Astma bronchiále Prof. MUDr. Miloslav Marel, CSc., As. MUDr. Alena Vlachová Pneumologická klinika 2.LF UK a FN Motol

Astma bronchiale 1993- Glob.Initiativa proti astmatu (GINA) 2006 nová verze GINA -klasifikace dle stupně kontroly -koncept Obtížně Léčitelného Astmatu (OLA) - ne Long Acting Beta Agonist (LABA)bez inhal. Kortikosteroid (ICS) aj. - 5 bodů programu péče o astmatiky 2007,2008 GINA další verze bez významných změn Květen 2008 česká verze - ne jen překlad ale i vlastní myšlenky

Astma bronchiale Definice: Astma je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, ve kterém se účastní mnoho buněčných populací a buněčných produktů. Nově se prokázalo že vedle Eosinofilů se na zánětu podílí i buňky epitelu, endotelu a bb hladkých svalů, které jsou rovněž zdrojem biologicky aktivních látek (histamin, leukotrieny, cytokiny, NO). Ty pak ovlivňují příznaky astmatu neboli klinický fenotyp Chronický zánět je spojen s průduškovou hyperreaktivitou a vede k opakujícím se epizodám pískotů, dušnosti, tíže na hrudi a kašle, zvláště v noci nebo časně ráno. Tyto epizody jsou obvykle spojeny s variabilní obstrukcí, která je reverzibilní buď spontánně nebo po léčbě /GINA 2008/ - asthmatický sy. - interindividuální variabilita asthmatu - rozdíly klinického obrazu, rozdílné buněčné typy zánětu. Nově: astma je respirační manifestace systémového zánětu

Klinické fenotypy AB Do pěti let a/ přechodné hvízdavé dýchání kojenců a batolat b/ perzistující hvízdavé dýchání s časným začátkem do 3 let věku c/ hvízdavé dýchání s pozdním začátkem u dětí s atopií a alergií v rodině perzistující do dospělosti U dospělých a/ astma perzistující z dětství b/ AB začínající v dospělosti c/ AB s fixovanou bronchiální obstrukcí d/ astma s náhlým prudkým zhoršením ( „ brittle astma“) e/ obtížně léčitelné astma ( cca 5% všech AB) f/ astma s alergickou rýmou Je třeba vyšetřit typ a intenzitu zánětu – počet Eo v krvi, specif IgE, Eo ve sputu, FENO, stanovení BHR, celotělová bodypl., DLCO aj

Astma bronchiale Epidemiologie : Prevalence ČR - celková 8%, u dětí 11-15% (potvrzená u 3- 5%) - vzestup (postihuje osoby všech věkových kategorií, nelze jej vyléčit) Mortalita - 1/100 000 ( 2004 zemřelo 96 osob, 2006…101)) - 2/3 případů diagnostikovány v dětském věku - v dětství převaha chlapců ♂ : ♀ = 2:1 - v pubertě ústup příznaků častěji u chlapců nad 40 let věku převaha žen Na světě cca 300 milionů nemocných s AB/+180-250 000

Astma prevalence a mortalita Source: Masoli M et al. Allergy 2004

ČR - DISPENZARIZACE PRO ASTMA 2008 0-19 (%)  19 Celkem (%) AKI 135 853 (50,6) 132 583 268 436 (62) PNE 3 773 (2,3) 161 090 164 863 (38) Celkem 139 626 (32,2) 293 637 433 299 ÚZIS 2009 VK

KLASIFIKACE ASTMATU PODLE TÍŽE ASTMA V ČR PNE - 2008 (CELKEM 164 863 OSOB) ÚZIS 2009 VK

POČTY DISPENZARIZOVANÝCH PRO ASTMA PNE AMBULANCE ČR 00-08 + 87 % POČTY DISPENZARIZOVANÝCH PRO ASTMA PNE AMBULANCE ČR 00-08 2000 - 87 864 2001 - 95 894 2002 - 104 386 2003 – 113 524 2004 – 134 476 2005 – 139 588 2006 – 152 695 2007 – 155 945 2008 – 164 863

POČTY HOSPITALIZOVANÝCH PRO ASTMA ČR 99-08 1999 – 8 841 2000 - 8394 2001 – 8 195 2002 – 7 234 2003 – 7 029 2004 – 6 503 2005 – 5 668 2006 – 4 822 2007 – 5 646 2008 – 5 164 58 % VK

Mortalita na astma 250 000 osob ČR: 2004 – 96 osob 2005 – 99 osob 11

MULTIFUNKČNÍ KOMBINOVANÁ KLASIFIKACE Kontrola Pod kontrolou Pod částečnou Pod nedostatečnou Tíže Intermitentní Lehké Středně těžké Těžké Fenotyp Eosinofilní alergické Eosinofilní nealergické Noneosinofilní Neurčené VK 12

Rizikové faktory vzniku AB: endogenní: genetická predispozice atopie bronchiální hyperreaktivita (HBR) pohlaví etnikum exogenní: bytové a domovní alergeny včetně znečištění ovzduší zevní alergeny včetně znečištění ovzduší profesní sensibilizující látky nikotinismus respirační infekce parazitární onemocnění socioekonomický stav - velikost rodiny - výživa/obezita - léky

Postup diagnostiky a léčby Diagnóza (symptomy, variabilita obstrukce zánět v dých.cestách BHR) Určení tíže onemocnění Dle tíže léčba Určení stavu kontroly nemoci

Diagnostika: anamnesa - RA, AA, PA, th , hobby NO - otázky typu: Měl jste někdy záchvat či opakované stavy hvízdavé dušnosti? Budíte se v noci kašlem /dušností/ bolestí na hrudi? Kdy? Co v ten moment děláte? Měl jste někdy po námaze hvízdavý dech /dušnost/ kašel? V jakém prostředí dostáváte kašel či dušnost s hvízdavým dechem? Máte často infekce dých. cest, které přecházejí na průdušky a trvají déle než 10 dnů ?

