ANTIBIOTIKA

Antibiotika Jsou látky, které inhibují růst (množení) mikroorganizmů, nebo je usmrcují. Jsou produkovány bakteriemi nebo plísněmi. Účinné jsou i jejich (semi) syntetické deriváty. řadí se k nim i syntetické antimikrobiální látky, tj. chemoterapeutika (syntetické substance) – sulfonamidy a chinolony.

PRINCIPY ANTIMIKROBIÁLNÍ LÉČBY Relativní selektivita – výhodné, že jsou biochemické rozdíly mezi mikroorganismy a člověkem. Výběr ATB záleží zejména na: typu mikroorganismu, jeho citlivosti na ATB, místě infekce, faktorech nemocného, bezpečnosti ATB, nákladech léčby.

Bakteriostatická vs. baktericidní není zcela přesné, protože mnoho bakteriostatických antibiotik působí ve vyšších koncentracích rovněž baktericidně (chloramfenikol u meningokokové infekce). Naopak některá baktericidní antibiotika neusmrcují určité bakterie ani ve vysokých koncentracích (penicilin G nepůsobí na enterokoky).

Mechanizmy účinku vysoká selektivita účinku optimální antimikrobiální účinek za minimální toxicity na hostitele ovlivněním struktur nebo enzymatických procesů specifických jen pro mikroorganizmy Např. syntéza buněčné stěny kumulací látky v mikroorganizmu s využitím specifických transportních mechanizmů Např. možné u tetracyklinů

Mechanizmy účinku Inhibice syntézy buněčné stěny Peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karbapenemy, vankomycin, bacitracin Poruchy funkce cytoplazmatické membrány Amfotericin B, azoly, polyeny, polymyxiny Inhibice syntézy bílkovin Aminoglykozidy, chloramfenikol, makrolidy, tetracykliny, linkomycin Inhibice syntézy nukleových kyselin Sulfonamidy, trimetoprim, chinolony, rifampicin, pyrimetamin

Chemoterapeutické spektrum Úzkospektrá působící pouze na jednu nebo několik málo skupin mikroorganismů, např. isoniazid pouze proti mykobakteriím Rozšířené spektrum účinné proti G+ a také proti části G-bakterií např. ampicilin Širokospektrá např. TTC a chloramfenikol účinné na řadu kmenů Jejich podávání může významně ovlivnit normální bakteriální flóru a vést k superinfekcím např. kandidou (normálně zábrana jejího růstu dalšími přítomnými mikroorganismy).

Chemoterapeutické spektrum Provádí se in vitro stanovením minimální inhibiční koncentrace (MIC) a minimální baktericidní koncentrace (MBC). MIC nejmenší naměřené množství (koncentrace) antibiotika, které inhibuje růst a množení bakterií v testovacím mediu. MBC odpovídá nejnižší naměřené koncentraci antibiotika in vitro, která usmrtí exponovanou bakteriální Průkaz spolehlivosti baktericidního účinku podává následný kultivační test na agarových půdách, kde nemají vyrůst žádné kolonie bakterií kulturu v průběhu 24 hod. Obě koncentrace se stanovují pro látky baktericidní i bakteriostatické. U silně působících baktericidních antibiotik jsou rozdíly mezi MIC a MBC malé. Průkaz spolehlivosti baktericidního účinku podává následný kultivační test na agarových půdách, kde nemají vyrůst žádné kolonie bakterií během 24 hodin.

Účinek – koncentrace nebo čas? pro dostatečný in vivo účinek musí minimální koncentrace antibiotika v cílových tkáních odpovídat hodnotám MIC resp MBC – v plasmě 8x vyšší než MIC. Účinek dán dobou expozice u většiny ATB důležitější – 60-70 % doby léčby nad MIC/MBC vysoké koncentrace nebývají pro terapeutický efekt přínosné, naopak zatěžují nemocného riziky nežádoucích a toxických reakcí. Účinek přímo úměrný koncentraci méně často – např. aminoglykozidy a chinolony Nutno dosáhnout – 4-64násobku MBC. Aby účinek antibiotika in vivo byl dostatečný, je třeba, aby minimální koncentrace antibiotika v cílových tkáních odpovídaly hodnotám MIC a MBC – v plasmě 8x vyšší než MIC. u většiny antibiotik je pro terapeutický efekt důležitá doba expozice - vysoké koncentrace nebývají pro terapeutický efekt přínosné, naopak zatěžují nemocného riziky nežádoucích a toxických reakcí. méně často (aminoglykozidy a chinolony) je intenzita antibakteriálního účinku přímo úměrná koncentraci v plazmě a cílové tkáni.

Post-antibiotický effekt (PAE) persistující potlačení růstu mikrobů po poklesu hladiny ATB pod MIC Pro měření PAE je kultura nejdříve inkubována s médiem obsahujícím ATB a potom převedena do média bez ATB PAE – definován jako doba, která je třeba (po transferu), aby kultura dosáhla logaritmické fáze růstu. ATB s dlouhým PAE (několik hodin) lze často podávat pouze jednou denně. Např. aminoglykosidy a fluorochinolony mají dlouhý PAE zejména proti G- bakteriím. Nutný dobrý stav imunitního systému polymorfonukleáry

Rizika antibiotické terapie Rezistence Nežádoucí účinky (typ A – D)

Rezistence růst bakterie není zastaven maximální hladinou ATB tolerovatelnou pacientem. Některé mikroorganismy jsou přirozeně rezistentní na ATB (např. G- na vankomycin). species, které jsou normálně citlivé na ATB mohou vyvinout více virulentní, rezistentní kmeny spontánní mutací, získanou rezistencí a selekcí. Mnohočetná rezistence např. methicilin-rezistentní S. aureus je rezistentní na všechna ATB kromě vankomycinu a snad i ciprofloxacinu, rifampicinu a imipenem/cilastatinu Mnohočetná rezistence je klinicky významný problém Bakterie je rezistentní na ATB, pokud její růst není zastaven maximální hladinou ATB tolerovatelnou pacientem.

Rezistence primární sekundární geneticky podmíněná – výbava bakterie vzniká bez ohledu na event. předchozí kontakt s antibiotikem např. aminoglykozidy v monoterapii nepůsobí na anaerobní infekce sekundární vzniká až v průběhu antibiotické terapie nebo následkem předchozího podávání antibiotika. v přítomnosti antibiotika se selektují rezistentní kmeny, které se nacházejí v každé velké bakteriální populaci. rychlost rozvoje sekundární rezistence závisí na frekvenci mutací a na množství bakterií s určitým stupněm rezistence.

Sekundární rezistence penicilinový typ (multiple step mutation) vzniká po dlouhodobém podávání některých antibiotik - např. penicilinu, chloramfenikolu, bacitracinu. streptomycinový typ (one step mutation), s rychlým vznikem vysoce rezistentních kmenů je znám u streptomycinu, erytromycinu, linkomycinu, rifampicinu. může být přenosná Nejčastěji je zprostředkovaná plazmidy, je častější u gramnegativů. Genetický materiál může být předáván z jednoho mikroorganizmu na druhý konjugací (spojením bakterií a translokací DNA) nebo transdukcí (DNA plazmidu je převzata do bakteriálního viru a je jím přenesena do další bakterie).

Mechanizmy rezistence omezená penetrace antibiotika do bakteriální buňky – TTC Eflux změna cílové struktury (receptoru) - PBP enzymatická inhibice/inaktivace antibiotika beta-laktamázy

Zkřížená rezistence současná necitlivost mikroorganizmů na antibiotika, která mají podobnou chemickou strukturu a stejný mechanizmus účinku. oboustranně zkřížená rezistence na jedno ATB znamená rezistenci i na ATB druhé Např. penicilin G a V nebo tetracykliny navzájem jednostranně zkřížená může být citlivost baktérií vůči jednomu z antibiotik zachována Např. meticilin a penicilin G – stafylokoky rezistentní na penicilin G nemusí být rezistentní na meticilinu; meticilin-rezistentní stafylokoky jsou zcela určitě rezistentní na penicilin G).

Tab.č.3 Mechanizmy rezistence na atb beta-laktamová atb změna penicilin vazebných proteinů permeabilita produkce beta-laktamáz aminoglykosidy makrolidy snížená vazebnost na ribozómy  permeability buněčné stěny produkce inaktivujících enzymů chloramfenikol  vazebnosti na cílové ribozómy  aktivity chloramfenikol-acetyltransferázy Tetracykliny  transport k ribozómům aktivní buněčný eflux (vylučování antibiotika z buňky) Chinolony rezistence DNA-gyrázy aktivní buněčný eflux Sulfonamidy Trimetoprim rezistence syntetázy kyseliny listové rezistence reduktázy kyseliny dihydrolistové

A. Genetické alterace vedoucí k rezistenci Vyvíjí se na podkladě schopnosti DNA prodělat spontánní mutace či přenosu z jednoho na druhý organismus. 1. Spontánní mutace DNA: Chromosomální alterace. Mutace mohou persistovat, být opraveny či být letální pro buňku. Pokud buňka přežije – může se replikovat a přenášet mutované vlastnosti – vznik ATB-rezistentních kmenů. Např. rifampicin-resistentní M. tuberculosis při užití rifampicinu samotného. 2. Rezistence na podkladě přenosu DNA: Zvláště klinicky důležitý je rezistence na podkladě přenosu DNA z jedné na druhou bakterii. Vlastnosti rezistence obvykle enkódovány v extrachromosomálních R faktorech (plasmidy rezistence). Většina rezistentní genů je zprostředkována plasmidy. Plasmidy mohou vstoupit do buňky transdukcí, transformací či konjugací bakterií.

