HORMONY KŮRY NADLEDVIN

GLUKOKORTIKOIDY Kortizol – hlavní glukokortikoidem u lidí – syntetizován z cholesterolu buňkami zona fasciculata adaptace organismu na stresové podmínky – Uvolnění energie - glukóza – Tomu odpovídá jejich sekrece: v nestresových podmínkách – dospělých je denně secernováno mg kortisolu – cirkadiálním rytmus – regulováno ACTH – maximum ráno a po jídle Ve stresových situacích – sekrece může zvýšit až 10krát.

Regulace sekrece kortikosteroidů Hypothalamus Stress Corticotropin-releasingfactor Anteriorpituitary Corticotropin(ACTH) ADRENALMEDULLA ADRENALCORTEX Zona glomerulosa Zona fasciculata Zona reticularis Aldosterone Cortisol Androgens (according to Lippincott´s Pharmacology, 2009

Přehled glukokortikoidů Agonisté – Hydrokortizon, prednizon, prednizolon, metylprednizon, dexametazon Antagonisté – Aminoglutetimid, ketokonazol, metyrapon – Eplerenon, spironolakton

Mechanizmus účinku Agonisté glukokortikoidního receptoru (GR) – Intracelulární – regulace transkripce (up nebo down) – komplex hormon-receptor – translokace do jádra, – Vazba na DNA glucocorticoid response elements – GRE v promotoru – Různé tkáně, různé geny – mnohočetné Permisivní účinku na katecholaminy – cévy, bronchy, lipolýza – CRC závislost Premeabilita cév – lipocortin Stimulace sekrece inzulinu a glukagonu – Změna glykémie

Metabolické účinky vliv na metabolizmus glukózy, tuků a bílkovin – Zajištění přísunu rychle použitelné energie (glukóza) do životně důležitých tkání s preferencí mozku. Intenzita účinků závislá na dávce/koncentraci – Sekrece endogenních – Dávka exogenních Substituční (±) vs. farmakologické (↑↑↑) dávky – NÚ metabolické – ne u substitučních dávek

Metabolické účinky - sacharidy nadměrné působení glukokortikoidů na projeví hyperglykémií a glykosúrií – steroidní diabetes stimulují glukoneogenezu – tvorbu glukózy z necukerných složek AMK, k. mléčná, pyrohroznová, glycerol – TAG zvyšují tvorbu a ukládání jaterního glykogenu – v důsledku zvýšené glukoneogeneze a přímou stimulací glykogensyntetázy inhibují příjem a utilizaci glukózy v buňkách na periferii – Snížení exprese GLUT-4, – Inhibice vstupu glukózy do tukových buněk vede k lipolýze – Naopak usnadnění vstupu glukózy do mozku vzniká hyperglykémie – Zvýšeně uvolňován inzulín - stimuluje lipogenezu - obezita

Metabolické účinky Metabolizmus bílkovin – proteinokatabolický úč. stimulují uvolnění aminokyselin ze svalů zvyšuje se výdej nebílkovinného dusíku močí – paralelně s tím dochází ke ztrátě Mg a K+ během terapie nutno monitorovat hladinu K+ - unik z buněk – antianabolický efekt snižují vstup AMK do buněk a blokují syntézu bílkovin (s výjimkou jater) Metabolizmus lipidů – primární stimulace lipolýzy, – sekundárně převládne lipogeneze v důsledku sekrece inzulínu Cushingův sy.

Metabolické účinky Citlivé tkáně mesenchymového původu – lymfoidní a pojivová tkáň – svaly, tuk a kůže (striae) – Vzniká obraz Cushingova syndromu zpomalení až zástava růstu u dětí – nereagující na růstový hormon.

Účinky protizánětlivé a imunosupresivní potlačují projevy zánětu – akutní (tumor, dolor, rubor,...) i chronické (produkce vaziva) Působí na počet i funkci leukocytů – Jednorázová aplikace zvyšuje koncentrace neutrofilů Snižuje se jejich migrace do místa zánětu a zvyšují vyplavení z KD – Redukce cirkulujících lymfocytů, monocytů, eozinofilů a basofilů Redistribuce z krevního řečiště směrem do lymfoidní tkáně. – Tyto změny jsou maximální za 6 hodin a mizí do 24 hodin