Klinický obraz: variabilní - dle závažnosti a stupně obstrukce normální nález - noční asthma - ponámahové - sezonní - profesionální kašel tachypnoe, tachykardie prodloužené expirium spastické poslechové expirační fenomeny, oj. inspirační poklep hypersonorní -volumen pulmonum auctum výrazná a život ohrožující obstrukce - tichý hrudník - paradoxní puls - vtahování suprakl. jamek - akcesorní respir. svaly

Vyšetření: labor. - KO - eosinofilie, IgE celk., IgE spec., ECP, krevní plyny funkční testy - spirometrie, PEF bronchodilat. a bronchokonstrikční testy sputum - přítomnost eosinofilů, vyloučení infekce vydechovaný vzduch - koncentrace feNO koreluje s kompenzací asthmatu výdechový koncentrát - detekce leukotrienů B4/C4/D4/E4 - cytokiny rtg plic (CT-HRCT při susp. na postižení bronchiolů) ORL - polypy, chron. záněty, anatom. změny alergologické vyšetření

Diferenciální diagnosa: -akutní infekce -CHOPN -bronchiektasie -cystická fibrosa -endobronchiální nádor -aspirace cizího tělesa -onemocnění hlasových vazů -plicní embolizace -levostranná kardiální insuficience -GER -sy. Churg - Straussové -alergická bronchopulmonální aspergilóza -parazitózy -sy. nepohyblivých řasinek

OLA - obtížně léčitelné asthma - nelze dostat pod kontrolu při dodržování opatření a řádné, minimálně 6 měsíců trvající, léčbě, jejíž součástí jsou vysoké dávky inhalačních kortikoidů a/nebo sytémová kortikoterapie. I přes maximální dávku léků není dosaženo kontroly a /nebo je nutné takové množství léků, které nemocného ohrožuje nežádoucími účinky. Kvalita života omezena - každodenní záchvaty (noční) - časté exacerbace - limitace aktivit - ohrožení smrtí do skupiny OLA patří aspirin sensitivní asthma - těžké persistující

Speciální podsložky: asthma dětské - přechodné hvízdavé dýchání kojenců - vymizí po 3.r. -hvízdavé dýchání neatopických kojenců a batolat- -RVS-deregulace bronch.tonu-antileukotrieny -persistující asthma IgE pozitivní (farmy, endotoxiny, BCG, paraziti) -dětské s pozdním začátkem(puberta,dívky)-atopie asthma ve stáří - koincidence onemocnění, terapie profesionální asthma - imunolog.: atopie, neatopie - HLA system, >250 látek - neimunolog.: jen iritace DC - kouř, chlor asthmatický ekvivalent - jen neproduktivní kašel

aspirin sensitivní asthma - ASI sezónní asthma aspirin sensitivní asthma - ASI +NSA -inhib. COX I + souč.redukce COX-2 snižuje tvorbu PGL - 10-20% v populaci, ženy:muži 2,3:1 - 3-4. dekáda - non-IgE mediovaná reakce spojeno: chronická rhinosinusitis, polypy, urtikarie patofys. - eosinofilie bez zvýšení IgE ASA desensitizace-přechodná - během 5dní navýšení ASA na 650 mg2xD, po vysazení opět intolerance nutná kortikoterapie systémová v režimu OLA Antiagreg,terapie u kardiovask -ticlodipin,clopindogrel asthma s fixovanou obstrukcí - cca 35-50%, více muži, asthma dospělých. Eosinofilie perif. krve i stěny bronchů, ztluštění retik. membrány epitelu, zmnožení fibroblastů a hypertrofie svaloviny na rozdíl od CHOPN.

A … allergy + adherence tu therapy I … infection + inflammation 2008 - AIRESMOG-USA pomůcka pro kliniky k revizi anamnesy a klinického stavu nedaří-li dostat AB pod kontrolu. A … allergy + adherence tu therapy I … infection + inflammation R ... rhinitis + rhinosinusitis E … exercise + error in diagnosis S … smoking + pSychogenic factors M … medication O … occupational exposures,obesity,OSA G … GER

Klasifikace dle tíže před každodenní dlouhodobou léčbou - přítomnost kteréhokoliv znaku stačí k zařazení do příslušné kategorie intermitentní astma se závažnými exacerbacemi s nutností hospitalizace a/anebo podání systém. kortikoidů je nutno léčit jako středně těžké perzistující - 1995, problémem je zda-li stanovit „před“ a nebo „s“ léčbou

Klinická kontrola (zvládnutí, ovládnutí, zkrocení) astmatu žádné nebo minimalní* denní symptomy bez omezení aktivit žádné noční symptomy žádné nebo minimalní potřeba „záchranné“ medikace normální plicní funkce žádné exacerbace ( do úvahy dále vedl. účinky léčby a budoucí rizika pro nemocné - např deklinace FEV1 aj) _________ * Minimalní = 2x nebo méně v posledním týdnu