B. Změněná exprese proteinů u rezistentních mikrobů Např. chybění či změna cílového místa účinku ATB, pokles prostupu na podkladě snížené permeability, zvýšení efluxu látky, přítomnost ATB-inaktivujících enzymů. 1. Modifikace místa účinku: Např. rezistence S. pneumoniae na beta-laktamy zahrnuje změny v jednom či více penicilin-binding proteinech, takže snížená schopnost ATB se navázat. 2. Snížení nahromadění ATB: Pokles uptake či zvýšený efflux ATB – tak snížení potřebné koncentrace ATB. Např. G- mohou bránit penetraci ATB (beta-Iaktamy, TTC, chloramfenikol) změnou v počtu a struktuře porinů (kanálů) ve vnější membráně. Také možnost effluxové pumpy. 3. Enzymatická inativace: Schopnost rozkládat či inaktivovat ATB. Např. 1) beta-laktamázy ("penicilinázy") hydrolyticky inaktivují beta-laktamový kruh PNC, cefalosporinů a příbuzných látek; 2) acetyltransferázy - přenos acetylové skupiny na ATB (inaktivace chloramfenikolu, aminoglykosidů; 3) esterázy hydrolyzují laktonový kruh makrolidů.

Nežádoucí účinky Typ A (augmented) Vyvolány shodným mechanismem jako účinek terapeutický zvýšením terapeutického či jiného účinku léčiva Přímo závisí na podané dávce léčiva (koncentraci v plasmě) Příčinou je často nevhodně zvolené dávkovací schéma (velikost dávky a/nebo dávkovací interval) či non-compliance (např. nedodržení doporučených opatření) Příčinou mohou být změny ve farmakokinetice např. porucha eliminace či snížená vaznost na plaz. protein) v důsledku patologického stavu (selhání jater, ledvin, hypoalbuminemie) v důsledku věku (např. nižší renální eliminace ve stáří) Příčina může být i ve farmakodynamice predispozice či vlivem patol. stavu – pozor na KONTRAINDIKACE

ATB NÚ – typ A – biologické účinky způsobeny změnou přirozené bakteriální mikroflóry kůže nebo sliznic. časté při používání širokospektrých antibiotik např. ampicilin, tetracykliny A) Vyvolávají dysfunkce Příkladem jsou dyspeptické potíže, průjmy, hypovitaminóza K s následnými poruchami hemostázy. B) superinfekce přerůstáním kvasinek (Candida albicans) nebo rezistentních bakterií (Staphylococcus epidermidis, S. aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae) bývají pak těžko léčitelné Probiotika

Nežádoucí účinky Typ B (bizzare) Vznikají na základě: Imunologické reakce na léčivo - alergie Genetické predispozice - idiosynkrazie Jsou neočekávané Nemají přímý vztah k mechanismu farmakologického účinku Nemají přímý vztah k podané dávce Vyskytující s mnohem nižší frekvencí (0,1-0,01%) Mívají častěji vážnější následky (i vyšší mortalita)

Alergie Po předchozí senzibilizaci Klinické projevy jsou pestré i malou dávkou antibiotika/rozpadovým produktem/metabolitem časté u penicilinů - je potřeba po nich pátrat v anamnéze Kojení – léčba mastitis? Klinické projevy jsou pestré například polymorfní exantémy, kopřivka, eozinofilie, edémy, horečka, konjunktivitida, fotodermatózy, záchvat bronchiálního astmatu až anafylaktický šok. Nebezpečné formy jsou spojeny zejména s parenterálním podáním antibiotika. 75 % všech alergických reakcí - peniciliny

Nežádoucí a toxické účinky – typ C ÚČINKY C – Continuous S dlouhodobým užíváním kumulativní ototoxicita po aminoglykozidech ÚČINKY D - Delayed se projevují po delší době latence teretogenita TTC, chinolonů – FDA klasifikace

Zásady používání ATB Správná volba antimikrobiální látky Velikost dávky a cesta podání Doba léčby Kombinace léčiv Monitorování antimikrobiální terapie

Správná volba antimikrobiální látky Identifikace původce empirická vs. cílená terapie Charakteristiky nemocného věk resp. funkce eliminačních orgánů, sex (těhotné, kojící), hmotnost, alergie, genetické faktory, ledvinné a jaterní funkce, současná léčiva Vlastnosti léčiva spektrum (úzkospektrá, širokospektrá, G+, G-), farmakokinetika, nežádoucí účinky a interakce, cena

Cílená antibiotická terapie na základě identifikace původce infektu Nejprve je izolován původce a následně je určena jeho citlivost na antibiotika !!! Výtěr před prvním podáním…….. Výběr spíše látky s nejužší spektrum účinku a zároveň nejnižší možnou toxicitu penicilin G v případě pneumokokové infekce důležitá zejména v léčbě chronických infekcí bývají vyvolány vysoce rezistentními původci pseudomonádami nebo stafylokoky

Empirická terapie ATB Používaná u akutních infekcí bez bakteriologického průkazu původce A) běžné komunitní infekce/profylaxe volí se antibiotikum, které nejvíce odpovídá očekávanému spektru patogenních mikrooorganizmů a má potřebné farmakokinetické vlastnosti. Např. infekce ran způsobují obvykle stafylokoky nebo streptokoky infekce močových cest vyvolávají nejčastěji G-neg enterobakterie navíc třeba, aby se antibiotikum vylučovalo ledvinami a dosahovalo v cílové tkáni vysokých koncentrací.

Správná volba antimikrobiální látky B) U život ohrožujících infekcí Např. iniciální terapie purulentní meningitidy, sepse, peritonitidy, infikované gangrény, u rozsáhlých infikovaných popálenin, nebezpečných pooperačních infekcí, endometritidy, u adnexitidy a febrilního abortu. baktericidní nutno navodit dostatečný účinek co nejrychleji, aniž by byl znám původce, širokospektrá antibiotika nebo kombinace antibiotik společně široké spektrum obsáhnou např. cefotaxim + piperacilin

Choise in dentistry Pericoronitis Metronidazole or amoxicillin Antibacterial required only in presence of systemic features of infection or of trismus or persistent swelling despite local treatment; treat for 3 days or until symptoms resolve Acute necrotising ulcerative gingivitis Antibacterial required only if systemic features of infection; treat for 3 days or until symptoms resolve Periapical or periodontal abscess Amoxicillin or metronidazole Antibacterial required only in severe disease with cellulitis or if systemic features of infection; treat for 5 days Periodontitis Metronidazole or doxycycline Antibacterial required for severe disease or disease unresponsive to local treatment

Zásady používání ATB Správná volba antimikrobiální látky Velikost dávky a cesta podání Doba léčby Kombinace léčiv Monitorování antimikrobiální terapie

Cesta podání SPC - i.v., i.m., p.o. A) průběh onemocnění + původce B) vlastnostmi antibiotika jeho farmakokinetikou i farmakodynamikou Funkce eliminačních orgánů – kumulace – toxicita C) aktuálním stavem nemocného Je možná absorpce z GIT?

Cesta podání Parenterálně Perorálně u těžkých systémových infekcí (sepse, meningitidy atd.) perorálně nelze dosáhnout dostatečné koncentrace v místě infekce stav nemocného neumožňuje jinou než parenterální aplikaci - bezvědomí a onemocnění GIT Perorálně místní i celková – biologická dostupnost!!! Systémové lehčí a středně těžší infekce. Cesta podání závisí na farmakokinetických vlastnostech antibiotika, tj. na jeho absorpci, distribuci a eliminaci, dále záleží na stavu nemocného a charakteru infekce.

Zásady používání ATB Správná volba antimikrobiální látky Velikost dávky a cesta podání Doba léčby Kombinace léčiv Monitorování antimikrobiální terapie

Doba léčby Dle původce, lokalizace infekce a jejího průběhu obvykle postačuje nepřetržitá 5-10 denní léčba Specifické případy – jednorázová léčba/profylaxe terapeutický úspěch se projeví ústupem klinických a laboratorních známek infekce hlavně teploty, CRP Akutní Není-li uvedeno jinak, pak u lehčích infekcí má terapie trvat ještě 48-72 hodin po poklesu teploty a ústupu známek infekce. Chronických procesy I měsíce osteomyelitida, tuberkulóza, endokarditida, mozkový absces atd

Zásady používání ATB Správná volba antimikrobiální látky Velikost dávky a cesta podání Doba léčby Kombinace léčiv Monitorování antimikrobiální terapie

Kombinace léčiv - vhodné Pro posílení účinku (synergizmus) obou látek Podstatou synergizmu je: sekvenční blokáda současnou inhibicí po sobě jdoucích metabolických pochodů nezbytných pro život bakterie (trimetoprim + sulfonamid), inhibice enzymatické inaktivace amoxicilin s kyselinou klavulanovou zvýšení průniku antibiotika do bakterie kombinace beta-laktamového antibiotika s aminoglykozidem

Kombinace léčiv - nevhodné snížení účinku Bakteriostatické s baktericidním ATB účinek baktericidních antibiotik je závislý na aktivním množení mikroorganizmů např. kontinuální syntéza buněčné stěny Bakteriostáza vlivem bakteriostatického ATB vede k podstatné redukci účinku antibiotika baktericidního. antibiotik, které silně indukují beta-laktamázy Imipenem a ampicilin V některých případech však kombinace antibiotik vedou naopak ke snížení výsledného účinku. K tomu dochází při současném podávání: bakteriostatických a baktericidních antibiotik, protože účinek baktericidních antibiotik je závislý na aktivním množení mikroorganizmů (např. kontinuální syntéza buněčné stěny). Bakteriostáza vlivem bakteriostatického antibiotika vede k podstatné redukci účinku antibiotika baktericidního. antibiotik, které silně indukují beta-laktamázy (imipenem, cefoxitin a ampicilin).

