Idiopatická plicní fibróza v ČR. Centra pro diagnostiku a léčbu IPP. Registr IPF. Martina Vašáková, Martina Šterclová Pneumologická klinika 1. LF UK Thomayerova nemocnice Praha Sdělení podpořeno f. ROCHE

Výsledky hlasování- Českolipský den asthmatu Idiopatická plicní fibróza je: Primárně zánětlivé onemocnění, které vede postupně k fibrotizaci plicní tkáně – 48% Primární fibroproliferativní hojení hojení opakovaných alveolárních poranění – 7% Primárně granulomatózní proces, který přechází do stádia voštinovité plíce – 45% Idiopatická plicní fibróza má prognózu Dobrou – většina nemocných zemře na jinou nemoc – 12% Špatnou – většina nemocných s IPF na IPF zemře – 88% Idiopatická plicní fibróza Má být diagnostikována včas, tak budou mít nemocní nejlepší šanci na delší přežití – 96% Nemusí být diagnostikována včas, není třeba po ní aktivně pátrat, stejně nemocné nemáme čím léčit – 4% Idiopatická plicní fibróza má v ČR běžně dostupnou léčbu Ano – 53% Ne – 25% Nevím – 21%

Definice IPF IPF- specifická forma chronické progredující fibrotizující intersticiální pneumonie nejasné etiologie, objevující se primárně u dospělých jedinců, postihující pouze plíce a spojené s histopatologickým a /nebo radiologickým obrazem obvyklé intersticiální pneumonie (UIP). Diagnóza IPF vyžaduje vyloučení jiných forem intersticiálních pneumonií, systémové nemoci pojiva a IPP spojené s expozicí vlivům prostředí

Epidemiologie IPF Incidence- 3,38-26/ Prevalence / IPF postihuje cca 5 milionů lidí na celém světě Framinghamská studie- ve studijní populaci bylo 6,7% jedinců s IPP, z toho 1,8% s IPF

Patogeneze IPF Alveolární poranění- AEC- migrace+ proliferace+ EMT- fibroblasty- migrace+proliferace+akti vace- akumulace ECM- remodelace

Patogeneze IPF- nové poznatky Nerovnováha oxidačního a antioxidačního systému Hyperkoagulační stav- Trombin- PAR zánět- reparace, Signalizace PAR-1 závislá na koncentraci trombinu, trombin a Fxa (Stuart Prower f.) ovlivňují fibroblasty přes PAR-1 Fibroproliferativní vzorec hojení- profibrotické cytokiny, chemokiny Nerovnováha proteáz- antiproteáz- MMP- MMP-3, ADAMs- ovlivňují štěpením aktivitu cytokinů, receptorů, růstových faktorů, faktorů ovlivňujících permeabilitu cév a recruitment leukocytů Genetický podklad: MUC5B - mutace rs MUC 5B SNP u % IPF populace Zvýšená exprese hlenu v distálních DC a snížená exprese surfaktantu v alveolech?- významná složka patogeneze IPF? Familiární- SP-A,C, ABCA Zkrácení telomer- CTC1, DKC1, TERC, TERT, TINF2, NHP2, NOP10, and WRAP53 Genové polymorfismy cytokinů- IL-4, TGF-beta? Senescence Zkrácení telomer Ztráta epiteliální integrity Epigenetické změny, oxidativní stress, zkrácení telomer, stárnutí alveolárního epitelu Mnohočetná poranění Mechanický stress Posttranskripční suprese mRNA exprese- změna exprese miRNA u IPF- 125 změn miRNA

Klinický obraz IPF jinak nevysvětlitelná chronická námahová dušnost snadná unavitelnost kašel v pozdějších fázích hypoxémie s cyanózou typický pozvolný a plíživý nástup dušnosti a její pozvolná progrese u některých pacientů epizody tzv. akutní exacerbace IPF- náhlé klinické zhoršení s poklesem plicních funkcí a radiologickým obrazem GGO incidence IPF se zvyšuje s věkem- většina pacientů starší než 50 let postihuje více muže 75% pacientů- fenotypové projevy paličkovité prsty krepitus

Diagnóza IPF Pro diagnózu IPF má zcela zásadní roli vzorec obvyklé intersticiální pneumonie (UIP) v histopatologickém a radiologickém obraze Plicní biopsii zvažujeme individuálně- s ohledem na celkový stav pacienta a jeho plicní funkce Chirurgická plicní biopsie spojena s vysokou morbiditou a mortalitou u pacientů nad 65 let a s TL CO nižším než 35% Alternativou je kryobiopsie

Přirozený průběh IPF Progresivní pokles plicních funkcí- respirační selhání, smrt, střední přežití 2-3 roky Rychlost poklesu plicních funkcí- fenotypy  Pozvolný pokles- většina pacientů  Dlouhodobá stabilita plicních funkcí  Rychlý pokles funkcí Akutní exacerbace IPF- 5-10% pacientů Mortalita IPF vysoká- 61,2 úmrtí / obyvatel u mužů a 54,5/ u žen (USA) – Příčinou smrti nejčastěji progrese IPF (60%), z dalších příčin- nemoc koronárních tepen, plicní embolie a rakovina plic, FVC <65%- vyšší riziko smrti – Prediktory mortality- věk, skóre, dušnosti, BMI, FVC%pred, TL CO, 6MWD, akutní exacerbace, hospitalizace pro respirační potíže – 1-roční mortalita 6,6% – 2-letá mortalita 13,7%

Léčba IPF v ČR V době diagnózy IPF zvážení rozsahu postižení plic- HRCT a funkční vyšetření- úvaha o Tx časně či výhledově Rehabilitace všichni antirefluxní léčba- všichni NAC 3x600 mg všichni- prevence AE Esbriet- inhibice TGF beta a TNF alfa, všichni, kdo mají FVC % NH a TL CO nad 35%NH- efekt na snížení poklesu plicních funkcí, ovlivňuje i mortalitu Nintedanib- trikinázový inhibitor, 2x150 mg p.o., t.č. žádáme o mimořádnou úhradu dle paragraf 16- pacienti s TL CO nad 30%NH, intolerance Esbrietu DDOT dle kritérií ČPFS Klinické studie- simtuzumab, lebrikizumab, MSC… AE IPF- vysoké dávky SKS, antibiotika, UPV pouze u pacientů indikovaných k LuTx Kortikoidy, imunosupresiva a trojkombinace ne!