Test kontroly astmatu-2005 1.otázka Po jak dlouhou dobu za poslední 4 týdny Vám astma bránilo ve Vaší běžné činnosti v práci, ve škole nebo doma?            2. otázka: Jak často jste za poslední 4 týdny měl(a) pocit ztíženého dýchání/krátkého dechu?         3. otázka: Jak často Vás za poslední 4 týdny probudily v noci nebo ráno (dříve, než jste zvyklý/á) příznaky astmatu (hvízdavé dýchání, kašlání, ztížené dýchání/krátký dech, tlak nebo bolest na hrudi)?         4. otázka: Jak často jste za poslední 4 týdny použil(a) inhalační úlevový lék (sprej)?          5. otázka: Jak byste zhodnotil(a) kontrolu svého astmatu za poslední 4 týdny?     Test je určený pacientům od 12 let. U každé otázky zakroužkujte příslušný počet bodů. Odpovídejte co nejpřesněji a nejpravdivěji. Součet bodů Vám dá celkový výsledek neboli Vaše ASTMA SKÓRE, které ukazuje úroveň kontroly nad Vaším astmatem. Výsledek 25 bodů potvrzuje, že za období posledních čtyř týdnů bylo „astma pod kontrolou“. Výsledek 20–24 bodů ukazuje, že máte „astma pod částečnou kontrolou“. Výsledek méně než 20 bodů ukazuje, že máte „astma pod nedostatečnou kontrolou“.

Úroveň kontroly astmatu ( daná tíží a odpovědí na léčbu, není neměnná) Charakteristiky v posledním týdnu AB je pod kontrolou-všechny znaky splněny AB pod částečnou kontrolou (kterýkoli ze znaků je splněn) AB pod nedostatečnou kontrolou Denní symptomy žádné (2 nebo méně za týden) >2x týdně ≥ 3 znaky částečné kontroly v týdnu Limitace aktivit žádné jakékoli Noční symptomy / vzbuzení Potřeba „záchranné“ medikace Plicní funkce (PEF nebo FEV1) Normalní < 80% NH nebo osobní nejlepší hodnoty Exacerbace v posledním roce ≥ 1 za rok 1 v kterémkoli týdnu

Kombinovaná klasifikace astmatu podle tíže a podle úrovně kontroly Intermitentní astma Perzistující lehké astma Perzistující středně těžké astma Těžké perzistující astma Pod kontrolou SLA Pod částečnou kontrolou Pod nedostatečnou OLA kontrolou

Zásady léčby AB Komponenta 1: partnerství lékař - nemocný Komponenta 2: identifikace a snížení exposice nebo úplné odstranění rizikových faktorů Komponenta 3 : zhodnocení nemoci, léčení a monitorace Komponenta 4: léčba exacerbací Komponenta 5: zvláštní situace

Terminologie RABA (R-rapid) :inhalační β2 agonisté s krátkodobým účinkem ( SABA)- fenoterol, salbutamol, terbutalin formoterol ( je zároveň i LABA) ipratropium bromid, oxitropium bromid-ne v ČR ( SAMA) i.v theofyliny perorální β2 agonisté s krátkodobým účinkem systémově podané kortikoidy (SKS) IKS inhalační kortikosteroidy LABA inhalační β2 agonisté s dlouhodobým účinkem, salmeterol, formoterol SAMA ipratropium bromid ( Atrovent) LAMA tiotropium bromid ( Spiriva) CysLT1 antileukotrieny/antagonisté receptorů pro cysteinylové leukotrieny označované LTRA SAIT specifická alergenová imunoterapie

Kortikoidy: - do 1 hod poč. efektu, max. 4-6 hod - snížit dávku a vysadit co nejrychleji (do 10 dnů),ale min. 7 dní - při exacerbaci nutno podat 4xnásobnou dávku původního IKS -inhalační - budesonid ( Pulmicort, Miflonid,Pulmax) - fluticazon (Flixotide) - beclomethazon (Ecobec,Beclomet) - ciclesonid (Alvesco) -celkové -hydrokortison -triamcinolon-jen per os -metylprednisolon(Medrol,Solumedrol) - prednison -jen per os NÚ - inhal: orofar.candidosa, dysfonie, kašel z iritace HCD, katarakta, glaukom, adr.suprese, osteoporosa, - celk: Cushing.sy, diabetes mellitus, art.hypertense,obezita, retence tekutin, deprese,křehká kůže,aseptická nekrosa hlavice femuru ,myopatie,vřed.choroba. ! Varicella,zoster -ak.infekce- vysadit a nasadit acyclovir ! Tbc -inhal -studie neprokázaly recidivu, per os po dlouhou dobu nutno podávat izoniazid (INH-Nidrazid)

Kromony: - inhalační forma - slabší než kortikoidy- - mechanismus není plně objasněn - inhibice mediátorů mastocytů po stim.IgE, buněčně selektivní a supresní vliv na bb zánětu. - lehké formy asthmatu a spec: námahové AB chladný + suchý vzduch - 4-6 týdenní terapeutický pokus nutný -NÚ- kašel nedokromil sodný ( Tilade mint)

Teofyliny: formy: -u AB aditivní bronchodilatantia -bronchodilatační efekt inhibicí fosfodiesterasy při vys. hladinách -protizánětlivý efekt - nízké hladiny ( 5-10 mg/l) formy: - amp. Syntophyllin a 240 mg - zahájení terapie exacerbace - tbl - dlouhodobá preventivní terapie- 12/24 hod -noční příznaky - NÚ: gastrointerstinální - nausea, zvracení kardiovaskulární - tachyarytmie křeče stimulace dech.centra ! monitorace hladiny v séru 5-15 ug/ml (25-85 umol/l) ! kombinace léků - cimetidin,některé makrolidy a chinolony ! kouření ! horečnaté stavy, městnání VO, postižení jater(Ci), těhotenství

Theofylíny s prodlouženým účinkem Bronchodilatans, slabě protizánětlivý efekt Úzké terapeutické rozmezí – hladiny VÚ : bolest hlavy, třes nespavost, tachykardie Indikace – perzistující astma spolu s ICS, zlepšují noční příznaky, Účinek 12-24 hodin Euphyllin CRN, Spophyllin r., Afonilum aj.