Zásady používání ATB Správná volba antimikrobiální látky Velikost dávky a cesta podání Doba léčby Kombinace léčiv Monitorování antimikrobiální terapie

Monitorování antimikrobiální terapie Základním je sledování klinického stavu nemocného. Především pátrat po známkách selhávání terapie nebo rozvíjejících se nežádoucích až toxických účincích v první fázi mohou být reverzibilní

Monitorování – úprava dávky SPC! U antibiotik s širokým farmakoterapeutickým oknem interval mezi minimální toxickou a minimální terapeutickou koncentrací podle závažnosti onemocnění (farmakodynamický princip). U antibiotik s úzkou terapeutickou šíří např. u aminoglykozidů zvyšování dávky riskantní Velikost dávky je vhodné upravovat podle plazmatických koncentrací (farmakokinetický princip).

TDM – vhodné u ATB s Jasnou závislostí mezi plazmatickými koncentracemi a terapeutickými nebo toxickými účinky, s úzkým terapeutickým oknem tj. s malým rozsahem mezi terapeutickou a toxickou koncentrací (aminoglykozidy), výraznou interindividuální a intraindividuální variabilitou Je prostor pro úpravu dávkování u rizikových skupin nemocných porucha funkce ledvin při terapii vankomycinem Např moderní antikoagulancia – jednak moderni testy (aktivita f. Xa) a jednak minimalní variabilita při dodržení dávkování

Profylaktické podání ATB riziko rezistencí a superinfekcí pouze tam, kde přínos je větší než riziko. příklady prevence streptokokové infekce u nemocných s historií revmatické srdeční choroby –Pendepon - i řadu let nemocní s implantovanou např. umělou srdeční chlopní k zábraně infikování náhrady před extrakci zubu. Prevence TBC či meningitidy u těch, kteří jsou v těsném kontaktu s infikovanými pacienty. před některými chirurgickými (septickými) zákroky (např. střevními, náhrada kloubu, některé gynekologické) pro prevenci infekce. přesně definované případy

Classification of some antibacterial agents by their sites of action. CELL WALL CELL MEMBRANE DNA Inhibitors of cell membrane function THFA Ribosomes mRNA Isoniazid Amphotericin B PABA Inhibitors of nucleic acid function or synthesis Inhibitors of protein synthesis Inhibitors of cell wall synthesis Inhibitors of metabolism Tetracyclines Aminoglycosides Macrolides Clindamycin Chloramphenicol Fluoroquinolones Rifampin b-Lactams Vancomycin Sulfonamides Trimethoprim (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006)

ATB inhibující syntézu bakteriální buněčné stěny. Inhibitory syntézy bakteriální buněčné stěny Inhibitory betalaktamáz Betalaktamová antibiotika Kyselina klavulanová Sulbaktam Tazobaktam Ostatní antibiotika Bacitracin Vankomycin, Daptomycin PENICILINY CEFALOSPORINY KARBAPENEMY MONOBAKTAMY Imipenem/cilastatin Meropenem Ertapenem Amoxicilin Ampicilin Dicloxacillin Indanyl carbenicillin Methicillin Nafcillin Oxacillin Penicillin G Penicillin V Piperacillin Ticarcillin Aztreonam 1. GENERACE 2. GENERACE 3. GENERACE 4. GENERACE Cefadroxil Cefazolin Cephalexin Cefaclor Cefprozil Cefuroxime Cefoxitin Cefdinir Cefixime Cefotaxime Ceftazidime Ceftibuten Ceftizoxime Ceftriaxone Cefepime Cefpirom (podle Lippincott´s Pharmacology, 2009)

INHIBITORY SYNTÉZY BUNĚČNÉ STĚNY Baktericidní Buněčná stěna důležitá pro udržení viability mikroorganizmu Pro maximum účinku je třeba, aby mikroorganismy proliferovaly. Malý či žádný efekt na bakterie, které nejsou v růstové fázi !! Nekombinovat s bakteriostatickými ATB Zejména b-laktamy, vancomycin

Gram+

Gram-

b-laktamová antibiotika Peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karbapenemy Identický mechanizmus účinku Inhibice transpeptidasy – PBP katalyzuje tvorbu příčných můstků mezi peptidoglykanovými řetězci. Uvolnění autolysinů Enzymy podílející se na remodelaci bb. stěny zejména u G+ koků b-lakt podporují uvolnění bez vlivu na syntézu stěny Odlišnosti ve struktuře – rozdílné vlastnosti antimikrobiálním spektrem, kinetikou a citlivostí na degradující enzymy bakterií

PENICILINY - PEN 1928, A. Fleming Jedny z nejméně toxických léčiv Penicillin G 1928, A. Fleming Jedny z nejméně toxických léčiv hlavní NÚ je hypersensitivita Struktura substituentů na b-laktamovém kruhu vede k odlišnostem antimikrobiálním spektrem, stabilitou v žaludečním prostředí a citlivostí na degradující enzymy. Baktericidní interferují s posledním stupněm syntézy bb. stěny vedou k lýze bb., účinné proti rychle rostoucím mikrobům, které syntetizují peptidoglykanovou stěnu inaktivní proti mykobakteriím, houbám a virům Postrádají peptidoglykanovou strukturu membrány

PEN - Antibakteriální spektrum Obecně - gram-positivní mikroorganismy mají stěnu buňky, kterou mohou PNC snadno prostupovat a tudíž jsou citlivé na PNC. Gram-negativní - dle struktury PNC G-neg mikroorganismy mají zevní lipidovou membránu lipopolysacharid – LPS - endotoxin překážka pro hydrofilní PNC Nutné poriny, které umožňují vstup přes membránu. Pseudomonas aeruginosa nemá poriny – je rezistentní na mnoho ATB.] Neaktivní vůči intracelulárním patogenům Mj. limitováno i schopností PNC přestoupit přes bakteriální peptidoglykan stěny a dosáhnout PBP. Pozn.: proto mají PNC malé užití v léčbě intracelulárních patogenů.

1. ZÁKLADNÍ (PŘIROZENÉ) PENICILINY PENICILIN G (benzylpenicilin) účinkuje na gram-positivní a gram-negativní koky, gram-positivní tyče a spirochety. Citlivý na účinek beta-laktamáz. Není acidoresistentní. PNC G – krystalická sůl i.v. podání – většinou formou infuze PROKAIN PNC G Emulze - prodloužený účinek – nutné i.m. podání BENZATHIN PNC G Suspenze – účinek 7-10 dnů – nutné i.m. podání PENICILIN V (fenoxymetyl PNC) – nyní i benzathin-fenoxy... Je acidoresistentní – p.o. podání spektrum podobné PNC G, ale nedosahuje takových koncentrací neužívá se pro léčbu septikémie - má vyšší MIC/MBC e. PENAMECILIN – je acidostabilní

2. ANTISTAFYLOKOKOVÉ PENICILINY oxacillin, methicillin, nafcillin, cloxacillin, dicloxacillin – neregistrované Meticilin pouze in vitro pro testování rezistence penicilinázo-rezistentní proti stafylo a streptokokům, které produkují penicilinázu MRSA Meticilin-resistentní staphylococus aureus obvykle citlivé na vankomycin, případně na ciprofloxacin, rifampicin.

3. AMINOPENICILINY ampicilin a amoxicilin Rozkládány b-laktamázami !!! PNC s rozšířeným spektrem - kvůli účinku na gram-negativní tyče. H. influenzae, E. coli Užívány u respiračních a močových infekcí amoxicilin profylakticky ve stomatologii u nemocných s chlopenní vadou před širším chirurgickým zákrokem. ampicilin je lékem volby proti gram-positivnímu bacilu Listeria monocytogenes. Rezistence může být problém – inaktivace plasmidově-mediovanou penicilinázou. Kombinace s inhibitorem beta-laktamázy (např. s klavulanovou kys. či sulbaktamem) chrání PNC před účinkem enzymů. Tzv. PNC širokospektré či

4. ŠIROKOSPEKTRÉ ANTIPSEUDOMONÁDOVÉ KARBOXYPENICILINY TIKARCILIN antipseudomonádové PNC, nejsou odolné proti penicilináze (S. aureus jsou rezistentní). Možnost užít (jako lék 2. volby) u anaerobních infekcí Bacteroides fragilis. Účinné proti mnoha gram-negativním bacilům, neúčinné na klebsielu (produkuje penicilinázu). Ticarcilin a klavulanová kys. či tazobaktam – rozšíření spektra i na mikroorganismy produkující penicilinázu.

4. Další PNC Acylureidopeniciliny - piperacilin PNC a aminoglykosidy G- - zejména proti Pseudomonas aeruginosa Citlivé na beta laktamázy kombinace s tazobaktamem mezlocilin, azlocilin – v současnosti v ČR neregistrované PNC a aminoglykosidy Synergisticky PNC změnou permeability stěny usnadňují průnik aminoglykosidů nikdy ne do stejné infuse kladně nabité aminoglykosidy tvoří inaktivní komplex s negativně nabitými PNC). PNC S REVERSNÍM SPEKTREM: mecilinam - neregistrovane Účinné proti gram-negativním enterickým bakteriím hydrolyzovány beta-laktamázami Pivmecilinam je proléčivo, hydrolyzován na mecillinam.

