PERIFERNÍ STIMULACE §SPONTÁNNÍ AKTIVITA SNS

ŽALUDEČNÍ BUŇKY §CYLINDRICKÝ EPITEL … …(HLEN) §HLAVNÍ (CHIEF) ………PEPSINOGEN I A II §KRYCÍ (PARIETAL) ………………. HCl, VNITŘNÍ FAKTOR §BUŇKY KRČKŮ (NECK) ………. PREKURZOROVÉ BB §NEUROENDOKRINNÍ BB ….ECL, G, D

SEKRECE KYSELINY – KRYCÍ BUŇKA Mitochondrie Sekreční kanálek Cytoplasmatické tubuly H2 receptor M3 receptor G (?) receptor

PROTONOVÉ INHIBITORY H2 BLOKÁTORY PARASYMPATOLYTIKA

PUMPA, TUBULUS A SEKREČNÍ KANÁLEK §V NEAKTIVNÍM STAVU JE PUMPA V CYTOPLASMĚ NA MEMBRÁNĚ TUBULŮ A NEPROBÍHÁ ŽÁDNÁ VÝMĚNA IONTŮ §V AKTIVNÍM STAVU SE VÁŽE NA MEMRÁNU SEKREČNÍHO KANÁLKU, JEN ZDE JE SPOJENA S IONTOVÝM KANÁLEM

H2-RECEPTOR A HISTAMIN VAGUS ECL CELL D-CELLG-CELL SOMATOSTATIN GASTRIN HISTAMIN PARIETAL CELL TGFα ACTCH (M1)

§H2 receptor (i M3 receptor): receptory asociovány s vazebnými proteiny (guanine nucleotide-binding proteins = G proteins) §G protein: vazba receptorového proteinu s enzymem (či iontovým kanálem) §U H2 rec.: aktivace adenylátcyklázy (ATP--- cAMP)---fosforylace proteinů---aktivace pumpy H2 receptor (M3 receptor)

GASTRIN §PRAVÝ HORMON Z G- BUNĚK §V ANTRU §CCK-B subtyp receptoru na ECL buňkách a asi i na krycích buňkách §NÁDOR – GASTRINOM – ZOLLINGER-ELLISONŮV SYNDROM J. S. Edkins

Group Median Gastrin Values pg/ml * p<0.002 vs baseline H.p. positive & p<0.001 vs baseline H.p. negative p=0.002 p=0.01 p=0.008 p=0.004 p=0.03 baseline before cure baseline after cure OME* before cure OME & after cure PUM* before cure PUM & after cure median

STIMULACE SEKRECE §ACETYLCHOLIN: M3 krycí buňky M1 ECL buňky §HISTAMIN : H2-RECEPTOR krycí b. §GASTRIN:G-RECEPTOR (CCK-B)

PROTONOVÁ PUMPA H + K + ATP-áza  (1033 AMK)  (290 AMK) proti konc. gradientu Cytoplasma: pH 7.4; lumen: 0.8

AMONIAK – NÁRAZNÍKOVÝ EFEKT 1 ……………100 mM 2 …………… 10 mM 3 …………… 1 mM 4 …………… 0.1 mM 5 …………… 0.01 mM 6 …………… mM 7 …………… mM pH [H + ]NH mM (NH 4 + )

KYSELINA – PRO A PROTI §Aktivace pepsinogenu §Trávení §Antimikrobiální vlastnosti §ONEMOCNĚNÍ

OBRANA ŽALUDKU PROTI KYSELINĚ HLEN BIKARBONÁT EPITELOVÁ BARIÉRA (TIGHT JUNCTIONS) PROKRVENÍ (NO) PROSTAGLANDINY

ANTISEKREČNÍ LÉKY ANTACIDA ANTICHOLINERGIKA H2 BLOKÁTORY IPP NEUTRALIZACE BLOK PROTONOVÉ PUMPY BLOK H2 receptoru BLOK M3 a M1 receptoru

VÝVOJ OMEPRAZOLU (od r. 1967)