Účinky protizánětlivé a imunosupresivní Potlačení schopnosti makrofágů fagocytovat a usmrcovat mikroorganismy – blokují i tvorbu enzymů a mediátorů zánětu IL-1, TNF, kolagenázu, elastázu a aktivátor plazminogenu – !!! Infekční onemocnění !!! Lymfocyty produkují méně IL-2 Snižují syntézu prostaglandinů a leukotrienů – Blokáda fosfolipázy A2 (lipocortin) a COX-2

Další účinky Mineralokortikoidní – ovlivňují elektrolytovou a vodní rovnováhu organizmu. – Mohou vést k hypertenzi a hypokalémii Potlačují uvolňování ACTH – Klesá endogenní produkce kortizolu – u dlouhodobého podávání - > dnů – U vysokých dávek možná až atrofie nadledvinek – nebezpečné pro zátěžové situace + syndrom vysazení Stimulace tvorby HCl a pepsinu v žaludku – peptický vřed vlivem farmakologických dávek – – současně vhodné podat inhibitory protonové pumpy (omeprazol atd.)

Další účinky Osteoporóza – katabolickým účinkem na kostní matrix + – blokáda vstřebání Ca2+ pravděpodobně antagonismus vůči vitaminu D Změny nálady – Většinou euforie, ale může i depresi Stimulace maturace plic – U fétu v období blízkému porodu – Akcelerace strukturálních a funkční změny v plicích, včetně tvorby surfaktantu Podávají se při hrozícím předčasném porodu – beklomethason 48 a 24 hodin před porodem

Aktivita LátkaaktivitaEkvivalentní perorální GlukokortMístníMineraldávka mg Krátkodobé hydrokortizon (kortisol)11120 Kortison0,80 25 Medium Prednison400,35 Prednisolon540,85 Metylprednison550,54 Triamcinolon5504 Dlouhodobé Betametazon351000,6 Dexametazon301000,75

Farmakokinetika glukokortikoidů LIPOFILNÍ Rychlá absorpce z GITu – Řada pro i.v., i.m., nebo lokální podání Výrazná vazba na plazmatické bílkoviny – Zejména corticosteroid-binding globulin – zbytek na albumin. Metabolizovány v játrech – CYP450 – Následná konjugace – glukuronidy, sulfáty – exkrece močí – T 1/2 steroidů prodloužen při onemocnění jater Prednison – prodrug – Mtb na prednizolon, – jediný nemá vliv na plod v těhotenství – plod v játrech nebioaktivuje a navíc konvertuje prednisolon zpátky na prednizon

Indikace - systémové podání Substituční terapie (dávky substituční) – akutní i chronická insuficience nadledvinek – adrenogenitální sy. – po operaci hormonálně aktivních nádorů Diagnostické účely – dexametasonový supresivní test

Indikace - systémové podání Farmakoterapie (dávky farmakologické) – alergie angioedém, bronchiální astma, alergická konjunktivitída, uveitída, atopická dermatitída.... šokové stavy, zejména septický a anafylaktický šok – Kolagenózy, autoimunitní – Onemocnění GIT (regionální enteritída, ulcerosní kolitída.), ledvin (některé nefrot. sy), plic (aspirační pnemonie, bronchiální astma ), kůže – hematologické poruchy získaná hemol. anémie, idiopatická trombocytopenická purpura – imunosuprese - transplantace

Indikace - lokální aplikace Ind: Alergie – kůže, sliznice, bronchy – ve formě mastí, krémů, aerosolů atd. nepronikají/pomalu do cirkulace, + vazotropní – pokles vazodilatace, snížení permeability cév – na úvod možná heperémie nežádoucí účinky – manifestují hlavně lokálně v místě aplikace

Topické podání - lipofilní Středně účinné – hydrokortison-butyrát, triamcinolon, alklometason Silně účinné – betametason, fluocinolon-acetonid, flutikason, prenikarbát, mometason, metylprednison-aceponát, flutikason, prednikarbat Velmi silně účinné – klobetasol Kombinace – triamcinolon a antiseptika, hydrokortison/betametason a antibiotika

Nežádoucí účinky – spojené s dlouhodobou aplikací farmakologických dávek steroidů, obvykle ne po substituční terapii infekce - ↓ imunity – oportunní, fulminantní suprese endogenních glukokortikoidů mtb. účinky – iatrogenní Cushingův sy. osteoporóza psychóza u nemocných s vysokými dávkami rozvoj glaukomu a katarakty žaludeční vředy

Iatrogenní Cushingův syndrom – rychlost rozvoje závisí na podávané dávce Měsícovitý obličej – Obličej se zakulacuje, rudne, a objevuje se edém podkoží -. Hirsutismus, akné, strie, hematomy Centripetální obezita – Redistribuce + zvýšení chutě k jídlu – Redukce svalové hmoty Hyperglykémie a hypertenze V pozdějších stadiích – osteoporóza, aseptické nekrózy, u žen poruchy menstruačního cyklu.