Peniciliny – farmakokinetika (PK) Hydrofilní látky Většina PNC nekompletně absorbována z GIT musí být dávky dostatečné a zůstává tak dost látky na ovlivnění střevní flory. Amoxicilin - F 95 % podávat nalačno PNC-V a penicilinázo-rezistentní PNC nejčastěji 30-60 minut před jídlem či 2-3 hodiny po jídle Ostatní PNC ovlivněny přítomností potravy méně Amoxicilin - F 95 % - není vhodný pro léčbu salmonelové enteritidy (nedostane se dost látky do střevních krypt).

Peniciliny - PK Distribuce extracellulárně Všechny PNC přestupují placentární bariéru nebyla prokázána teratogenita – typ A/B dle FDA. Penetrace do určitých míst (např. kosti, HEB) je nedostatečná, pokud není v těchto místech zánět. Během akutní fáze (první dny) jsou zánětem postižené meningy více prostupné pro PNC - zvýšení poměru množství PNC v CNS oproti plasmě při ústupu zánětu se obnovuje neprostupnost HEB pro PNC. prakticky nejsou metabolizovány

Peniciliny - PK Exkrece - Ledvinami: Oxacilin primárně tubulární sekrecí (až 90 %) a glomerulární filtrací. potřeba upravit dávku u nemocných s postižením ledvin ! T1/2 PNC G se může prodloužit z 0,5-1,0 h na 10 h u renálního selhávání. Probenecid inhibuje tubulární sekreci PNC !! PNC – bezpečné – široké th okno Oxacilin Také do žluče PNC také do mateřského mléka Alergizace kojence?? Nafcilin – eliminován biliárně [také hlavní cesta acylureido PNC u renálního selhávání.]

Peniciliny – cesty podání Podávání: Dle stability v kyselém pH a závažnosti infekce. i.v. či i.m. PEN G, piperacilin a ampicilin se sulbaktamem pouze p.o. Penicilin V, amoxicilin a amoxicilin s kys.klavulanovou i.m. depotní formy Prokain penicilin G a benzathin penicilin G podávány (pomalu absorbovány po dlouhou dobu). Ampicilin – formy pro všechny cesty

Peniciliny - NÚ PNC patří mezi nejbezpečnější léky, i kdy jsou přítomny NÚ Hypersensitivita Nejdůležitější, cca 5% nemocných má nějaký typ reakce od urtikárie až po těžké příznaky (angioedém, anafylaxe). Zkřížené alergické reakce se mezi beta-laktamovými ATB Mononukleosa vs ampicilin – 100 % vyrážka Průjmy: dysbalance střevní flory, větší u PNC, které jsou méně vstřebávány i pseudomembránová kolitida Nefritida: Akutní intersticiální nefritida např. po vysokých dávkách ampicilinu Neurotoxicita: PNC dráždí nervové tkáně – možnost křečí po intrathekálním podání či při vysokých hladinách (riziko u epileptiků).

Peniciliny - NÚ Kationtová toxicita: Hoigné syndrom Nikolauův syndrom Destičková dysfunkce snížení agregace - zejména piperacilin a částečně i PNC G Pozor u nemocných s antikoagulační léčbou apod. Kationtová toxicita: PNC jako Na či K soli. Nadbytek sodíku může vést k hypokalemické acidose. Hoigné syndrom suspense PNC chybně i.v. »»» embolisace plicních žil »»» tachypnoe, úzkost, dyspnoe Nikolauův syndrom suspense PNC chybně i.a. »»» embolisace v arteriích »»» i případně nutnost amputace C. Rezistence Přirozená u mikrobů buď bez peptidoglykanové stěny (např. mycoplasma) či se stěnou neprostupnou pro PNC. Získaná - plasmidovým transferem – významné klinicky. Beta-laktamázová aktivita: Enzymy hydrolyzují cyklickou amidovou vazbu beta-laktamového kruhu - to vede ke ztrátě aktivity. Beta-laktamázy jsou buď konstitutivní či častěji získané transferem plasmidů. Některá beta-laktamová ATB jsou špatným substrátem pro beta-laktamázy a jsou odolné vůči štěpení - mají tedy aktivitu proti beta-laktamázy produkujícím mikroorganismům. Snížení permeability penicilinů skrz vnějšek bb. membrány brání dosažení PBP. Změna PBPs: Modifkované PBPs vykazují nižší afinitu k beta-laktamovým AB --- nutná vyšší koncentrace PNC – např. asi důvod výskytu methicilin-resistentních stafylokoků.

Inhibitory beta-laktamáz Hydrolýza beta-laktamového kruhu (enzymatickým štěpením či kyselinou) vede ke ztrátě antimikrobiální aktivity. klavulanová kyselina, sulbaktam, tazobaktam Obsahují beta laktamový kruh, ale nemají významnou antibakteriální aktivitu. váží na beta-laktamázy a inaktivují je např.: AUGMENTIN - amoxycilin a klavulanová kys Všechny beta-laktamázy nejsou inhibovány (např. tazobaktam s piperacilinem neovlivňuje beta-Iaktamázy P. aeruginosa – ta je tudíž odolná na piperacilin. protekce ATB, která jsou normálně substrátem pro beta-laktamázy.

ATB inhibující syntézu bakteriální buněčné stěny. Inhibitory syntézy bakteriální buněčné stěny Inhibitory betalaktamáz Betalaktamová antibiotika Kyselina klavulanová Sulbaktam Tazobaktam Ostatní antibiotika Bacitracin Vankomycin, Daptomycin PENICILINY CEFALOSPORINY KARBAPENEMY MONOBAKTAMY Imipenem/cilastatin Meropenem Ertapenem Amoxicilin Ampicilin Dicloxacillin Indanyl carbenicillin Methicillin Nafcillin Oxacillin Penicillin G Penicillin V Piperacillin Ticarcillin Aztreonam 1. GENERACE 2. GENERACE 3. GENERACE 4. GENERACE Cefadroxil Cefazolin Cephalexin Cefaclor Cefprozil Cefuroxime Cefoxitin Cefdinir Cefixime Cefotaxime Ceftazidime Ceftibuten Ceftizoxime Ceftriaxone Cefepime Cefpirom (podle Lippincott´s Pharmacology, 2009)

Cefalosporiny beta-laktamová ATB blízká PNC 1. generace strukturně, mechanismy úč. a rezistence semisyntetické látky více odolná vůči beta-laktamázám neúčinné proti MRSA, L. monocytogenes, Clostridium difficile, and the enterococci. Podle spektra – 4. generace 1. generace Cefadroxil (po), cefazolin (iv) jako PNC G deriváty, zejména G+ koky G- - akronym PEcK účinkují na Proteus mirabilis, E. coli a Klebsiella pneumoniae (). cefazolin

CEFALOSPORINY 2. generace 3. generace 4. generace Cefuroxim, cefprozil HENPEcK vyšší aktivita proti 3 dalším G- mikrobům: H. influenzae, některé Enterobakterie a Neisserie Pozn.: CEFOXITIN je nejúčinnější cefalosporin proti Bacteroides fragilis. aktivita proti G+ je slabší 3. generace Výrazně méně účinné oproti 1. generaci proti G + kokům zvýšený účinek proti G- bacilům výše uvedené + další enterické mikroorganismy a Serratia marcescens Ceftriaxon , cefotaxim – lék voby při meningitidách. Ceftazidim, cefoperazone - proti Pseudomonas aeruginosa Cefixim, cefpodoxim – per os preparáty 4. generace cefpirom, cefepim - vysoce účinné proti G+ i G– bakteriím včetně Pseudomonas aeruginosa + některé anaeroby

Cefalosporiny - PK p.o. či i.v. Distribuce Eliminace dostupné pro všechny generace. Distribuce všechny dobře do tělesných tekutin, CNS nezávisle od přítomnosti zánětu – MBC dosažena pouze u 3. generace. např. CEFOTAXIM je lék volby při léčbě hemofilové meningitidy. Cefazolin – zuby - profylaxe Všechny přestupují placentou - bezpečné Eliminace nezměněny tubulární sekrecí a/nebo glomerulární filtrací úprava dávek při selhávání ledvin. Cefoperazon a ceftriaxon vylučovány žlučí užívány u nemocných s poruchou ledvin.

Cefalosporiny - NÚ Alergie: Průjmy, dysmikrobie vyhnout se nebo pozor u nemocných alergických na PNC (okolo 15% zkřížená alergie) - u ostatních incidence 1-2%. Průjmy, dysmikrobie disulfiram-like účinek: Cefoperazon – jsou-li užity s alkoholem či léčivy obsahujícími alkohol - blokují 2. stupeň v oxidaci alkoholu – nahromadění acetaldehydu. Methylthiotetrazolová skupina Krvácení: po cefoperazonu Kvůli účinkům proti vitaminu K (terapie vit. K). Nefrotoxicita

KARBAPENEMY imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem Širokospektré - rezervní účinné proti pencilinázu produkujícím gram + a gram - včetně pseudomonas a anaerobů Byly popsány již i rezistentní kmeny Pseudomonas aeruginosa – zejména ertapenem Jsou odolné vůči hydrolyse většinou beta-laktamáz. Podávány i.v., dobrá penetrace do CNS Exkrece glomerulární filtrací Imipenem štěpen dehydropeptidasou I v proximálním renálním tubulu na inaktivní, ale nefrotoxický metabolit Formulace s cilastatinem (inhibitor dehydropeptidáz) chrání imipenem před rozkládáním a tak tvorbou toxických metabolitů Tak je imipenem účinný i při léčbě infekcí močových cest Ostatní nejsou štěpeny !! Pozn: uprava dávky při selhávání ledvin. NÚ: nausea, zvracení, průjmy Eosinofilie a neutropenie méně časté Vysoké hladiny mohou provokovat křeče – meropenem méně doripenem

MONOBAKTAMY aztreonam G- - úzké spektrum účinku - rezervní rezistentní na účinky beta-laktamáz Primárně proti enterobactericeae Výjimečný v účinnosti proti Pseudomonas aeruginosa a dalším aerobním gram-negativním bakteriím. podáván i.v. či i.m., vylučován močí může se kumulovat při ledvinném selhávání. NÚ: relativně netoxický možnost flebitidy, vyrážky, ojediněle porucha jaterních testů Nízký imunogenní potenciál malá zkřížená reaktivita s protilátkami proti dalším beta-laktamům možná bezpečná alternativa při léčbě nemocných alergických na PNC. Nemá aktivitu proti gram-positivním mikroorganismům či anaerobům.