Antileukotrieny: 2 typy: antagonisté receptoru pro cysteinylové leukotrieny A ( CysLT1- metabolity kys. arachidonové 5-lipoxygenasou z mastocytů,basofilů, neutrofil, monocytů, makrofágů se silným bronchokostrikčním účinkem 1000x silnější než histamin ) montelucast( Singulair) zafirlucast (Accolate) pranlucast - není inhibitory 5-lipoxygenasy - zileuton - není -perorální -malá bronchodilatační schopnost -redukce ponámahového bronchospasmu -aspirinové asthma

Protilátka proti IgE: -od 1966 -2003 FAD - středně až těžké persistentní AB -od 12 let s elevací IgE a prokázanou alergií na celoroční aerogenní alergeny verifikované kožními testy či reaktivitou in vitro. -blokáda receptorů pro IgE mastocytů, basofilů, eosinofilů (zabránění degranulace, uvolnění a tvorby nových mediátorů, cytokinů) s ovlivnění časné fáze (histamin, heparin, prostaglandin D2, leukotrieny) a pozdní fáze ( tryptasa, TNFalfa, IL 4,13,5) imunopatologické reakce I.typu. -omalizumab (Xolair ) -studie: gravidita, urtikarie, profesní asthma, anafylaxe na ara- šídy, eosinofilní esofagitis, hypereosinofilní sy.

Ostatní: -specifická imunoterapie - efekt nejistý, dlouhé trvání terapie NÚ-exacerbace AB,anafylakt.šok -blokátory H1 receptorů -IgE reakce -atopie - u AB jen doplněk při současné alerg.rýmě či jiné alerg. -imunomodulantia - snaha snížit kortikoidy -imunosupresiva cyclosporin , metotrexat, Au převažují NÚ

beta2 adrenergika -relaxace hl.svalstva Bronchodilatace: beta2 adrenergika -relaxace hl.svalstva -zlepšení mukociliární clearance -snižují vaskulární permeabilitu -regulace mediatorů mastocytů inhalační - aditivní k IKS - prevence snížení citlivosti receptoru -LABA - 12 hod - formoterol(Oxis,Foradil)- nástup do 30 min - salmeterol (Serevent) -RABA - 2-4 hod -SOS - salbutamol (Ventolin), terbutalin(Bricanyl), fenoterol (Berotec) parenterální -neselektivní - adrenalin - anafylaktický šok -terbutalin perorální - klenbuterol (Spiropent), procaterol (Lontermin) fixní kombinace : fenoterol/ipratropium(Berodual) formoterol/budesonid(Symbicort),salmeterol/fluticasone(Seretide) NÚ-kardiovaskulární stimulace. třes kosterního svalstva hypokalemie KI - subvalv.stenosa aorty, tyreotoxikosa, hypertr. obst. kardiomyopatie, tachyarytmie, prodl. QT interval.

Anticholinergika: NÚ - sucho v ústech, hořká chuť -ipratropium bromid (Atrovent) -tiotropium bromid (Spiriva) -snižují vagový tonus -blokáda účinku acetylcholinu - -blokáda bronchokonstrikčního reflexu po iritaci DC -nemají antialergický ani protizánětlivý efekt -pomalý nástup účinku (30-60 minut ) -indikace: exacerbace na podkladě virové infekce. intolerance beta2 mimetik NÚ - sucho v ústech, hořká chuť KI - hypertrofie prostaty, alergie na soj.lecitin u atroventu relativní: glaukom, gravidita, kojení

Asthma v graviditě -zajistit terapii matky, premedikace k porodu, event. porod sekcí -specifika gravidity: větší sklon k infekcím (vakcinace chřipka 2-3trim) matka na plod - hypoxie -dcera-potlačí fce fet.a plac.drah- retarduje růst, menší nároky -přežije, syn -roste normálně, ve stresu nároky metabolismu nedostatečné -hrozí smrt plod na matku -syn -testosteron-protizánětlivý, bronchodilatační -dle FAD lékové skupiny : B: kromony,budesonid, omalizumab,terbutalin,atrovent C: salbutamol, salmeterol, teofyliny,formoterol symbicort, antileukotrieny, cyclesonid zatím neprověřeny. ! Systemové kortikoidy - riziko preeklampsie, vrozené vady - rozštěp

Asthma + operace: - onemocnění pod kontrolou bez námitek: FVC 50-55%NH - muži nad 2000 ml -ženy nad 1500 ml FEV1 > 50%NH - muži nad 1500 ml -ženy nad 1200 ml riziko: FEV1 < 50%NH -anestesiolog hrudní operace bez resekce parenchymu -kardiovaskulární výkony- cca 3-6 měsíců pokles plicních fcí o 15% předoperační vyšetření -14 dnů: spirometrie,spiroergometrie, bronchodil.test ,bronchodil. příprava -