Suprese endogenní produkce – Největší/nejakutnější nebezpečí Inhibice sekrece ACTH – následná hypofunkce až atrofie kůry nadledvin Vzniká když farmakologické dávky > 2 týdny – Nutno zvýšit dávku steroidu za stresové situace při náhodném traumatu nebo operaci) Nedostatečná dávka v zátěžových situacích nebo náhlé vysazení – akutní nadledvinková nedostatečnost – těžká hypotenze nereagující na katecholaminy – nutno podat kortikoidy i.v.

Suprese endogenní produkce Farmakologické dávky po > 14 dnech terapie nelze vysadit najednou – Pokles dávky - pomalu - stupňovitě do okamžiku, kdy dávka dosáhla substituční úrovně (20 mg). 2-3 měsíce trvá než se obnoví citlivost hypofýzy hladiny kortizolu se nemusí vrátit k normálním hodnotám po dalších 6- 9 měsíců. Dle cirkadiálního rytmu – Nejdříve se vynechá večerní dávka, – poté se vysazuje polední dávka – poslední se vypustí i dávka ranní

Nežádoucí účinky - mineralokortikoidní glukokortikoidy s mineralokortikoidní aktivitou – Retence sodíku – ztráty draslíku – Nutno monitorovat K+ během terapie hypertenze – hypokalemická a hypochloremická alkalóza s retencí sodíku.

Nežádoucí účinky - prevence – Úprava dávkovacího schématu: Intermitentní – týdenní dávka je rozdělená do dvou dnů Alternující – podání obden Pulzní – nárazové dávky, obvykle 1x za 14 dnů

Kontraindikace rozvinutý Cushingův sy peptický vřed v aktivní fázi dekompenzované psychózy diabetes mellitus, osteoporóza městnavé srdeční selhávání – pro mineralokortikoidní účinek

Inhibice syntézy glukokortikoidů Nejsou již registrovány - toxicita metyrapon – Blokáda 11-hydroxylace Kumulace prekursorů s mineralokortikoidní a androgenní aktivitou – Nežádoucí účinky Retence sodíku a vody, hirsuntismus, GIT Trilostan, ketokonazol, aminoglutetimid

Mineralokortikoidy Funkce - udržení dostatečného cirkulujícího volumu na základě retence sodíku a vody. u lidí – aldosteron – syntetizován v zona glomeruloza nadledvin specifické mineralokortikoidní receptory v cytoplazmě buněk – ve sběrném kanálku – zvýšená reabsorbce sodíku, výměnou za draslíkové a vodíkové ionty. – Reabsorbce sodíku je zvýšena rovněž v potních a slinných žlázách a v sliznici GIT.

Regulace vyplavení aldosteronu Renin – z juxtaglomerulárních buněk ledvin stimulem ↓ perfuze ledvin, aktivace  1-receptorů, ↓ Na+ v tubulech ACTH – jen mírná stimulace, – aldosteron se nepodílí na zpětnovazebné kontrole hladin ACTH

Klinické používání – syntetické deriváty s mineralokortikoidní aktivitou Fludrokortizon – Indikací je insuficience kůry nadledvin, – často však postačuje podání glukokortikoidů s mineralokortikoidní aktivitou

Látky blokující účinky aldosteronu Spironolakton – Kompetitivní blokáda mineralokortikoidního receptoru Pravděpodobně snižuje rovněž syntézu aldo- a testosteronu – Indikace - hyperaldosteronismus Možnost použití u hirsuntismu u žen – interferuje s receptorem pro testosteron na vlasovém folikulu – Nežádoucí účinky: – hyperkalemie, gynekomastie, menstruační nepravidelnost, rash Eplerenon – blokáda mineralokortikoidního receptoru – Nesteroidní struktura – postrádá gynekomastii – Registrován jako antihypertenzivum.