Glykopeptidy Vankomycin, teikoplanin, telavancin Baktericidní Dalbavalcin, bacitracin Baktericidní Zabraňuje syntézu peptidoglycanu bb stěny – D-ala-D-ala vyhrazeny pro MRSA a MRSE (epidermidis), enterokokové infekce lokálně pro kolitidu Clostridium difficile Vankomycin užíván profylakticky u stomatologických pacientů s náhradou srdeční chlopně či u nemocných alergických na PNC v chirurgii. působí synergisticky s aminoglykosidy lze užít při léčbě enterokokové endokarditidy VRE – vankomycin rezistentní enterokoky quinopristin/dalfopristin a linezolid Nové inhibitory syntézy proteinů Daptomycin Blokátor funkcí membrány Nebezpečí rezistence stafylokoků na většinu ATB – znovuzavedení vankomycinu do léčby, zejména pro těžké případy.

vankomycin Parenterálně pomalou i.v. infusí 60-90 min – vhodné TDM pro léčbu systémových infekcí nebo profylaxe zánět umožňuje přestup meningy – možná kombinace s ceftriaxonem p.o. se nevstřebává z GIT užíván při léčbě pseudomembranósní kolitidy. 90 - 100 % vylučován glomerulární filtrací upravit dávkování při selhávání ledvin nebezpečí kumulace - normálně T1/2 = 6-10 h; více než 200 h při těžkém selhávání. NÚ: V místě infuse - flebitis + horečka, zimnice, vyrážka syndrom „rudého muže“ při rychlém podávání - (vyplavení histaminu) – možný až šokový stav ototoxicita a neurotoxicita V závislosti na dávce kochleární poškození - při hladinách v séru nad 80 ug/ml Rezistence: relat. řídká, ale narůstá; plasmidově-mediované změny v permeabilitě a patrně též snížením vazby vankomycinu na cílové struktury. Teikoplanin, telavalcin – velmi dlouhý biol. poločas - 50 h

Telavancin Podobné G+ spectrum jako vancomycin semisyntetický odvozený od vancomycin. Podobné G+ spectrum jako vancomycin Rezistentní Staphylococcus and Streptococcus sp. Není efektivní proti VRE nebo E. faecium T1/2 cca. 8 hrs - once-daily i.v. možné Exkretován v ledvinách, TDM není nutné 2 mechanizmy: Jako vancomycin – inhibice syntézy bb stěny blokádou napojení D-Ala-D-Ala terminu na peptidoglykan Zvýšení permeability bakteriální membrány Ztráta membránového potenciálu AE identické s vankomycinem (red, oto, nef) Možnost prodloužení QT intervalu foamy urine Telavalcin - lipo-glycopeptid MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis Dalbavalcin (not registered) improved activity against many G+ bacteria incl. methicillin-resistant and vancomycin-intermediate S aureus. It is not active against most strains of vancomycin-resistant enterococci. Extremely long T0.5 (6-11 days) it allows once-weekly i.v. administration. In clinical trials.

Daptomycin Léčba rezistentních G+ včetně MRSA and VRE Cyklický lipopeptid – produkt Streptomyces roseosporus Léčba rezistentních G+ včetně MRSA and VRE vancomycin-resistant enterococci Pro komplikované infekce kůže, endocarditis a bakteremie S. Aureus Nevhodný u pneumonie - inaktivovaný surfaktantem bactericidní - concentration-dependent killing podáván i.v. infuzí Mechanismus: depolarizace bb membrány K efflux; inhibice DNA-, RNA-, a proteo-syntézy Renální eliminace Nutná úprava dávkování u selhávání ledvin, nemetabolizován NÚ: myopatie (vhodné vysadit před podáním statiny), zácpa, nauzea, bolesti hlavy, nespavost, vzestup transaminas 90-95 % vázán na proteiny

ATB působící místně bacitracin polymyxin b, kolistin směs polypeptidů, která inhibují syntézu stěny buňky – anti-G+ Užití omezeno na místní aplikaci kvůli těžké nefrotoxicitě. polymyxin b, kolistin Kationické detergentní vlastnosti, baktericidní na G – (pseudomonas, koliformní); nejsou absorbovány z GIT NÚL: neuro- a nefrotoxicita Užití: sterilizace střeva, místní léčba (oči, uši, kůže) mupirocin (Bactroban) inhibuje proteosyntézu (inhibicí tRNA synthasy)– G+ včetně MRSA lokální léčba kožních povrchových infekcí neomycin + bacitracin (Framykoin) very rarely - colistin for salvage parenteral therapy of infections caused by strains of Acinetobacter baumannii and P. aeruginosa that are resistant to all other agent

Antiseptika – místní Chlorhexidin carbetopendecin

Inhibitory syntézy bílkovin Účinek cílen na bakteriální ribosomy – selektivní – 70 S vs 80s liší se od savčích cytoplasmatických ribosomů Nicméně podobné rysy existují vysoké hladinách látek mohou vést k poškození lidských a toxicitě např. chloramfenikol či tetracykliny The unit of measurement is the Svedberg unit, a measure of the rate of sedimentation incentrifugation rather than size, and this accounts for why fragment names do not add up (70S is made of 50S and 30S).

Inhibitory syntézy bílkovin Tetracykliny Doxycyklin, (minocyklin) Glycylcykliny Tigecyklin Aminoglykosidy Gentamicin, amikacin, tobramycin, streptomycin, neomycin Makrolidy/ketolidy Erthromycin, klarithromycin, azithromycin, telithromycin Others Chlormfenikol, klindamycin, linezolid, quinupristin/dalfopristin

Tetra/glycyl- cykliny Doxycyklin doxycyklin, (minocyklin), tigecyklin (pouze pro i.v.) příbuzné látky malé rozdíly v klinickém účinku, většinou na podkladě rozdílů ve farmakokinetice širokospektrá G + i G- …. současně intracelulární infekce rickettsiové, mykoplasmatické a chlamydiové bakteriostatická ATB vazba na 30S subjednotku bakteriálních ribosomů blokuje přístup amino acyl-tRNA na mRNA-ribosomový komplex Vstup TTC do citlivých mikroorganismů nutné transportními proteiny lokalizovanými na vnitřní bakteriální cytoplasmatické membráně Rezistence Častá -mezi TTC kompletně zkřížená (transport) – ne tigecyklin většina penicilinasu-produkujících stafylokoků je nyní na TTCs necitlivá MINOCYKLIN příbuzné látky s doxycyklinem, malé rozdíly v klinickém účinku, většinou na podkladě rozdílů ve farmakokinetice;

Tetracykliny - PK Lipofilní - úplná absorpce Distribuce: Možnost tvorby chelátů s potravinami a léky obsahujícími kalcium a obecně dvoj- a trojmocné kationty např. antacida s Mg a Al, železem Pozn: Pozor, aby si pacient neléčil sám zažívací problémy spojené s TTC antacidy Distribuce: koncentrovány v játrech, ledvinách, slezině a kůži a vazba na tkáně, které kalcifikují např. zuby, kosti, či nádory s vysokým obsahem kalcia (např. žaludeční karcinom). Omezený průnik do CSF, hladiny nejsou dostatečné pro léčbu Všechny TTC přestupují placentou a koncentrují se v kostech a dentici plodu. velmi dobrá penetrace do ischemických tkání (abscesy...) Omezený průnik do CSF, hladiny nejsou dostatečné pro léčbu - kromě MINOCYKLINU - vstupuje do CNS i bez zánětu meningů, ale též do slz a slin - možnost užití při meningokokových stavech).

Tetracykliny - PK Lipofilní - částečně metabolizovány Konjugace metabolity jsou vylučovány do žluči a následně stolicí, Částečný enterohepatální cyklus Doxycyklin – v moči minimum - nevhodné pro UTI Možno podat při poruše funkce ledvin Vylučovány též do mateřského mléka Kojení KOI a tvoří rozpustné glukuronidy

Tetracykliny - NÚ ALERGIE Žaludeční potíže: Lze snížit současným požitím potravy (ne mléčné !!). Kalcifikující tkáně: Deposice v kostech a dentici při růstu dětí - diskolorace a hypoplasie zubů - TTC zuby, dočasná porucha růstu - KI užití v těhotenství a u dětí mladších 8 let (resp. před druhou denticí) !!! Hepatotoxicita- cholestatické Fototoxicita: často zejména po doxycyklinu Vestibulární problémy: (např. závratě, nausea, zvracení) po minocyklinu (koncentruje se v endolymfě ucha a ovlivňuje funkci). Superinfekce: kandidové (vagina) či resistentními stafylokoky (střevo) dysmikrobie - hypovitaminosa B a K Benigní intrakraniální hypertenze – pseudotumor cerebri - raritní anorektální a anogenitální syndrom (svědění v oblasti anu a genitálií) antianabolický efekt - hypodynamie snížení aktivity pankreatické lipasy a amylasy KI - Při poruše funkce ledvin neužívat TTC (kromě doxycyklinu). - Děti, těhotenství, kojení.