IPF a léčba Esbrietem v ČR V ČR je Esbriet od dostupný v režimu VILP pro pacienty s IPF- léčba v centrech, po schválení RL Předtím od roku 2011 dostupný v pacientském programu a posléze na mimořádný dovoz Podmínky úhrady- VC mezi 50-80% NH a TL CO vyšší než 35% NH, nekouření, ukončení léčby, poklesne-li VC a TL CO o 10, resp. 15 a více % ve třech následujících 6-měsíčních intervalech od zahájení léčby Evidence pacientů léčených Esbrietem v Registru IPF- NRC

Registr IPF Od roku 2012, založen Sekcí IPP ČPFS Registr nemoci, nikoli registr lékový Všichni pacienti s IPF sledovaní v Centech IPP Záznam do registru povinný u pacientů léčených Esbrietem Poslední report pacientů s IPF, 121 Esbriet, 14 nintedanib Implementace českého registru do zemí střední a východní Evropy- nyní Slovensko, Maďarsko, Polsko, Slovinsko, Chorvatsko, další- Israel, Srbsko, Turecko

Co můžeme dál pro pacienty s IPF udělat? Rozšíření stávající dostupné antifibrotické léčby i na pacienty s horšími či lepšími plicními funkcemi Nové klinické studie Zvýšení počtu transplantovaných Časná diagnóza (časná léčba) Větší informovanost pacientů i lékařů

Jsou stopping rules odborně oprávněná a podložená? Společná analýza studií ASCEND a CAPACITY Analýza populace pacientů s poklesem FVC o více než 10% za 3 nebo 6 měsíců Závěry: Vyhodnocování poklesu FVC v průběhu intervalů bezprostředně předcházejících a následujících zahájení léčby není spolehlivou metodou pro stanovení léčebné odpovědi u individuálního pacienta Analýza dat ukázala, že pokračování léčby pirfenidonem po poklesu FVC o více než 10% snížilo riziko dalšího poklesu FVC o více než 10% v následujících 6 měsících Potvrzení benefitu pokračování léčby i po poklesu plicních funkcí v průběhu léčby

Potenciální nové léčebné metody IPF- klinické studie Lysophosphatidic Acid Receptor Antagonist– Bristol-Myers- Squibb Tralokinumab- MAb anti IL-13 MedImmune Lebrikizumab- MAb anti IL-13- Genentech SAR I MAb ani IL-4, IL-13- Sanofi FG MAb anti CTGF- FibroGen STX-100 – MAb avb6- Biogen Simtuzumab (GS-6624 a AB004)- MAb anti-LOXL2 Gilead Sciences, Inc. Riociguat IPF+PAH Bayer HealthCare Pharmaceuticals Placentární a alogenní MSC- univerzity- Španělsko, Austrálie

2015 ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guidelines: Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. An update of the 2011 guidelines Silné nedoporučení léčby trojkombinací, ambrisentanem, imatinibem Pirfenidon a nintedanib- doporučení případného použití u pacientů s IPF- totožné s předchozím slabým doporučením z roku 2011 Pirfenidon: Silná stránka- potenciální efekt na pokles plicních funkcí a mortalitu Slabá stránka- nežádoucí účinky- část pacientů lék netoleruje, vysoká cena Nintedanib: Silná stránka- potenciální efekt na pokles plicních funkcí Slabá stránka- nežádoucí účinky, cena

Jak vylepšit prognózu pacientů s IPF? Nutná časná dg! Počátek- alveolární poranění- opakovaně- asymptomatické období- klinická manifestace až v době pokročilých změn- zanedbání symptomů- pacient, PL i pneumolog Subklinická IPF- ?screening HRCT- starší lidé+ kuřáci mají intersticiální plicní abnormality Nutná časná dg- krepitus je klíč? – nutné pacienty vyšetřovat pečlivě poslechem Kdy mít podezření na IPF?- věk nad 45 let, námahová dušnost, kašel, krepitus, paličkovité prsty, normální spirometrie, nebo redukce VC

Kazuistika ZK- 84 let- nekuřák, fyzicky aktivní (bývalý učitel TV na VŠ) přijat ne JIP naší kliniky pro výrazně progredující dušnost s respirační insuficiencí V úvodu známky virového infektu Dodatečně zjišťujeme, že již 4 roky sledován na plicním oddělení- ambulance- měl prý fibrózu- dostával Ecobec, jinak th sine Při přijetí O2 saturace při O2 nosními brýlemi 64%

HRCT scany Ecobec

HRCT scany th Ecobec????

HRCT scany JIP

Poučení IPF je léčitelná nemoc! Bez kauzální léčby končí nevyhnutelně smrtí Pacient neměl ani kauzální léčbu (pirfenidon), i když v roce 2012 splňoval kritéria pro její přidělení, ani léčbu pro prevenci exacerbací (NAC, blokátory protonové pumpy) Měl Ecobec ?!? Pacienty s IPP i s podezřením na ně je nutné poslat do center IPP k přešetření a v případě IPF ke zvážení kauzální léčby

AIR IPF 2015 v Praze PG Kurz IPP