Astma bronchiale -antiastmatika úlevová (záchranná) medikace – p.p. odstranění akutních obtíží, ale neovlivní zánět- RABA-SABA + formoterol, SAMA, iv teofylíny, dle GINA i krátkodobé teofylíny? preventivní medikace - nověji antiastmatika kontrolující astma( controllers) - hlavní složka léčby perzistujícího astmatu-IKS, LABA, antileukotrieny, SR theofylíny, kromony, p.o. beta 2 agonisté s prodlouženýmk účinkem, systémové KS, anti IgE. Vzácně: MTX, cyclosporin, makrolidy, spec alerg. imunoterpie

Asthma bronchiale - léčba

1 2 3 4 5 Úroveň kontroly Léčba - akce Léčebné „ kroky“ redukce AB pod kontrolou Pod částečnou kontrolou nedostatečně kontrolováno exacerbace Úroveň kontroly udržuj a hledej nejnižší ještě kontrolující léčbu Zvaž posílení léčby, krok vzhůru k dosažení kontroly Navyšuj léčbu dokud není AB pod kontrolou Léčit exacerbaci Léčba - akce zvýšení Léčebné „ kroky“ redukce zvýšení krok 1 2 3 4 5

Step(krok) 1 – úlevová, záchranná léčba „ dle potřeby“ Léčba k dosažení kontroly astmatu Step(krok) 1 – úlevová, záchranná léčba „ dle potřeby“ Nemocní se zřídkavými denními symptomy krátkého trvání je indikováno užití RABA k potlačení symptomů (Evidence A) Pokud jsou symptomy četnější ( více než 2x týdně) a nebo se zhoršují, nemocný potřebuje pravidelnou léčbu antiastmatiky kontrolující astma ( krok ke druhému stupni nebo vyššímu)

Léčba k dosažení kontroly astmatu Step 2 – úlevová, záchranná medikace plus jeden „controller“ Nízko dávkové IKS jako iniciální „kontrolující“ léčba pro nemocné všech věkových kategorií (Evidence A) Alternativní „controller“ medikace zahrnuje antileukotrieny (Evidence A) vhodné pro nemocné neschopné používat IKS nebo pro ty, kteří tuto léčbu odmítají

Léčba k dosažení kontroly astmatu Step 3 – úlevová medikace plus jeden „controllers“ Pro dospělé a mladistvé, fixní kombinace nízké dávky IKS plus LABA nebo jejich separátní podání (Evidence A) LABA nesmí být použita jako monoterapie u dětí je doporučen vzestup IKS na střední dávkování (Evidence A)

Léčba k dosažení kontroly astmatu Další možnosti v třetím „ kroku“ pro dospělé a adolescenty Vzestup IKS na střední dávky (Evidence A) Nízko dávkové IKS kombinovat s antileukotrieny (Evidence A) Nízko-dávkové IKS kombinovat se SR teofylliny (Evidence B)

Léčba k dosažení kontroly astmatu Step 4 – úlevová medikace plus jeden nebo více „controllers“ Výběr pro léčbu ve 4 kroku závisí na tom jaké léky byly užity v kroku 2 a 3 Pokud možno nemocní, kteří nemají astma pod kontrolou při léčbě v kroku 3 mají být odeslání ke specialistům na léčbu AB

Léčba k dosažení kontroly astmatu Step 4 – úlevová medikace plus jeden nebo více „controllers“ Střední- nebo vysoké dávky IKS v kombinaci s LABA (Evidence A) Střední- nebo vysoké dávky IKS v kombinaci s antileukotrieny (Evidence A) Nízké dávky SR teofyllinů přidej ke střední nebo vysoké dávce IKS v kombinaci s LABA (Evidence B)

Léčba k dosažení kontroly astmatu Step 5 – úlevová medikace plus několik „controllers“ Přidání p.o. KS k dosavadní medikaci kontrolující astma může být efektivní (Evidence D) ale může mít i závažné vedlejší účinky (Evidence A) Přidání anti-IgE léčby k ostatním „ controllers“ zlepšuje kontrolu allergického astmatu pokud nebylo dosaženo kontroly jinou léčbou (Evidence A)

Léčba k udržení kontroly astmatu Pokud bylo kontroly dosaženo je třeba nemocného bedlivě sledovat což pomůže : - k udržení kontroly AB - k stanovení nejnižší možné úrovně (dávkování ) léčby Kontrola astmatu má být monitorovaná jak specialistou tak nemocným samotným

Léčba k udržení kontroly astmatu Přechod k nižšími kroku léčby pokud je astma pod kontrolou Pokud je AB kontrolováno při podávání středních až vysokých dávek IKS: 50% redukce dávky po 3 měsících stabilizace (Evidence B) Pokud je AB kontrolováno na nízkých dávkách IKS : přejdi na dávkování 1x denně (Evidence A)

Léčba k udržení kontroly astmatu Přechod k nižšími kroku léčby pokud je astma pod kontrolou Pokud je AB kontrolováno při podávání IKS a LABA, redukuj dávku IKS na 50%, LABA ponech na stejné úrovni, nebo podávej kombinaci 1x denně, nebo přejdi na monoterapii IKS (Evidence B) Pokud je kontroly dosaženo, redukuj IKS a ukonči podávání LABA (Evidence D) po 1 roce kontroly možno ukončit podávání „controllers“

Léčba k udržení kontroly astmatu Zintenzivnění léčby ( krok výše) jako reakce na ztrátu kontroly na AB RABA, SABA nebo LABA mohou dočasně ulevit od obtíží Potřeba opakovaných dávek úlevových léků po dobu jednoho- dvou dnů, signalizuje potřebu zintenzivnit léčbu „ controllers“

Léčba k udržení kontroly astmatu Kroky vzhůru v léčba AB při ztrátě kontroly Použití fixní kombinaci rychle a dlouhodobě účinných léků ( formoterol) s IKS (např. budesonidem) jako úlevé i kontrolující léčby je efektivní v dosažení kontroly AB i ve snížení exacerbací (Evidence A) Pouhé zdvojení dávky IKS není efektivní ani se nedoporučuje (Evidence A) 4 násobné zvýšení IKS na 7-14 dní jako prevence exacerbace

Poznámky k léčbě-I AB není vyléčitelné ale dobře léčitelné kromě 5-10% nemocných s OLA 5. stupeň léčby se týká OLA Po dosažení kontroly se th nemá měnit 3M U dosud neléčených se zahajuje stupněm 2 event. 3 - IKS příp. LTRA Vzestupné dávkování ciclesonidu novinka! IKS nejsou KI u osob s infekcí včetně TB

Poznámky k léčbě II Compliance nemocných s IKS ca 50% Nemocní spíše zvyšuji bronchodilatancia než LABA - rizika!! Salmeterol studie USA! Samotná LABA jen k potlačení ponámahového astmatu Monoklon. AB proti IgE – omalimuzab Super LABA 24 hod-karmeterol, indacaterol (Onbrez) SMART- fomoterol/budesonid i jako kontrolující lék i jako úlevový

Poznámky k léčbě III Fixní kombinace (1999) poskytují výhody: KS zvyšují syntézu beta2 - receptorů a snižují receptorovou desensibilisaci a LABA aktivuji KS receptor v cytosolu a urychlují přechod komplexu KS-KSreceptor do jádra bb KS a LABA event plus teofyliny je zbraň proti KSrezistenci u kuřáků (20-40% astmatiků) aktivací histon deacetylázy2 nutné k zastavení acetylace histonů a k zastavení produkce prozánětlivých genů

Estimate Comparative Daily Dosages for Inhaled Glucocorticosteroids by Age Drug Low Daily Dose (g) Medium Daily Dose (g) High Daily Dose (g) > 5 y Age < 5 y > 5 y Age < 5 y > 5 y Age < 5 y Beclomethasone 200-500 100-200 >500-1000 >200-400 >1000 >400 Budesonide 200-600 100-200 600-1000 >200-400 >1000 >400 Budesonide-Neb Inhalation Suspension 250-500 >500-1000 >1000 Ciclesonide 80 – 160 80-160 >160-320 >160-320 >320-1280 >320 Flunisolide 500-1000 500-750 >1000-2000 >750-1250 >2000 >1250 Fluticasone 100-250 100-200 >250-500 >200-500 >500 >500 Mometasone furoate 200-400 100-200 > 400-800 >200-400 >800-1200 >400 Triamcinolone acetonide 400-1000 400-800 >1000-2000 >800-1200 >2000 >1200

Farmakoekonomika AB-1 ČR 7,1% HDP na zdravotnictví,USA 15,3% 209 miliard Na 1 člověka tedy asi 19 000 Kč 80% pojištovny 41 000 lékařů,113 000 lůžek, 2,5 milionu hospitalizací, 7 dní průměr, den v nemocnici průměrně 3,5 tísíce Kč 341 LM na pneumolog. ambulancích, 318 na alergologických Léčiva na obyvatele 272 USD, SR 299, F 606

Farmakoekonomika AB-2 R lečiva 13% všech balení, 9,6% ceny Na AB 1-2% všech nákladů na zdravotnictví 1x OLA 330 000 Kč celkově 60% peněz na AB Nárůst AB pts u pneumologů z 50 000 1995- 140 000 v 2005,+99 osob Pokles hospitalizací pro AB z 10 000 (1995) na 4822 (2006) –pokles o 52% 40% AB léčeno IKS v monoth nebo fix.kombinace, 2005 18% AB a CHOPN na fix.kombo = 1 miliarda Kč V USA 80-85% AB léčeno u PL

Bruselská deklarace-1 Eur Resp J 2008,32,1433-42, 12 autorů-Holgate 180 000 úmrtí celosvětově na AB 2003 v EU výdaje 17,7 miliardy E ( 7,9 miliard na medicinské výdaje 9,8 ztráta produktivity) Pravá příčina astmatického zánětu není známa, AB není vyléčitelné ani neznáme jeho prevenci Je nutno zintensivnit výzkum –výzva politikům, lékařům vědcům a pacientům s AB – cíl: zlepšit diagnostiku, rozšířit možnosti léčby DGN: 56% dětí a 45% dospělých dostalo léčbu na AB před stanovením dgn, spirometrie u méně než 20%, dgn proces trvá až 18 M u dětí a až 5 let u dospělých

Bruselská deklarace-2 Zánětlivá kaskáda s vcestováním zánět. bb- často Eo Časná fáze po exposici alergenem -aktivace žírných bb a makrofágů→kontrakce hl. svalů,sekrece→zúžení bronchů Poté pozdní fáze –prozánět. mediátory→zánět.bb do dých. cest→BHR Zánět se projevuje AB, alerg. rhinitidou. Zánět.mediátory postihují celé tělo -kůži, střeva, kost dřeň AB je manifestací systém. zánětu !! → remodeling Není jisté zda i dobrá léčba AB vždy zabrání remodelaci Úplná kontrola AB dle AIRE jen u 5,3% !! astmatici s těžšími symptom neužívají více ICS ale „relievers“ ale naopak 27% z 30 000 UK AB měl ICS více než 800 µg beclomethasonu bez „add on therapy“ nemocní event. rodiče i lékaři mají podhodnocené dosažitelné cíle kontroly astmatu !

