Postavení peginterferonu v léčbě chronické hepatitidy C: dvojkombinace Petr Husa Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno MHD Satelitní sympozium firmy Roche

EASL Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection J Hepatol 2014;60:

EASL Recommendation on Treatment of Hepatitis C Datum vydání: 11. dubna 2014 www. easl.eu

Léky pro léčbu infekce HCV v EU Jsou uvedeny všechny léky, které jsou v současnosti v EU schválené nebo budou schválené v první polovině (?) roku 2014 PEG-IFN alfa-2a, -2b Ribavirin Sofosbuvir (SOF) – od ledna 2014 – nukleotidový inhibitor NS5B polymerázy Simeprevir (SMV) – od května 2014 – NS3/4A proteázový inhibitor – nová vlna 1. generace PI Daclatasvir (DCV) - od srpna nebo září 2014 – NS5A inhibitor Další léky budou pravděpodobně schváleny koncem roku 2014 nebo v roce 2015, což si vyžádá inovaci těchto doporučení. EASL Recommendation, duben www. easl.eu

Přijatelné alternativy léčby infekce HCV Panel tvůrců doporučení EASL si je vědom různých ekonomických možností zdravotnictví v různých evropských zemích Proto uznává duální terapii PEG-IFN+RBV nebo trojkombinaci s TVR nebo BOC jako přijatelnou alternativu léčby infekce HCV, i když v roce 2014 již nejde o léčbu optimální Panel expertů doufá, že zveřejnění tohoto doporučení povede ke zlepšení dostupnosti nových léků (zvýšením úhrady i snížením ceny) a tím k harmonizaci léčby infekce HCV v Evropě EASL Recommendation, duben www. easl.eu

Současné možnosti léčby infekce HCV v ČR (květen 2014) naivní pacienti – PEG +RBV neúspěšně léčení pacienti (G1) – BOC nebo TVR + PEG + RBV – pouze v 17 centrech, limitovaný rozpočet Tedy nedostupnost současné optimální terapie hepatitidy C v ČR!

Léčba akutní hepatitidy C Účelem je zábrana progrese infekce do chronicity Monoterapie PEG-IFN u symptomatických pacientů bez ohledu na genotyp – SVR > 90% iniciálně 24 týdnů přidání RBV nezvyšuje pravděpodobnost dosažení SVR při nedosáhnutí SVR dalších 48 týdnů s/bez RBV trojkombinace s TVR nebo BOC je možná při nedosažení SVR monoterapií PEG-IFN (G-1) nejsou zatím data o SOF, SMV nebo DCV u akutní VH C, ale lze předpokládat, že IFN-free režimy jsou i v této indikaci použitelné a velmi účinné, zatím užívat stejné režimy jako u chronické infekce HCV Není shoda v tom, kdy léčbu zahájit při vzestupu ALT s/bez klinických symptomů (?) při pozitivitě HCV RNA po 12 týdnech od vzniku onemocnění (?) EASL Guidelines J Hepatol 2014;60: EASL Recommendation, duben www. easl.eu

Potencionální role dvojkombinace u naivních G-1 Může být vhodná pro vybrané naivní pacienty se vstupními předpoklady predikujícími vysokou pravděpodobnost dosažení RVR a SVR Do úvahy je třeba vzít nižší ekonomické náklady a lepší tolerabilitu takové léčby Někdy se může objevit pacient, u kterého nelze PI podávat vzhledem ke komorbiditám nebo nežádoucím lékovým interakcím U pacientů s CC genotypem je dosaženo SVR duální terapií srovnatelně s trojkombinací s BOC toto platí zejména pro pacienty s RVR po lead-in fázi – možnost pokračovat ve dvojkombinaci Lead-in fáze je možná i při léčbě s TVR, zejména při genotypu CC dosažení RVR odůvodňuje pokračování v dvojkombinaci bez TVR Zkrácení dvojkombinační léčby na 24 týdnů je možné jen při vstupní virémii pod IU/ml (event IU/ml), absenci negativních předpovědních faktorů a dosažení RVR EASL Guidelines J Hepatol 2014;60:

Definice virologické odpovědi při dvojkombinační léčbě Rapid virological responseRVRHCV RNA- v týdnu 4 Early virological response (= complete EVR) EVR (= cEVR) HCV RNA+ v týdnu 4, HCV RNA- v týdnu 12 a do konce léčby Delayed virological response (= partial EVR) DVR (= pEVR) Pokles HCV RNA v týdnu 12 > 2 log, HCV RNA- v týdnu 24 a do konce léčby Null responseNRPokles HCV RNA v týdnu 12 < 2 log Partial responsePRPokles HCV RNA v týdnu 12 > 2 log, HCV RNA+ v týdnu 24 BreakthroughBTHCV RNA+ po předchozí HCV RNA- nebo vzestup o 1 log od nadir během léčby EASL Guidelines J Hepatol 2014;60:

Duální terapie PEG-IFN a RBV EASL Guidelines J Hepatol 2014;60:

RGT – duální terapie, G-1 (asi i G-4) EASL Guidelines J Hepatol 2014;60:

Doporučení léčby pacientů s G 2-6 Standardem kombinace PEG-IFN + RBV G-2, 3: dosažení RVR a nízká vstupní virémie (< IU/ml) – možných 16 týdnů léčby (mírně vyšší % relapsů po léčbě) G-2,3: přítomnost pokročilé fibrózy, CIH, IR, metabolického syndromu, NASH – nezkracovat na 16 týdnů ani v případě dosažení RVR a nízké vstupní virémie (< IU/ml) - léčit 24 týdnů G-2,3: bez RVR a s negativními předpoklady – 48 týdnů (HCV RNA musí být negativní v týdnu 24) Denní dávka RBV G 4-6: 15 mg/kg G 2,3: obecně 800 mg G 2,3: BMI > 25, IR, metabolický syndrom, těžká fibróza nebo CIH, starší věk – 15 mg/kg EASL Guidelines J Hepatol 2014;60:

G-2,3 – duální terapie EASL Guidelines J Hepatol 2014;60:

Monitorování bezpečnosti léčby KO a diff. – týden 1,2,4 a každých dalších 4-8 týdnů TSH každých 12 týdnů léčby ( + 1 a 2 roky po léčbě) Při každé kontrola klinických NÚ flu-like syndrom – nejvýraznější 4-6 týdnů léčby, reaguje na paracetamol únava deprese podrážděnost poruchy spánku dušnost kožní problémy EASL Guidelines J Hepatol 2014;60: EASL Recommendation, duben www. easl.eu

Redukce dávek PEG-IFN Redukce PEG-IFN alfa-2a – µg/týden, PEG-IFN alfa-2b – 1,5- 1,0-0,5 µg/kg/týden neutrofily < 0,75 × 10 9 /l trombocyty < × 10 9 /l Stop PEG-IFN neutrofily < 0,50 × 10 9 /l trombocyty < × 10 9 /l Restart PEG-IFN vzestup neutrofilů či trombocytů nad nadir redukovaná dávka EASL Guidelines J Hepatol 2014;60: EASL Recommendation, duben www. easl.eu

Neutropenie a trombocytopenie V současnosti není jasný důkaz, že neutropenie vzniklá během léčby PEG- IFN a RBV má nežádoucí účinky Podání G-CSF může umožnit pacientům zůstat na optimálních dávkách PEG-IFN, ale že by se tím zvýšila pravděpodobnost dosažení SVR ve srovnání s těmi léčenými redukovanou dávkou PEG-IFN, jasně prokázáno nebylo Ukončení léčby pro trombocytopenii je vzácné a obecně nebezpečí výraznějšího krvácení je malé i při nízkém počtu trombocytů Agonisté trombopoetinových receptorů (romiplostim a eltrombopag) mohou zvýšit počet trombocytů Vliv eltrombopagu byl prokázán u CIH vzniklé na podkladě infekce HCV, další studie probíhají Potencionálním nebezpečím je trombóza portální žíly, zejména u pacientů s pokročilou CIH EASL Guidelines J Hepatol 2014;60:

Redukce dávek RBV Redukce RBV hemoglobin < 100 g/l redukce po 200 mg rychlejší redukce dávky při rychlém poklesu hemoglobinu, především při nízké vstupní hladině a během trojkombinace alternativně EPO  hemoglobin < 100 g/l a titrovat k udržení hemoglobinu mezi 100 a 120 g/l  neexistuje všeobecný konsenzus pro podávání, zejména co se týče dávky, prospěšnosti podání, potencionálních rizik, cost-effectiveness, není hrazeno v této indikaci v mnoha evropských státech Stop RBV hemoglobin < 85 g/l EASL Guidelines J Hepatol 2014;60:

Okamžité ukončení léčby Hepatitis flare ALT > 10 × ULN (pokud nebylo již před léčbou) Těžká bakteriální infekce bez ohledu na počet neutrofilů Všechny vizuální poruchy musí být došetřeny a vyšetření očního pozadí má být provedeno během léčby EASL Guidelines J Hepatol 2014;60: EASL Recommendation, duben www. easl.eu

Follow-up pacientů se SVR Non-CIH ještě 1 kontrola 48 týdnů po léčbě, HCV RNA neg. - ukončení testování v případě existence jiných příčin jaterní choroby (hlavně abusus alkoholu a/nebo DM 2. typu) – dlouhodobé sledování TSH 1 a 2 roky po léčbě – hypotyreoidismus se může objevit až po skončení léčby CIH pokračuje surveillance HCC ultrazvukem každých 6 měsíců endoskopické kontroly v případě existence varixů EASL Recommendation, duben www. easl.eu EASL Guidelines J Hepatol 2014;60:

Sledování neléčených a neúspěšně léčených pacientů Jasná dokumentace důvodu neléčení nebo selhání léčby Stanovení charakteru virologické odpovědi na předchozí léčbu Stanovení možností léčby v budoucnu – klinické studie, nově schválené léky Stanovení pokročilosti procesu každý 1-2 roky neinvazivními metodami Surveillance HCC u cirhotiků v intervalu 6 měsíců EASL Recommendation, duben www. easl.eu EASL Guidelines J Hepatol 2014;60: