Atypický hemolyticko-uremický syndrom (aHUS) Romana Ryšavá

aHUS patří do širší skupiny onemocnění - TMA TMA- laboratorní manifestace  Formování trombů a vícečetné trombózy vedou k: −Konsumpci trombocytů s jejich následným poklesem - trombocytopenie  Mikroangiopatie vede k poškození erytrocytů a způsobuje: −Hemolytickou anémii v důsledku destrukce erytrocytů −↑ LDH, bilirubin, ↓ haptoglobin, (↑ K) −Schistocyty přítomny −Nízký hemoglobin −Coombsův test negativní Caprioli et al Blood 2006; 108(4) Noris et al NEJM. 2009; 361:

Aktivace a agregace destiček Aktivované a agregované destičky Neaktivované destičky RBCs WBCs Agregované destičky Aktivované destičky

aHUS - výskyt  aHUS je jednou z příčin TMA −Představuje 5-10% ze všech HUS  Velmi vzácné, život ohrožující onemocnění se systémovými projevy a velmi špatnou prognózou  Více jak 40% pacientů s aHUS je starších > 18 let  Postižena obě pohlaví shodně, není diference mezi ženami a muži  Incidence a prevalence onemocnění −Incidence mezi 0,4 (UK) – 2 (USA) případy /milion −Prevalence 2,7-5,5 (UK) – 7 (USA) případů/milion −Společné symptomy s jinými onemocněními vedou k „poddiagnostikování“ onemocnění −Chybí národní registry −Malá povědomost o onemocnění – nutnost edukovat lékaře Noris M, et al. CJASN 2010;10(5) Zimmerhackl, et al Semin Thromb Hemost Mar; 32(2):

aHUS: devastující a život ohrožující onemocnění  Častý výskyt náhlé smrti s orgánovým poškozením 2  33-40% pacientů progreduje do ESRD nebo zemře během první manifestace onemocnění 3,4  Riziko úmrtí/ dialýzy/ trvalého těžkého poškození ledvin během 1. roku od diagnózy je >50% 1 přes léčbu PF/PI 3  Chronický progresivní průběh onemocnění s předčasným úmrtím 1,3,4 1. Noris M, et al. N Engl J Med. 2009;361: Sallee M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2010;25: Caprioli et al Blood. 2006; 108: Noris M, et al. CJASN. 2010;10: Cumulative Fraction of Patients Free of Events Follow-up (months) 70% pacientů s aHUS a nejčastější mutací v CFH zemře, vyžaduje dialýzu či má trvalé renální postižení 1 Modified from Caprioli et al

Chronická komplementem-mediovaná TMA vede k poškození životně důležitých orgánů Renální 7,8,9,11,12  Zvýšený kreatinin  Otoky, maligní hypertenze  Renální selhání  Dialýza Gastrointestinální 2,3,5,10,11,12  Jaterní nekróza  Pankreatitida, DM  Kolitida, průjmy  Nausea/zvracení  Bolesti břicha Krev 11  Hemolýza  Trombocytopenie  Únava  Transfúze Snížená kvalita života (QoL) 13  Únava  Bolest/Anxieta  Omezení mobility Plicní 1,6,14  Dyspnoe  Plicní krvácení  Plicní edém Kardiovaskulární 2,3,4,6  Infarkt myokardu  Tromboembolismus  Kardiomyopatie  Difuzní vaskulopatie CNS 1,2,3,4,5  Zmatenost  Křeče  CMP  Encefalopatie  Mozková dysfunkce Komplementem- mediovaná trombotická mikroangiopatie 1.Ohanian M et al. Clinical Pharmacology: Advances and Applications 2011:3 5– Hosler et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127: Noris et al. CJASN. 2010;10: Neuhaus et al. Arch Dis Chilid. 1997;76: Vesely et al Blood. 2003;102: Sallee et al. Nephron Dial Trans. 2010; 25: Kose et al. Semin Thromb Hemost. 2010;36: Davin et al. Am J Kid Dis. 2010;55: Caprioli et al. Blood. 2006;108: Dragon-Durey et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21: Loirat et al. Pediatr Nephrol. 2008;23: Stahl et al. Blood. 2008;111: Chatelet V et al. Am J Transplant Nov;9(11): Sellier-Leclerc et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:

Cell Destruction Inflammation Thrombosis Cell Destruction Inflammation Thrombosis ConsequencesConsequences Ztráta účinnosti přirozených inhibitorů/regulátorů komplementu vede k jeho trvalé aktivaci Proximal Terminal C3C3 C5C5 C5a  Potent Anaphylatoxin  Chemotaxis  Proinflammatory  Leukocyte/Monocyte Activation  Endothelial Activation  Prothrombotic C5a  Potent Anaphylatoxin  Chemotaxis  Proinflammatory  Leukocyte/Monocyte Activation  Endothelial Activation  Prothrombotic C5b-9 Membrane Attack Complex  Cell Lysis  Proinflammatory  Platelet Activation  Leukocyte/Monocyte Activation  Endothelial Activation  Prothrombotic C5b-9 Membrane Attack Complex  Cell Lysis  Proinflammatory  Platelet Activation  Leukocyte/Monocyte Activation  Endothelial Activation  Prothrombotic Amplification Natural Inhibitors – Immune Complex Clearance Microbial Opsonization Anaphylaxis Inflammation Thrombosis Anaphylaxis Inflammation Thrombosis C3 + H 2 O - ALWAYS ACTIVE (Chronic) Lectin Pathway Alternative Pathway Classical Pathway Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4: ; Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344: ; Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25: ; Meyers G et al. Blood. 2007;110:Abstract 3683; Hill A et al. Br. J. Hematol. 2010;149: ; Hillmen P et al. Am J Hematol 2010; 85: , International PNH Interest Group. Blood. 2005;106: ; Hillmen P et al. N Engl J Med. 1995;333:1253; Nishimura J et al. Medicine.2004;83: ; Caprioli J et al. Blood 2006;108: ; Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5: ; George JN et al. Blood. 2010;116: ; Loirat C, et al. Pediatr Nephrol. 2008;23: ; Stahl A, et al Blood. 2008;111: ; Hosler GA, et al Arch Pathol Lab Med. 2003; 127; ; Ariceta G et al. Pediatr Nephrol. 2009; 24:

Atypický hemolyticko uremický syndrom (aHUS)  Permanentní nekontrolovaná aktivace komplementu v plazmě či na povrchu endoteliálních buněk  Většina mutací je heterozygotních a má inkompletní penetranci (~50%) Regulátory CFH (complement factor H ) CFI (complement factor I) MCP/CD46 (membr. cofactor protein) THBD (thrombomodulin) Aktivátory C3 (C3 complement factor) CFB (complement factor B)

Charakteristika pacientů s aHUS Loirat Ch, Frémeaux-Bacchi V. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6: 60.

STEC-HUS TTP >5% ADAMTS13 Aktivity ≤5% ADAMTS13 Aktivity Shiga-toxin/EHEC Pozitivita aHUS Diferenciální diagnóza TMAs Trombocytopenie 1,7 Destičky <150,000 nebo >25% pokles proti baseline Trombocytopenie 1,7 Destičky <150,000 nebo >25% pokles proti baseline Renální Postižení 5,6,7 Zvýšený Kreatinin 6 a/nebo Snížená eGFR 6,7 a/nebo Abnormální Močový Sediment 5 Renální Postižení 5,6,7 Zvýšený Kreatinin 6 a/nebo Snížená eGFR 6,7 a/nebo Abnormální Močový Sediment 5 Neurologické Symptomy 3,4,9,12 Zmatenost 3,4 a/nebo Spasmy 9,12 a/nebo Cerebrální křeče 3 Neurologické Symptomy 3,4,9,12 Zmatenost 3,4 a/nebo Spasmy 9,12 a/nebo Cerebrální křeče 3 Stanovit ADAMTS13 Aktivitu a Shiga-toxin/EHEC*Test 10,11 Plus jedno nebo více z následujících: Gastrointestinální Symptomy 7,8,9 Průjem +/- příměs krve 8 a/nebo Nauzea/Zvracení 9 a/nebo Bolesti břicha 9 a/nebo Gastroenteritida 7,8 Gastrointestinální Symptomy 7,8,9 Průjem +/- příměs krve 8 a/nebo Nauzea/Zvracení 9 a/nebo Bolesti břicha 9 a/nebo Gastroenteritida 7,8 Mikroangiopatická Hemolytická Anémie 2,7 Zvýšený LDH a bilirubin a/nebo Snížený haptoglobin a/nebo Přítomny schistocyty a/nebo Snížený hemoglobin a Negativní Coombsův test Mikroangiopatická Hemolytická Anémie 2,7 Zvýšený LDH a bilirubin a/nebo Snížený haptoglobin a/nebo Přítomny schistocyty a/nebo Snížený hemoglobin a Negativní Coombsův test ± *Shiga-toxin/EHEC test is warranted in history/presence of GI symptoms. 1. Data on file. Alexion Pharmaceuticals, Inc. 2. Noris et al. NEJM. 2009;361: Neuhaus et al. Arch Dis Chilid. 1997;76: Noris et al. JASN. 2005;16: Al-Akash et al. Pediatr Nephrol. 2011;26: Sellier-Leclerc AL. JASN. 2007;18: Caprioli et al Blood. 2006; 108(4) Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5: Dragon-Durey et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21: Tsai H- M. Int J Hematol. 2010;91: Bitzan M. Semin Thromb Hemost. 2010;36: Davin et al. Am J Kid Dis. 2010;55:

Vyšetřovací strategie u nemocných s aHUS

Léčba aHUS  Výměnné plazmaferézy nebo substituce mraženou plazmou  Tx ledviny je možností jen u nemocných s MCP mutacemi (nedoporučuje se provádět Tx od geneticky příbuzných dárců)  Kombinovaná Tx játra/ledvina je experimentální terapií pro mutace v genech pro CFI/CFH/CFB −Vysoké riziko selhání jaterního štěpu  Podpůrná léčba −Kortikosteroidy −Antioxidanty, prostaglandiny, antikoagulační/antiagregační léčba −Vinkristin  Eculizumab

Léčba aHUS  Výměnné plazmaferézy nebo substituce mraženou plazmou  Tx ledviny je možností jen u nemocných s MCP mutacemi (nedoporučuje se provádět Tx od geneticky příbuzných dárců)  Kombinovaná Tx játra/ledvina je experimentální terapií pro mutace v genech pro CFI/CFH/CFB −Vysoké riziko selhání jaterního štěpu  Podpůrná léčba −Kortikosteroidy −Antioxidanty, prostaglandiny, antikoagulační/antiagregační léčba −Vinkristin  Eculizumab

Léčba aHUS  Výměnné plazmaferézy nebo substituce mraženou plazmou  Tx ledviny je možností jen u nemocných s MCP mutacemi (nedoporučuje se provádět Tx od geneticky příbuzných dárců)  Kombinovaná Tx játra/ledvina je experimentální terapií pro mutace v genech pro CFI/CFH/CFB −Vysoké riziko selhání jaterního štěpu  Podpůrná léčba −Kortikosteroidy −Antioxidanty, prostaglandiny, antikoagulační/antiagregační léčba −Vinkristin  Eculizumab

Léčba aHUS  Výměnné plazmaferézy nebo substituce mraženou plazmou  Tx ledviny je možností jen u nemocných s MCP mutacemi (nedoporučuje se provádět Tx od geneticky příbuzných dárců)  Kombinovaná Tx játra/ledvina je experimentální terapií pro mutace v genech pro CFI/CFH/CFB −Vysoké riziko selhání jaterního štěpu  Podpůrná léčba −Kortikosteroidy −Antioxidanty, prostaglandiny, antikoagulační/antiagregační léčba −Vinkristin  Eculizumab

Léčba aHUS  Výměnné plazmaferézy nebo substituce mraženou plazmou  Tx ledviny je možností jen u nemocných s MCP mutacemi (nedoporučuje se provádět Tx od geneticky příbuzných dárců)  Kombinovaná Tx játra/ledvina je experimentální terapií pro mutace v genech pro CFI/CFH/CFB −Vysoké riziko selhání jaterního štěpu  Podpůrná léčba −Kortikosteroidy −Antioxidanty, prostaglandiny, antikoagulační/antiagregační léčba −Vinkristin  Eculizumab

 Humanizovaná monoklonální Ab proti komplementárnímu faktoru C5  Inhibuje štěpení C5 pomocí C5 konvertázy a tím zabraňuje tvorbě terminálního komplementárního komplexu C5b-9 (MAC) C5 konvertázy  Je indikován pro diagnózu PNH a aHUS −Není indikace pro STEC-HUS ) Eculizumab (Soliris ® )

Mechanizmus účinku eculizumabu

Signifikantní zvýšení eGFR oproti baseline 3 31 mL/min/1.73m 2 (17-45) v 26. týdnu (P=0.0001) 29 mL/min/1.73m 2 (14-44) v 52. týdnu (P=0.0005) *Medián (0, měsíců) 1. Soliris ® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; Greenbaum L, Babu S, Furman RR, et al. Presented at: 53rd Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH); San Diego, CA; December 10-13, Abstract # Greenbaum L, et al. Presented at 2011 Annual ASN Congress. Poster TH-PO Soliris ® (eculizumab) European Public Assessment Report available on [accessed December 15, 2011]. Zlepšení renální funkce během terapie eculizumabem: léčba zahájená 10 měsíců* po stanovení dg. aHUS 1-4  Žádný nemocný nevyžadoval  znovuzahájení HD léčby

Inhibice komplementem-mediované TMA během léčby eculizumabem (stanoveno jako normalizace počtu trombocytů) 1  Redukce aktivity komplementu pozorovaná u všech nemocných 2  Počet trombocytů stoupá u všech nemocných již po týdnu terapie 2  93% pacientů normalizuje počet trombocytů (≥150×10 9 /l) 1  Efekt léčby přetrvává během celého jejího podávání 2 1. Soliris ® (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; Alexion Data on file.

 aHUS: vzácné, devastující a život ohrožující onemocnění způsobené chronickou a nekontrolovatelnou aktivací komplementu  Komplementem-mediovaná TMA vede k systémovému a progresivnímu poškození orgánů či ke smrti  Více jak 50% všech nemocných zemře, zůstane závislých na dialýze nebo s těžkým renálním postižením i přes léčbu PF či infúzemi MP v průběhu prvního roku od stanovení diagnózy  Rychlé stanovení diagnózy má zásadní význam pro léčbu a prognózu onemocnění  Včasné zahájení léčby eculizumabem vede k vymizení příznaků TMA a stabilizaci onemocnění, či jeho zlepšení  Významné zvýšení kvality života nemocných (nezávislost na PF, dialýze a dalších procedurách)  Léčba umožňuje nemocným s ESRD být transplantováni a minimalizuje riziko rekurence onemocnění po Tx ledviny Shrnutí