Androgeny nadledvin Ve velkém množství je secernován dehydroepiandrosteron (DHEA) – Pouze malá množství androstendionu a testosteronu. především na udržení metabolické rovnováhy – Pravděpodobně nemají vliv na sexuální dozrávání jedince

Blokáda tvorby a aktivity steroidů kůry nadledvin Anastrozol, letrozol, exemestan – blokáda aromatasy pokročilá stádia Ca prsu – postmenopauzálně Tamoxifen, raloxifen, bezedoxifen – Antagonisté ER – Ca prsu, osteoporóza Bikalutamid, flutamid, cyproteron – Antagonisté androgenních receptorů

HORMONY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY

Biochemie – Štítná žláza secernuje T3 a T4 - molekuly s vysokým obsahem jódu. nutný denní příjem 150  g jódu. Aktivní uptake jódu ŠŽ – transportér – Transport jodidu do štítné žlázy, – muže být inhibováno anionty (SCN-). Oxidace – intracelulárně na I2 Organifikace jodu – I se váže na tyrosinové zbytky thyreoglobulinu – vytváří tak monojodtyronin (MIT) a dijodtyronin (DIT)

Biochemie Kondenzace – MIT a DIT navzájem za vzniku trijodthyroninu T3 a thyroxinu T4 Vyplavení – proteolytickým odštěpením z vazby na thyreoglobulin s následnou exocytózou do krve. – Poměr vyplaveného T4 k T3 je 5:1. T4 je na periferii přeměňován – na 3-4x aktivnější 3,5,3'-trijodthyronin (T3) nebo neaktivní 3,3',5'-trijodthyronin (reversní trijodthyronin rT3).

Biosynthesis of thyroid hormones PLASMA THYROID CELL COLLOID 2 Synthesis of thyroglobulin 1 Uptake of iodide ion 5 Proteolytic release of hormones 3 Iodination 4 Condensation OH OH OH OH HO HO OH I I I I II I O O CH 2 H COO - C NH 3 + H C COO - Triidothyronine Thyroxine (T 3 ) (T 4 ) (T 3 ) (T 4 ) Amino acids Peroxidase I-I-I-I- I-I-I-I- I2I2I2I2 CH 2 Thyroglobulin Tyrosine residues PropylthiouracilMethimazole Elevatediodide H2O2H2O2H2O2H2O2 I I I I I I I I CH 2 O PropylthiouracilMethimazole (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006

Regulace vyplavování hormonů štítné žlázy TRH - TSH – Hypotalamus - adenohypofýza – TSH stimuluje syntézu a uvolňování T3 a T4. Tyto hormony zpětnovazebně blokují syntézu a uvolňování TRH. Autoregulace – příjem jodidu syntéza hormonů ve štítné žláze je v přímém vztahu k hladině jodidu v krvi velké dávky jodu inhibují organifikaci jodidu. Abnormální stimuly – např. protilátky vážící se na receptory pro TSH s následnou stimulací nebo blokádou syntézy a vyplavování T3 a T4.

Mechanizmus účinku Receptory pro T3 a T4 se nachází v jádře, – Také v mitochondriích a plazmatických membránách genomový – nukleární receptory – zvýšení exprese genů – zvýšení enzymatické a buněčné aktivity (např. ↑  -receptorů) – latence několika hodin nebo dnů podmíněnou pomalou syntézou potřebných bílkovin. zvýšený příjem glukózy a aminokyselin do buňky – (stimulují např. membránovou Na+/K+-ATPázu) zvýšení metabolické aktivity (mitochondrie)

Hormony ŠŽ odpovědné za optimální růst, vývoj, funkci a udržení funkčního stavu všech tělesných tkání. – Odstranění ŠŽ v časné fázi života vede k ireversibilní mentální retardaci a poruše růstu - kongenitální hypotyreóza (kretenismus) proto test na hypotyreózu (+ fenylketonúrii) se provádí těsně po narození. regulují BM/kalorigenezi – S dalšími hormony mtb cukrů, tuků, bílkovin, vitamínů i léčiv zvyšují citlivost tkání ke katecholaminům – pravděpodobně na podkladě zvýšení počtu  -receptorů – zvyšuje se aktivita adenylylcyklázy – u hypertyreózy se to projeví zvýšenou aktivitou sympatiku

Hyperthyroidism

Farmakokinetika L-thyroxin, liothyronin – nyní pouze syntetické preparáty – Potrava, změněná motilita GIT a aktivita jaterních enzymů modifikace absorpci a eliminaci podaných preparátů. L-thyroxin (levothyroxin) – lékem volby v substituční terapii – T 1/2 až 7 dnů - lze podat jen jednou denně. – V tkáních konvertován na T3 - tak zachovává poměr obou hormonů Liothyronin (syntetický T3) – s kratším t 1/2 - intenzivní obtížně kontrolovatelný účinek (hlavně na srdce) je, navíc je drahý; využíván v terapii myxedémového komatu a T3 supresním testu.