Asthma Insight and Reality in Europe a/ západní Evropa b/ centrání a východní Europa

Důvody špatné kontroly astmatu špatné „ uskutečnění“ (implementace) doporučení chybná indikace dostupné terapie nedostateční dodržování (adherence) k doporučené léčbě nedodržení léčebného plánu nemocnými nejednota mezi nemocným a lékařem v čem spočívá kontrola astmatu 5% astmatiků nemá astma pod kontrolou i když užívají ICS – důvodem je významná komorbidita nebo skutečně resistenc e k léčbě přes výše uvedené stále platí, že u většiny astmatiků lze dosáhnout úplné kontroly nemoci.

Bruselská deklarace-3 nemocní považují AB za dobře kontrolované i když není !! např.:70% z 1500 francouzů nemělo dobře kontrolované AB ale 69% hodnotilo své AB jako „ well controlled“ !! studie zavádějící dle „ end points“. Např. pokud je end points funkce a rescue medikace pak jsou účinné ICS stejně jako LABA, pokud jsou end points zánětlivé markery, exacerbace či selhání léčby pak ICS lepší než LABA !! Pozor na selekci nemocných ve studiích např. když je reversibiita FEV1 o 23% dá se předpokládat dobrý efekt LABA ( study Goal). Jenom 3,3% z „ normálních“ nemocných v Norské studii by bylo „eligible“ pro AB trial !! Firemně sponzorované trialy- reversibilita 12-15%,nekuřáci Astma u 20% dětí v EU , rozdíly ve vyšetřování i v plánech léčby v zemích EU AB je projev systémového zánětu. Mnoho nemocných je bez kontroly, cílem je často jen zlepšení funkce centr. dých. cest! Výběr léků je omezený, nemocní potřebují individuální plány léčby Autoři volají po změně, nových studiích a novém výzkumu

Budoucnost - biologická léčba AB ? Omalizumab, IgE MAb, váží volné IgE u nemocných s těžkým perzistujícím alergickým AB nekontrolovaným vysokými ICS+ LABA, USA 2003, EU 2005 -četná omezení Monoklonalní protilátky (MAb) cílené proti T- cell CD3 antigen Těžké astma - upregulace TNFα –prozánětlivý faktor- neutrofilní zánět. Zkouší se etanercept (Enbrel) což je IgG1-TNF p75 receptor fuzní protein a golimumab, lidský MAb proti TNFα – studie ukončena, špatný risk/benefit profil Interleukin 5- anti-IL-5 MAb (mepolizumab) efekt jen u pts s hypereosinofilním syndromem Těžcí astmatici nereagující na klasickou léčbu jsou kandidáty pro inovativní léčby EUROPEAN RESPIRATORY REVIEW, 2009;18: 51-53.

A něco navíc pro toho kdo má zájem …

Účinnost a bezpečnost IKS

Kortikosteroidy - novinky I.generace IKS 1972 beclomethason dipropionát (BDP), triamcinolon acetonid (TA), flunisolid (FL), budesonid (BUD), 2.generace IKS - fluticason propionát (FP), mometason furoát (MF) 3.generace IKS: ciclesonid, cena 25.11.09 VFN lékarna: 743 Kč, pac. doplácí 110 Kč na 60 dávek á 160 μg

Mechanismus účinku ICS KS → penetrace vnější fosfolipidové dvojvrstvy cílových buněk → cytoplazma → vazba na kortikosteroidní receptory→ aktivní komplex kortikosteroid-kortikosteroidní receptor (KS-KSR). KS-KSR se může přímo navázat na transkripční prozánětlivé faktory, jako je aktivační protein-1 (AP-1) nebo nukleární faktor-κB (NF-κB ) →inhibice jejich nepříznivých účinků-negenomový účinek kortikosteroidů Nebo KS-KSR vstoupí do jádra buňky → vazba na DNA → ovlivnění mRNA a omezení tvorby prozánětlivé bílkoviny (genomový účinek KS) nebo přes ovlivnění enzymu histondeacetylázy-2 (HDAC-2) dojde k deacetylaci histonů → těsnější zavinutí chromatinu →omezení transkripce prozánětlivých genů → zamezení produkce prozánětlivých bílkovin

Ciclesonid Ciclesonid - „prodrug“, jež má na pozici C-21 ester, který je působením cytosolových karboxylesteráz, jejichž koncentrace je nejvyšší v dýchacích cestách u pacientů s astmatem, hydrolyzován za vzniku aktivního metabolitu des-methylpropionyl-ciclesonidu (des-CIC) →minimalizace nežádoucích orofaryngeálních a systémových účinků. Protizánětlivé účinky des-CIC stejné jako účinky ostatních kortikosteroidů užívaných v léčbě astmatu

Farmakoterapie ciclesonidu des-CIC má vysokou relativní vazebnou kapacitu ke kortikosteroidnímu receptoru inhibuje proliferaci zánětlivých buněk i uvolňování zánětlivých mediátorů, jako jsou TNF-α a interleukin-4 a 5. reverzibilní konjugace des-CIC s mastnými kyselinami za vzniku des-CIC-oleátu →nitrobuněčné depo →prolongovaný účinek → podávání 1x denně snížení BHR, počtu eosinofilů v indukovaném sputu a množství NO ve vydechovaném vzduchu větší zlepšení ranní hodnoty vrcholového výdechového průtoku (PEF), pokud byl CIC podáván večer, ale hodnoty FEV1 se nelišily dle podání ráno/večer