Substituované benzimidazoly Neaktivní lék (pK=4) Protonace – aktivní sulfenamid Kovalentní vazba na CYS 813 Omeprazol – v ČR - generika Lanzoprazol – v ČR - generika Pantoprazol – v ČR - ORIGINÁL Rabeprazol – NENÍ V ČR Esomeprazol – NENÍ V ČR Tenatoprazol – NENÍ V ČR A EU INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY

„spící pumpy“ „aktivní pumpy“ BLOK IPP – 1. dávka BLOK IPP – 2. dávka „nové pumpy“

:0020:0008:00 time (h) pH BASELINE OMEPRAZOLE Group Median pH-Profiles Before Cure of H. pylori Infection

VAGOTOMIE RESEKČNÍ VÝKONY ANTACIDA PARASYMPATOLYTIKA ANTAGONISTÉ H2 receptorů INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY

KLINICKÉ POUŽITÍ VŘEDOVÁ CHOROBA REFLUXNÍ CHOROBA JÍCNU BARRETTŮV JÍCEN ZOLLINGER ELLISONŮV SY FUNKČNÍ DYSPEPSIE ERADIKACE H. PYLORI CHRONICKÁ PANKREATITIDA (KO-THERAPIE S ENZYMY) GASTROPATIE Z NSAIDs

TOLERANCE A REBOUND §TOLERANCE = POSTUPNÉ SNIŽOVÁNÍ ÚČINNOSTI §REBOUND = HYPERSEKRECE KYSELINY PO VYSAZENÍ Na rozdíl od AH2R tyto fenomény nejsou přítomné s IPP (nebo jen velmi málo)

RÁNO NEBO VEČER ? 1x20 mg RÁNO……………pH 4.0 (  1.8) 1x20 mg VEČER…………..pH 2.9 (  1.1) Chirveton 1992, APT IPP V REŽIMU 1X DENNĚ SE PODÁVAJÍ RÁNO, PŘED JÍDLEM

DLOUHODOBÁ LÉČBA S IPP §Vyšší počet bakterií v žaludkuANO §Infekční gastroenteritidyNE §Nosokomiální pneumónieNE §Zvýšení N-nitrózosloučeninNE §Hypergastrinémie (klin nevýzn)ANO §ECL – hyperplázie (klin nevýzn)ANO §KarcinoidNE §Nádory (žaludek, střevo)NE §Atrofie, IMNE §Fundické žlázové polypyMOŽNÁ (?) §Malabsorbce (B12, minerály, vit C)NE

Group Median Gastrin Values pg/ml * p<0.002 vs baseline H.p. positive & p<0.001 vs baseline H.p. negative p=0.002 p=0.01 p=0.008 p=0.004 p=0.03 baseline before cure baseline after cure OME* before cure OME & after cure PUM* before cure PUM & after cure median

ZAJÍMAVÁ SHODA 1882OBJEV BAKTERIE SPLNĚNY KOCHOVY POSTULÁTY NOBELOVA CENA2005 ROBERT KOCH BARRY MARSHALL ROBIN WARREN

H. PYLORI G- NEGATIVNÍ, SPIRÁLNÍ NA KYSELINU TOLERANTNÍ „NEUTROFIL“ 4-6 BIČÍKŮ (motilita) UREÁZA A KONTROLA PERIPLASMATICKÉHO pH KOMPLETNÍ GENOM

HELIKOBACTER 50 DRUHŮ Kolonizace hepatobiliárního traktu a střeva Hepatobiliární helikobactery

„INTRAGASTRICKÝ“ PATOGEN §JÍCEN: RCHJ §STŘEVO: kolorektální karcinom, IBD, průjem §JÁTRA: HCC, hepatitida C, PBC autoimunní hepatitida, PSC, cholangiokarcinom, encefalopatie §CÉVNÍ SYSTÉM: ICHS, hypertense, migréna, Raynaudův fenomén, ANÉMIE §KOŽNÍ CHOROBY: rosacea, kopřivka, ….. §AUTOIMUNNÍ CHOROBY: ATP, sklerodermie, thyroiditida, Guillain-Barré s. KH IKEM H. pylori Další druhy