Thyreostatika – látky které interferují s tvorbou tyreoidálních hormonů nebo destruují štítnou žlázu. Thionamidy Anionty Iodidy radioaktivní jód blokátory adrenoreceptorů

Thionamidy Karbimazol, propylthiouracil, thiamazol (methimazol) MÚ - inhibice oxidace jodidu a pokles organifikace jodu. – Propylthiouracil inhibuje rovněž periferní dejodaci T4 a T3. nástupu účinku je zpožděný o 3-4 týdny – než jsou vyčerpány zásoby - jelikož je ovlivňována syntéza hormonů bez vlivu na thyreoglobulin

Thionamidy - farmakokinetika Propylthiouracil a thiamazol jsou rychle absorbovány v nezměněné formě – karbimazol je přeměňován na aktivní thiamazol, T 1/ hodin nutno podávat 2-4x denně. – Vylučování je hlavně ledvinami ve formě glukuronidů. Všechny prochází placentární bariérou – FDA – D – možnost malformací zejména thiamazol – propylthiouracil s nižší intenzitou jelikož se silněji váže na plazmatické bílkoviny - preferovaný.

Thionamidy - NÚ Převažují reakce imunitního systému – hlavně makulopapulózní svědivé vyrážky (4-6%) provázené horečkou, – raritně artralgie, vaskulitídy, lupus-like syndrom – až u 50% léčených je citlivost na thionamidy zkřížená záměna léčiv při těžkých reakcí není proto doporučována agranulocytóza – nejzávažnější naštěstí vzácná komplikace – ATB + G-CSF

Jodid - Lugolův roztok iodi puri 0,5 g, kalii iodati 1 g, aquae destillatae ad 15 g ve vysokých dávkách inhibuje organifikaci jodu, uvolnění hormonů a snižuje velikost i vaskularizaci hyperplastické žlázy rychlý nástup účinku 2-7 dnů – používán u terapie thyreotoxických krizí – na některých pracovištích dosud k přípravě nemocných s thyreotoxikózou před operací.

Jodid - Lugolův roztok Účinek samostatně podaného je však krátkodobý – SŽ po 2-8 týdnech unikne z jeho blokády s následnou možností těžkého zhoršení thyreotoxikózy. Proniká placentární bariérou – nelze podat v těhotenství vysoké dávky jodidu draselného indikované při nukleárních katastrofách jodované RTG kontrastní láky (jopamidol) – inhibují přeměnu T4 na T3 v periferních tkáních – u nás neschváleno

Nežádoucí účinky (jodismus) nadměrná akumulace jodu v ŠŽ – vyrážka typu akné, bolestivé zduření slinných žláz, ulcerace slizničních povrchů, rhinorea, léková horečka, kovová chuť – reverzibilní – zpožďuje se nástup účinku thionamidu a radioaktivního jódu Použití jodidu musí být započato až po zahájení terapie thionamidy, vůbec by nemělo být použito jestli je v budoucnosti u daného nemocného pravděpodobné zahájení terapie radioaktivním jodem.

Aniontové inhibitory chloristan draselný (ClO-4, kalii perchloras), thiokyanát (SCN-) kompetitivně inhibují transportní mechanizmus pro vychytávání jodidu ŠŽ – Účinek nepredikovatelný V terapii hypertyreózy obsolentní – používá se pouze KClO4 (chloristan draselný) k ochraně štítné žlázy při radionuklidových vyšetřeních radiofarmaky obsahujícími radiojód resp. hyperthyresee navozené předávkováním iodu (amiodaron) – nebezpečí aplastické anémie

Radioaktivní jod - sodná sůl 131 I Po podání se rychle koncentruje v parenchymu ŠŽ – – vyzařuje  -paprsky – krátký dosah – cytotoxicky pouze ve folikulech – během několika týdnů po ukončení léčby, dochází k destrukci parenchymu - projeví se zduřením ŠŽ a nekrózou bb. t 1/2 rozpadu 8 dnů – za 2 M radioaktivita zcela vymizí restrikce použití této terapie před 35 rokem života – obavy z možného kancerogenního působení, – kontraindikováno je rovněž použití během těhotenství a laktace. Poté nutná suplementace T4

Další  -lytika – symptomatická terapie hyperthyreózy (akutní i chronické) Glukokortikoidy – zlepšují exoftalmus u Basedowovy nemoci – rovněž inhibují konverzi T4 na T3