Bezpečnostní profil CIC Ze všech IKS má nejlepší bezpečnostní profil -ani ve vysokých denních dávkách nemá systémové nežádoucí účinky Ve studiích s CIC v denních dávkách 80–1 280 μg, byly nežádoucí účinky prokázány jen u 4 % (paradoxní bronchospasmus, nepříjemná chuť v ústech, suchost a podráždění sliznic horních cest dýchacích, kožní alergická reakce, kašel a chrapot) Orální kandidóza se vyskytovala ve 2,5 % při denní dávce 320 μg CIC, ve 2,4 % při denní dávce 640 μg CIC a ve 22,0 % při denní dávce 880 μg FP. Nízká orofaryngeální depozice CIC je především důsledkem malých rozměrů částic koncentrace CIC v orofaryngu je přibližně o 50 % menší a koncentrace des-CIC o 90 % menší než koncentrace FP současné podávání účinného inhibitoru systému cytochromu P-450 3A4 (např. ketoconazolu, itraconazolu a ritonaviru nebo nelfinaviru) je třeba pečlivě zvážit – CAVE zvýšení koncentrace CIC i des-CIC současné podávání CIC a erythromycinu( rovněž metabolisován cytochromovým systémem CYP3A4) nemá vliv na farmakokinetické ukazatele

Lancet 2008-otázky trvají Co je astma? – syndrom s různými rizik. faktory, různou prognózou a odpovědí na léčbu, je třeba odkrýt skryté diference Kdo onemocní a proč? Studie UK prokázala,že i vznik AB v dospělosti předchází atak AB v dětství, rovněž rhinitis je rizk.f. proto je třeba včas poznat atopii u dětí,odstranění alergenů aj Které faktory predikují exacerbaci a odpověd na léčbu? Většina ( 77%) adolescentů s AB nemá dobrou kontrolu AB, což se dá zlepšit léčbou dle guidleines na 30%-nutná adherence k th což je otázné, že lze dosáhnout u GP´ Užívání paracetamolu v dětství je rizk. f. pro AB v dospělosti ??nutné další studie Symptomy k určení tíže AB jsou nespecifické-eosinof zánět je dobrý prediktor KS responze -indukované sputum FENO koreluje s eo zánětem v dech cestách a je prediktorem dobré reakce na KS FENO nad 50 částic na miliardu- FeNO může být určujícím pro KS léčbu

Lancet 2008- Guidelines 1989 , Toronto,1.mezinárodní meeting k ustavení DP- pro koho jsou psány?? Pro 1.linii-PL,GP´s?? Koncept „ asthma control“ selhává- 350 kanadských GP´s 10 000 AB pts- 59% „ uncontrolled (Chapman Eur resp J 2008) vysvětlení je i to, že GP´s neužívají spirometrii, BD test či metacholinovou provokaci, málo kombinované therapie Je nutné 1.linii přesvědčit o užitečnosti všech doporučení.

Nové léky-Lancet 2008 ultradlouho účinné beta agonisté – indacaterol(Onbrez)-Novartis, carmoterol- Chiesi a GSK159797, GSK 64…- více než 24 hod Kombinace IKS se SABA prodlouží jejich účinek Nové KS s omezeným systémovým efektem- inaktivní prodrug- zmíněn CIC nebo v podání „ monodispersed“ s omezeným vstřebáváním z plic, nebo podání „ disociovaného KS“ se zachováním protizánětl.ú. ale bez systém. vedl.ú. – AL-438 Abbott Vedl. efekty KS díky transaktivaci DNA pomocí KSreceptoru, protizánětlivé efekty KS díky transrepresi Přidání NO-donátorské skupiny k PRED nebo BUD zlepšuje jejich účinek a oslabuje v.ú. Lipidové blokátory mediátorů AB reakce podobné jako cysteinyl-leucotrien receptor antagonist-montelukast nebo Zileuton- inhibitor 5-lipooxygenázy- zkoumá se aktivující protein 5-lipooxygenázy FLAP a hledají se jeho inhibitory a inhibitory prostagladin PGD2 K zmenšení vcestování zánětl. buněk se hledají inhibitory chemokinů a utlumení Th2 imunitní reakce utlum IL4 a IL13 Protizánětl efekt makrolidů- KLA, PDE4-inhibice je prevencí Eo zánětu aj : kinasové inhibitory, inhibice transkripčních faktorů, omezení oxidat.stresu imunomodulace a antialergická th

Astma- historie 1698-John Floyer 1649-1734 1. anglická kniha o symptomech, příčinách a léčba astmatu“ Treatise of the Asthma“ překlad do F a G. Aretaeus of Cappadocia cca 50-150 př.n.l. Moshe ben Maimion 1138-1204 J.Floyer sám měl astma 30 let, zkoušel vše na sobě, zkoušel i doporučení Galena (129-210 přnl) Henry Salter 1823-71 kniha o AB 1860 měl také AB 1.president Asthma Research Council lord Limerick rovněž Až do dnešní doby jsou autoři publikací o AB rovněž i astmatiky-Marcel Proust

Koncept tíže a kontroly astmatu Svět 300 milionů AB, 250 000 zemře,15 mil.“ ztracených dní (DALY) 1-2% všech nákladů na zdrav péči na AB, 18 miliard EU IKS 1975 fix. kombinace 1999 GINA dokument 1995 Klinické studie jsou deformovány inclusion criterias-Brusel deklarace 24 signatářů AB respir.manifestace systém zánětu Kontrola dosažena u 75% s lehkým persistujícím AB, u 42% se středně těžkým perzistuj. AB, a u 8% s těžkým AB

Děkuji za pozornost