Tetracykliny – klinické použití antibiotika první volby rickettsie, mykoplasmata, chlamydie brucelosa, cholera, Lymská boreliosa, mor druhá linie bakterie užiteční u smíšených infekcí dýchacích cest a akné democloxylin inhibuje účinek ADH – ind SIADH ind. hyponatremie způsobená SIADH – nyní preferovány vaptany sekrece ADH např některými nádory Phototoxicity: Most frequently with doxycycline and demeclocycline plague

Tigecyclin Spektrum podobné doxycyklinu ale včetně – MRSA, multidrug resistant S. pneumoniae, VRE, částečně anaeroby není efektivní vůči Proteus a Pseudomonas sp. Tigecyklin vyvinut pro překonání rezistence na TTC použití u komplikovaných infekcí kůže, měkkých tkání a intraabdominálních ne u diabetické nohy podáván i.v. PK jako TTC exkrece žlučí a stolicí NÚ – podobné TTC včetně zubů a kostí

Aminoglykosidy gentamicin, amikacin, tobramycin, streptomycin, isepamicin Systémové infekce – jen kombinace s dalšími Užití částečně limitováno závažnými NÚ a toxicitou Neomycin Lokální aplikace Včetně GIT aplikace - při jaterním komatu pro eradikaci střevní bakteriální flóry, předoperační příprava střeva Zejména proti G- Aerobní mikroorganizmy – pro vstup vyžadují kyslík-dependentní systém transportující ATB přes bb membránu tuberkulosa (mor, tularemie) streptomycin, výjimečně kanamycin Baktericidní - Inhibice syntézy bílkovin vazba na 30S ribosomální podjednotku

Aminoglykosidy Rezistence - převážně rychlá (streptomycinový typ) zvyšuje se, je celosvětovým problémem; mechanizmy: Snížení uptake - chybění kyslík-dependentního transportního systému. Změna receptoru: 30S ribosomální podjednotka má sníženou afinitu pro aminoglykosidy. Enzymatické modifikace: nejdůležitější – plasmidově podmíněná syntéza např. acetyltransferáz, nukleotidyltransferáz a fosfotransferáz celkem 9 a více těchto enzymů !) modifikuje a inaktivuje aminoglykosidy. Každý z těchto enzymů působí specificky na ATB amikacin a isepamicin (a částečně netilmicin) jsou méně citlivé na enzymovou degradaci Většinou účinkují i na mikroorganismy rezistentní např. na gentamicin.

Aminoglykosidy - PK Vysoce polární polykationtová struktura brání jejich absorpci po orálním podání pro systémový efekt nutno podávat parenterálně Distribuovány do většiny tělesných tekutin s výjimkou CSF penetrace špatná i při zánětu meningů kromě neomycinu je lze podat intrathékálně Všechny rychle vylučovány do moči – GF nejsou metabolizovány. kumulace při poruše funkce ledvin nutnost úpravy dávkování.

Aminoglykosidy - NÚ Ototoxocita Nefrotoxicita Kurareformní účinek Vestibulární i kochleární přímo ve vztahu k vysokým vrcholům v plasmě a k délce léčby Hluchota může být ireversibilní, Přidružené poruchy rovnováhy zejména u pacientů, kteří jsou současně léčeni např. furosemidem či dalšími ototoxickými léky Nefrotoxicita Kumulace ATB v bb. proximálních tubulů různé stupně poškození ledvin - od mírného až po těžkou akutní tubulární nekrosu Kurareformní účinek nervosvalová paralysa: zejména po vysokých dávkách pokles uvolňování ACh a citlivosti postsynaptických míst Zejména rizikové u nemocných s myasthenia gravis Antidotum- Ca2+ Alergické reakce Kontaktní dermatitis často po místní aplikaci neomycinu. KOI – těhotenství FDA D - prostupují placentou a mohou se hromadit v plasmě fétu a amniotické tekutině - porucha sluchu může být navozena již ve fetálním období I nefro a ototoxicita siuvisí s poruchou transportu Ca2+

Aminoglykosidy - použití nyní často jednou denně snaha využít efekt první dávky a postantibiotický efekt – s cílem snížit toxicitu Vhodné měření pouze Cmin rozděleně po 8 h Výjimka - gravidita, neonatální infekce, bakteriální endokarditida, poruchy imunity – nelze spolehnout na PAE – leukocyty!!! Kalkulovat dávky na tělesnou hmotnost bez tuku – látky se do tuku nedistribuují TDM pro předejití toxicitě, která je závislá na dávce Cmax, Cmin Monitorování zejména pokud potencující faktory NÚ stáří, onemocnění jater, ledvin předchozí podávání aminoglylosidů, Funkční kumulace zejména staří nemocní citliví na nefrotoxicitu a ototoxicitu !!

Gentamicin (a) Blood concentrations of aminoglycosides - 7 mg kg1 day1 OD (solid line), TD (dotted line) and continuous simulated infusions (dash-dotted line) versus the time in days. Also shown is the target trough level (TTL), (2 mg L1). (b) The corresponding reductions in number of viable bacteria versus the predicted time of eradication in days. The horizontal dashed-dotted line represents the target value for efficacy. S. Croes et al. / European Journal of Pharmaceutical Sciences 45 (2012) 90–100

Spektinomycin – neregistrován 2013 strukturně blízký aminoglykosidům blokuje 30S ribosomální podjednotkou inhibice proteinové syntézy. Výlučně pro jednorázovou léčbu akutní kapavky – i.m. způsobené penicilinázou-produkujícími Neisseria gonorrhea a/nebo u nekomplikované kapavky genitálií či rekta, u nemocných alergických na PNC Byly ale popsány spektinomycin-resistentní gonokoky. NÚ: možnost hypersensitivních reakcí

MAKROLIDY málo indikací, kde by se jednalo o lék volby většinou alternativa místo PNC a alergických jedinců roxitromycin, klaritromycin Klasické – 14C kruh spiramycin lék volby pro léčbu prenatální kongenitální toxoplasmosy nemá interakce jako erytromycin (lze spolu s teofylinem, cyklosporinem) azithromycin 15 C- hydrofilní telitromycin (ketolid – viz dále) ireverzibilní vazba na 50S podjednotku ribosomu inhibice translokace při syntéze bílkovin. Bakteriostatické či baktericidní (dle koncentrace a typu mikrobu).

MAKROLIDY binding irreversibly to a 50S subunit of the bacterial ribosome - inhibition of the translocation step of protein synthesis - bacteriostatic ERYTHROMYCIN CLARITHROMYCIN AZITHROMYCIN

MAKROLIDY Erytromycin Klaritromycin Azitromycin Telitromycin Spektrum podobné PNC G; + bakterie a spirochety, také N. gonorrhoe, užití u nemocných alergických na PNC a jako antistafylokové ATB Intracelulární Chlamydia, Mykoplasma a Legionella Klaritromycin Podobné ERY, ale také proti H. influenzae. Vyšší aktivita proti intracelulárním patogenům Chlamydia, Legionella, Moraxella, Urea plasma species Helicobacter pylori je vyšší. Azitromycin méně účinný proti streptokokům a stafylokokům než erytromycin; mnohem účinnější proti respiračním infekcím H. influenzae a Moraxella catarrhalis Preferovaná léčba uretritid způsobených Chlamydia trachomatis Telitromycin má obdobné spektrum k AZI, menší výskyt rezistence

MAKROLIDY Rezistence - závažný problém - často předepisované např. většina kmenů stafylokoků v nemocnicích Mezi všemi makrolidy a azalidy je úplná zkřížená rezistence !!! telitromycin (ketolid) může být účinný proti mikroorganismům rezistentním na makrolidy Mechanizmy: (1) neschopnost mikroorganismu vychytávat ATB (2) pokles afinity vazebných míst na 50S ribosomální podjednotce (3) přítomnost esteráz

Makrolidová antibiotika Obvykle p.o. aplikace, i.v. podání spojeno s vysokou incidencí tromboflebitid, i.m. podání je bolestivé. Distribuce intracelulárně kromě CSF výjimečná schopnost hromadění v makrofázích Zejména AZI – má velmí nízké Cpl Při zánětu se zvyšuje prostup do tkání. Jedny z mála ATB, která difundují do prostatických tekutin, Koncentrují se v játrech do prostatických tekutin také pronikají velmi dobře fluorochinolony

Makrolidová antibiotika Extensivně metabolizovány Erytromycin/klaritromycin demetylován v játrech, inhibuje biotransformaci řady látek – CYP450 např. teofylinu, antikoagulancií, karbamazepinu, cyklosporinu, antiarytmik I. třídy, statinů Exkrece: primárně koncentrovány a vylučovány v aktivní formě ve žluči. částečná enterohepatální cirkulace.