ONEMOCNĚNÍ VÁZÁNA NA H.PYLORI GASTROINTESTINÁLNÍ GASTRITIDA VŘEDY ŽALUDKU VŘEDY DUODENA ŽALUDEČNÍ KARCINOM M. MENETRIERE EXTRAGASTROINTESTINÁLNÍ ROSACEA ITP JINÉ

Hp, VŘEDOVÁ CHOROBA A KARCINOM Hp Antritida Hyperacidita DU (0.5 rel. riziko Ca) Pangastritida…IM Hypoacidita Karcinom 0 U NÁS PŘEVAŽUJE

ERADIKOVAT VŠECHNY HP JE ZLÝ ERADIKACE CÍLENĚ A INDIKOVANĚ Prevence rakoviny žaludku při včasné eradikaci ? KDY LÉČIT ?

H. PYLORI - DIAGNOSTIKA IKEM, Klinika hepatogastroenterologie J.Martínek INVAZIVNÍNEINVAZIVNÍ HistologieSérologie Rychlý ureázový testAntigen Hp ve stolici KultivaceDechový test Molekulární techniky

NH2-CO-NH2 UREÁZA CO2 + NH3

DU, GU (mimo NSAIDs) Anamnéza DU, GU Sympt. eroz. duodenitis MALT-lymfom St.p. resekci pro ca žaludku Hyperplastické polypy Giant-fold gastritis RA Ca žal. RA DU, GU St.p. resekci pro benigní n. Atrofie, IM Erozivní gastritis ASPIRIN Asymptomat. pacient Dlouh. léčba IPP Prevence ca Dyspepsie ZE syndrom Extra GIT Nest. antirevmatika Ulcerogenní kmeny vacA1, iceA1) ABSOLUTNÍRELATIVNÍ KONTROVERZNÍ INDIKACE ERADIKAČNÍ LÉČBY

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY ERADIKACE Refluxní choroba jícnu Snížení účinnosti IPP Rezistence na ATB

H. PYLORI A RCHJ Hp není etiologickým faktorem při vzniku RCHJ (spíše naopak). Léčba H. pylori může být spojena se zvýšeným rizikem de novo vzniku refluxní ezofagitidy Hp zvyšuje účinnost inhibitorů protonové pumpy, klinická významnost tohoto efektu je spíše malá

před léčboupo léčbě Medián – 24-hodinové pH (baseline) pH p=0.115

před léčboupo léčbě Medián - 24-pH hodnoty během podávání OME pH p=0.004

VŘEDOVÁ CHOROBA IKEM, Klinika hepatogastroenterologie J.Martínek PEPTICKÉ VŘEDY H. pylori +H. pylori - OSTATNÍ VŘEDY Tumory M. Crohn TBC Sarkoidóza Lues Herpes virus… Incidence a prevalence klesá

VŘEDOVÁ CHOROBA IKEM, Klinika hepatogastroenterologie J.Martínek PEPTICKÉ VŘEDY H. pylori +H. pylori % DU 70-90% GU

Asociace H. pylori a vředové choroby IKEM, Klinika hepatogastroenterologie J.Martínek Martínek J, 2001, ČR; retrospektivní analýza 1704 JŽD z roku 2000 NORM. NÁLEZ: 259………………… 16.5% Hp+ DUOD. VŘED: 87…………………… 48% Hp+ ŽAL. VŘED: 85……………………. 51% Hp+ BARRETT: 31……………………. 12% Hp+

VŘEDOVÁ CHOROBA IKEM, Klinika hepatogastroenterologie J.Martínek Etiologie vředů („peptických“) H. pylori negativních Nesteroidní antirevmatika Zollinger-Ellisonův syndrom Hyperparathyreosa Ischemie….

NESTEROIDNÍ ANTIREVMATIKA V ČR 2004: : ZDROJ: DATA FILE, ZENTIVA

Membránové fosfolipidy Arachidonová kyslelina Fosfolipáza A Cyklooxygenáza 1 (konstitutivní) Cyklooxygenáza 2 (inducibilní) Integrita sliznice trávicího traktu Agregace destiček Renální funkce ZÁNĚT Růst, reprodukce Jiné funkce COX-II inhibitory a steroidy KLASICKÁ NESTEROIDNÍ ANTIREVMATIKA

KORTIKOIDY NEJSOU ULCEROGENNÍ Although some data have suggested an association between peptic ulceration and the use of corticosteroids (without NSAIDs) in high dosages, most studies on this issue have not found an increased risk for peptic ulceration in patients taking steroids unless the steroids were used together with NSAIDs.

KORTIKOIDY A VŘED Kortikoidy: ŽÁDNÉ RIZIKO VŘEDU (RIZIKO: kombinace s NSAIDs, dávky vyšší než 1000 mg prednisonu (?), anamnesa PUD) PLACEBO (3267 PTS)……………0.3% STEROIDY (3335 PTS)………….. 0.4% (NS) Conn, 1994

NSAIDs LÉČEBNÝ ÚČINEK - ANALGETICKÝ, ANTIPYRETICKÝ - PROTIZÁNĚTLIVÝ - ANTIAGREGAČNÍ - PROTIRAKOVINNÝ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY - GASTROTOXICITA - NEFROTOXICITA - HEPATOTOXICITA - KARDIOTOXICITA (COX-2)

Stresové vředy IKEM, Klinika hepatogastroenterologie J.Martínek Vzácně ( pacientů po kardiochirur- gickém zákroku …… incidence 0.45%; Bez profylaxe: 0.45%; s profylaxí 0.35%, NS) RIZIKOVÉ FAKTORY UPV více jak 48 hodin Koagulopatie Sepse, polytrauma (CNS) Těžké operační zákroky (OLTx) Van Der Voort PH, 2000

Hp a NSAIDs §Nezávislé rizikové faktory §Zvyšuje gastrotoxicitu aspirinu, méně nebo vůbec jiných nesteroidních antirevmati §Infekce Hp zpomaluje hojení NSAIDs vředů §Infekce Hp v posledních studiích zvyšuje riziko vředů duodena při léčbě nesteroidními antirevmatiky (OD až 18, CI ) §Eradikovat u rizikových skupin před zahájením léčby NSAIDs

ZÁVĚRY I §KONEČNÝM KROKEM SEKRECE KYSELINY JE PROTONOVÁ PUMPA (H+K+ATPáza) §SEKRECI KYSELINY STIMULUJÍ ACETYLCHOLIN (SKRZE M1 a M3 receptory), HISTAMIN (H2-receptory) A GASTRIN §ZÁSADNÍ ÚLOHU MAJÍ KRYCÍ BUŇKY, ENTEROCHROMAFINNÍ BUŇKY (histamin) A G- BUŇKY (GASTRIN)

ZÁVĚRY II §MEZI INHIBITORY SEKRECE KYSELINY PATŘÍ ANTAGONISTÉ H2 RECEPTORŮ A V SOUČASNOSTI NEJUŽÍVANĚJŠÍ INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY (OMEPRAZOL) §IPP JSOU SUBSTITUOVANÉ BENZIMIDAZOLY, KTERÉ IREVERZIBILNĚ BLOKUJÍI PROTONOVOU PUMPU. BLOKUJÍ SEKRECI KYSELINY NEZÁVISLE NA STIMULACI §IPP SE POUŽÍVAJÍ V LÉČBĚ PEPTICKÝCH VŘEDŮ, REFLUXNÍ CHOROBY JÍCNU A NOHA DALŠÍCH CHOROB

ZÁVĚRY III §H. PYLORI JE INTRAGASTRICKÝM PATOGENEM, PREVALENCE V ČR JE KOLEM 50% A SNIŽUJE SE §JE HLAVNÍM FAKTOREM VZNIKU DUODENÁLNÍCH A ŽALUDEČNÍCH VŘEDŮ §NESTEROIDNÍ ANTIREVMATIKA JSOU DRUHOU NEJČASTĚJŠÍ PŘÍČINOU VZNIKU VŘEDŮ