MAKROLIDY - NÚ GIT problémy: Cholestatická žloutenka: Ototoxicita: časté, zejm. u starších přípravků mj. se erytromycin váže na motilinové receptory – prokinetický účinek Cholestatická žloutenka: zejm. u některých forem erytromycinu, asi jako výsledek hypersensitivní reakce Ototoxicita: Přechodná porucha sluchu po vysokých dávkách. Interakce EMU, CLARI, TELI - inhibují jaterní metabolismus (inhibice enzymů) - toxické hromadění řady látek. Kontraindikace - nemocní s jaterní dysfunkcí (hromadí se v játrech); alergie. Telitromycin Hepatotoxicita, prodloužení QTc intervalu, zhoršení myastenia gravis

LINKOSAMIDY - klindamycin Mechanizmus účinku obdobný jako u makrolidů rezistence není zkřížená s makrolidy Spektrum G+ koky a anaerobní bakterie např. Bacteroides fragilis - častou příčinou abdominálních infekcí spojených s úrazem. Clostridium difficile je vždy rezistentní na clindamycin Podání orální či parenterální Dobře absorbován z GIT. Distribuce dobrá ve všech tekutinách kromě CSF (do mozku ne dostatečně ani při zánětu meningů). Penetrace do kostí i bez přítomnosti zánětu Metabolizován a exkrece do žluči a moči glomerulární filtrací - terapeuticky ale nedostatečné hladiny v moči - kumuluje se u nemocných s těžším poškozením ledvin a jater. Podléhá extensivnímu oxidačnímu metabolizmu na inaktivní produkty

klindamycin - NÚ kožní vyrážky GIT poruchy porucha funkce jater nejtěžší NÚ je potenciálně smrtelná pseudomembranosní kolitida !! způsobená přerůstáním Clostridium difficile, které produkuje toxiny Orální aplikace vankomycinu obvykle účinná inhibice nervosvalového přenosu potenciace účinku myorelaxačních l. class efekt s inhibicí svalového přenosu

kvinupristin / dalfopristin 2013 neregistrovány Směs dvou streptograminů 30:70 Rezervovány pro léčbu vankomycin-resistentních infekcí Enterococcus faecium - VRE Neúčinné proti Enterococcus faecalis Účinné na MRSA Baktericidní s dlouhým postantibiotickým efektem Každá látka se váže na rozdílné místo na 50S ribosomu vznik stabilního ternárního komplexu PK -Metabolizovány – žluč – stolice Podávané i.v. v 5 % roztoku dextrosy inkompatibilita s fysiol. R. Penetruje do makrofágů a polymorfonukleocytů VRE jsou intracelulárně - nízké hladiny v CSF Rezistence - Enzymatické děje (např. ribosomální enzym, který metyluje cílové místo působení – interference s vazbou kvinupristinu). Enzymatické modifikace mohou někde měnit účinek –cidní na – statický. B. - Plasmidově-asociovaná acetyl transferáza inaktivuje dalfopristin. - Aktivní effluxová pumpa. metabolizovány (méně aktivní metabolit u kvinuprostinu, obdobně aktivní u dalfopristinu).

kvinupristin / dalfopristin - NÚ Flebitidy GIT Nausea, zvracení, průjmy Artralgie, myalgie, bolesti hlavy při vysokých hladinách Hyperbilirubinémie Celkový bilirubin zvýšen u cca 25 % nemocných, na podkladě kompetice s ATB při exkreci Interakce Inhibice CYP3A4/MDR1– možnost zvýšení toxicity léčiv Inhibice MDR1 Interakce s digoxinem – mechanismus jako u erytromycinu

LlNEZOLID Ind. rezistentní G+ organismy MRSA, VRE (Enterococcus faecium i faecalis) Nemocniční infekce – pneumonie atd. Inhibice bakt. syntézy proteinů inhibicí tvorby 70S iniciačního komplexu. Rezistence - není zkřížená s dalšími ATB Metabolizován – bez účasti CYP450 Úplně absorbován po p.o. aplikaci, lze i i.v. Široká distribuce v těle Vylučován ledvinami i nerenálně NÚ Podobné makrolidům - dobře tolerován. GIT problémy, nausea, průjem bolesti hlavy, neuropatie – i optická Vyrážka trombocytopénie u cca 2 % (při léčbě delší než 2 týdny) – reversibilní po vysazení. neužívat hodně potravin s tyraminem starší oxazolidinony měly schopnost inhibovat MAO – presorické reakce – linezolid snad ne C. Spektrum Primárně proti G+ (např. stafylokoky, streptokoky, enterokoky, na Corynebakterie a Listeria monocytogenes) – hlavní užití. Středně účinný proti Mycobacterium tuberculosis. Bakteriostatický (-cidní na streptokoky a Clostridium perfringens). Vazba na 50S podjednotku blízko jejího sousedství s 30S podjednotkou. Pokles vazby na cílové struktury. Není zkřížená rezistence s dalšími ATB.

chloramfenikol proti širokému spektru G+ i G- organismů, i na anaeroby H. Influenzae – zde dokonce baktericidní I intracelulární - rickettsiae vysoká toxicita - rezervován pro život ohrožující infekce Vazba na 50S ribosomální podjednotku bakterií – převážně b-statický Inhibuje peptidyl transferasu vysoké hladiny mohou inhibovat syntézu i savčích protein Určitá podobnost savčích a bakt. mitochondriálních ribozomů = toxické účinky na kostní dřeň. Výrazná penetrace Možnost podat orálně či i.v.. Široce distribuován včetně CSF !!! – včetně abscesů Metabolizován v játrech konverze na glukuronid potom vylučován renálními tubuly Užití Reservován pro těžké infekce kde nelze užít PNC/beta-laktamy Břišní tyfus a paratyfus, salmonelózy se septickým průběhem, H. influenzae - meningitidy, epiglotitidy, pertuse a parapertuse, závažné infekce s výskytem aerobní a anaerobní flóry (plicní, abdominální, gynekologické apod.) U tyfové horečky amoxicilin a co-trimoxazol jsou méně toxické. T1/2 cca 4 hodiny C. Rezistence - R faktor (kóduje acetyl koenzym A transferasu – ta inaktivuje chloramfenikol); - neschopnost penetrovat dovnitř. Kompletně absorbován po p.o. aplikaci vzhledem k jeho lipofilitě

chloramfenikol - NÚ Anemie GIT Interakce – inhibice CYP450 Poměrně časté a závažné – limituje používání Anemie Hemolytická Při deficitu glukoso 6-fosfát-dehydrogenáze. reversibilní anemie závislá na dávce, výskyt během léčby aplastické anemie idiosynkratická a obvykle smrtelná !!! 1:20000 - nezávisí na dávce - může se vyskytnou po ukončení léčby !!! GIT Dysmikrobie, průjmy, hypovitaminosa B a K Interakce – inhibice CYP450 např. S warfarinem, fenytoinu, gray baby syndrom u novorozenců a nedonošených/předávkování u dospelých - kumulace nízká kapacita glukuronidázového systému a renálních funkcí interference s činností mitochondriálních ribosomů Progredující cyanosa, kardiovaskulární kolaps, smrt Potenciální teratogen

OSTATNÍ ANTIBIOTIKA fusidová kyselina Úzké spektrum, steroidní struktura, účinná proti G+ bakteriím; inhibuje syntézu bílkovin – bakteriostatická Dobře absorbována, nepřestupuje přes HEB, koncentruje se v kostech. Kvůli systémové toxicitě (žloutenka) pouze lokálně – oční infekce Užití zejména u PNC-rezistentních stafylokokových infekcí POLYMYXINOVÁ ANTIBIOTIKA - polymyxin b, kolistin Basické polypeptidy, interakce s bb. membránou - povrchově aktivní látky velmi toxická, selektivně užívány proti G- bakt. (pseudomonas, koliformní). Baktericidní, řídká rezistence. Vysoká toxicita (nefro-, neuro-, hypersensitiva) Užití hlavně lokálně – včetně inhalační podání u cystické fibrózy Parenterálně výjimečně při těžkých infekcích.

metronidazol Inhibuje replikaci mikrobiální DNA Spektrum Anaeroby, Trichomonas vaginalis a Entamoeba histolytica, C. difficile. Výborná penetrace P.o. velmi dobře vstřebáván, výborně proniká do kostí, mozkových abscesů a CSF; prostupuje placentou a do mléka. Metabolizován v játrech, vylučování ledvinami. Ind. anaerobní infekce dutiny břišní (Bacteroides fragilis), průjmech způsobených C. difficile, mozkových abscesech, trichomonádové infekce Lék volby při tetanu NÚ: kovová pachuť v ústech, GIT problémy, závratě, bolesti hlavy, deprese, neuropatie- parestézie, kožní alergie, tmavá moč. Alkohol je KI (antabusová reakce). KI: 1. trimestr gravidity imidazol - ornidazol, tinidazol – další imidazolové deriváty – toho času neregistrované

ANTIMIKROBIÁLNÍ ANTAGONISTÉ KYSELINY LISTOVÉ Chinolony, antimikrobiální antagonisté kyseliny listové a močová antiseptika FLUOROCHINOLONY 1. GENERACE Kyselina nalidixová 2. GENERACE Ciprofloxacin Norfloxacin Ofloxacin 3. GENERACE Levofloxacin 4. GENERACE Moxifloxacin ANTIMIKROBIÁLNÍ ANTAGONISTÉ KYSELINY LISTOVÉ Mafenidin Silver sufadiazine Succinylsulfathiazol Sulfacetamid Sulfadiazin Sulfametoxazol Sulfasalazin Sulfisoxazol (podle Lippincott´s Pharmacology, 2009)

CHINOLONY Baktericidní - Blokáda DNA gyrasy (topoisomerasy II) a topoisomerasy IV inhibice replikace bakteriální DNA zkřížená rezistence s dalšími ATB je řídká – odlišný mechanismus „concentration-dependent killing“ Vhodné dosáhnout 30x- a více násobek MBC Účinné především proti G- Enterobacteriacea, Pseudomonády, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Účinné při léčbě kapavky, ne syfilis; prostatitidy Intracelulární Legionellaceae, chlamydie a Mycobaktérie mimo Mycobacterium avium G+ spektrum a antianaerobní – 3.-4. generace např. Streptococcus pneumoniae při růstu a množení bakterií. DNA gyrasa není často cílem pro antimikrobiální léčbu - zkřížená rezistence s dalšími ATB je řídká. Topoisomeráza IV – potřebná pro dělení. U G- organismů (např. E. coli) je inhibice DNA gyrázy významnější, u G+ (stafylokoky) je to naopak.

CHINOLONY 1. generace: 2. generace: 3. generace: 4. generace: (nalidixová kyselina), norfloxacin středně účinné proti G- pouze malá koncentrace v plasmě – vhodné pro léčbu nekomplikovaných infekcí moč. Cest (UTI) + nekompliková prostatitis 2. generace: ofloxacin, ciprofloxacin, pefloxacin rozšířené působení proti G- a určitá aktivita proti G+ a atypickým/intracelulárním Ciprofloxacin lék volby v profylaxi a léčbě anthraxu, nejúčinnější z chinolonů na P. Aeruginosa – cystická fibrosa Synergicky s beta-laktamy, také u rezist. TBC 3. generace: Levofloxacin rozšířená aktivita proti G- zůstává a zvýšená proti atypickým organismům a specifickým G+ baktériím – S. Pneumoniae 4. generace: moxifloxacin, prulifloxacin zvýšená aktivita proti G+, zůstává účinek proti G- a dále proti anaerobům Nové fluorochinolony obvykle ne jako léky první linie

CHINOLONY Výborná F po p.o. Cipro Výborná F po p.o. 85 - 95 % p.o (ale pouze 35 - 70 % norfloxacin). I.v. formy vyšších generací k dispozici. Vícemocné ionty zhoršení vstřebávání Antacida (s Al či Mg), přípravky se Zn, Fe nebo Ca2+ Distribuce do tkání a tekutin dobrá - ne do CNS nízká vazba na plasmat bílkoviny 10-40 % Do mléka – KOI laktace Hromadí se v makrofázích a polymorfonukleárních leukocytech účinné proti intracelulárním organismům např. Legionella pneumophila, TBC Vylučovány ledvinami !!! Ledvinné selhání!! Norfloxacin a ciprofloxacin částečně vylučovány do žluči. 2. Osud v organismu: Vazba na plasmat. proteiny 10 – 40 %. Dobrá distribuce do tkání a tekutin. Vysoké hladiny v kostech, moči, ledvinách a prostatě (ne v prostatické tekutině), vyšší koncentrace v plicích než v séru. Prostup do CSF nízký (mimo ofloxacinu). Hromadí se v makrofázích a polymorfonukleárních leukocytech – účinné proti intracelulárním organismům (např. Legionella pneumophila). Vylučovány ledvinami. Ledvinné selhání prodlužuje jejich poločas !! Norfloxacin a ciprofloxacin částečně vylučovány do žluči.

CHINOLONY - NÚ GIT CNS Fototoxicita, (nefrotoxicita) Hepatotoxicita Málo časté - poměrně dobře tolerovány. GIT nejčastější - nausea, zvracení, průjmy (3 – 6 % pacientů) CNS bolesti hlavy, závratě Epilepsie - pozor u nemocných s onemocněním CNS Ciprofloxacin interferuje s metabolismem teofylinu – možnost křečí. Fototoxicita, (nefrotoxicita) vysadit při prvních známkách Hepatotoxicita i další ale zejména Zejména Trovafloxacin – těžké poškození jater - ex užíván pouze při život ohrožujících stavech, ne déle než 2 týdny. Pojivová tkáň eroze chrupavek kloubů (artropatie) byla popsána u zvířat Ne v těhotenství, u kojících matek, do 18 let Dospělí – vzácně ruptura šlach Prodlužení QT intervalu Sparfloxacin a moxifloxacin Blokují CYP450 - interakce

Farmakokinetické vlastnosti fluorochinolofnů Fluorované chinolony Vazba na bílkoviny (%) Distribuční objem Vd (l/kg) Frakce vyloučená do moči (%/24 h) Biologický poločas t1/2 (h) Norloxacin 15 – 20 3,2 26 – 32 4,8 Ofloxacin 25 3,0 75 7 Ciprofloxacin 30 65 5 Enoxacin 35 175 44 6 Pefloxacin 0,7 15 12 Fleroxacin 133 50 10 Lomefloxacin 147 66 7,5 Sparfloxacin 45 40 20 Trovafloxacin 70 1,2 11,2 Levofloxacin 24 – 52 0,95 95 6,5 Moxifloxacin 39 – 52 2,0 8,2 – 15,4 (dle Lincová D, Farghali H et al: Základní a aplikovaná farmakologie, 2007)

ANTAGONISTÉ KYS. LISTOVÉ Sulfonamidy známé dlouho - chemoterapeutika Samostatné užití omezeno kvůli časté resistenci Cotrimoxazol Trimetoprim + sulfamethoxazolem Zavedeno v polovině 70. let - opět renesance Blokáda syntézy k. listové Bakterie si musí syntetizovat kys. listovou z PABA a pteridinu Lidé naopak musí kys. listovou získávat z potravy. SA soutěží s PABA o enzym dihydropteroate syntetázu Sulfonamidy jsou strukturně příbuzné p-aminobenzoové kyselině (PABA) folát je esenciální kofaktor syntézy purinů, pyrimidinů a aminokyselin. Bakteriostatické včetně co-trimoxazolu Původně širokospektré – G+ i G- Dobře reaguje spp. – E.coli, klebsiella, salmonella, shigella enterobacter, chlamydia a nocardia Toxoplasma gondii (s pyrimetaminem) SA (včetně kombinace sulfamethoxazolu s trimethoprimem jsou bakteriostatické. Účinné mj. proti některým enterobacteriaceae, chlamydii a nocardiia. pozn.: SULFADIAZIN v kombinaci s pyrimethaminem (inhibitor folát reduktázy) je důležitou formou léčby toxoplasmosy. C. Resistence Plasmidový přenos či mutace. Hlavní možnosti: - Změna enzymu: Bakteriální dihydropteroát synthetáza může prodělat alterace – ty vedou k poklesu její afinity k SA. SA potom jsou méně účinné kompetitory PABA. - Zvýšení inaktivace SA bakteriemi. - Zvýšení syntézy PABA mutací bakterií.

Inhibition of tetrahydrofolate synthesis by sulfonamides and trimethoprim Microorganisms Humans and microorganisms 2 NADPH + 2 H+ 2 NADPH Amino acid synthesis Dihydro- pteroate synthetase Dihydro- folate reductase H2N COOH Folic acid Tetrahydrofolic acid Purine synthesis Pteridine precursor + p-Aminobenzoic acid (PABA) Glutamate O Thymidine synthesis H2N S NHR Sulfonamides Trimethoprim O (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006)

Sulfonamidy Dobře absorbovány z GIT, krátce působící (do 12h): Sulfadiazin, Sulfafurazol = sulfisoxazol, Sulfamethoxazol t1/2 = cca 10 h Dobře absorbovány z GIT, dlouze působící (24h): Sulfamethopyrazin Alimentární (špatně absorbovány z GIT): Sulfasalazin (sulfapyridine + 5-aminosalicylová kyselina) Místní užití: Sulfadiazin stříbrná sůl – kožní léze, popáleniny Sulfacetamid – oční kapky

Sulfonamidy - PK Distribuovány široce v organismu dobrý přestup přes HEB do CSF i bez zánětu meningů Přestupují placentou Vazba na albumin Výrazné u starších – kernicterus Sulfametoxazol – méně - 60-70 % Metabolismus: acetylace v játrech Inaktivní metabolity - při kyselém pH mohou v moči precipitovat – krystalurie – nefrotoxicita Eliminace glomerulární filtrací porucha funkce ledvin vede - hromadění

SA - NÚ Nefrotoxicita Hypersensitivita - II./III. krystalurie v kyselém pH - dostatečně pít, alkalické nápoje. Pozn: Neužívat kyselá léčiva (salicyláty, vit. C) či potraviny (pomeranče atd.), které mohou okyselovat moč !!! Hypersensitivita - II./III. časté – vysadit léčbu nutné vyrážka, horečka, angioedem, anafylaktické reakce, zejména u starších - Stevens-Johnsonův syndrom Hematopoetické poruchy Hemolytická anemie - deficit glukoso 6-fosfát dehydrogenasy Granulocytopenie / thrombocytopenie GIT Nausea, zvracení, bolesti hlavy, deprese. Hepatitis Interakce – vytěsnění z albuminu Kernikterus - u novorozenců protože bilirubin je vytěsněn z plasmat. Albuminu PAD, warfarin Interakce nahromaděním PABA Látky obsahující PABA (např. lokál. anestetika) antagonizují účinky SA uvolnění PABA při jejich biotransformaci 8. Kontraindikace: mj. sulfonamidy tvoří komplexy s formaldehydem - nesmí být dávány nemocným, kteří dostávají methenamin.

trimetoprim inhibitor bakteriální dihydrofolát reduktázy (DHFR) Antibakteriální spektrum podobné SA. většinou kombinován se sulfamethoxazolem/TRIPRIM samostatně Inhibitor DHFR Výrazná selektivita vůči bakteriální proti savčí Ind. - UTI Spektrum podobné sulfamethoxazolu - trimetoprim je cca 20-50 x účinnější U UTI může být užíván i samotný – akutní i profylaxe PK podobná SA vyšší koncentrace dosahovány v prostatické tekutině, nízká vazba alb Basický - koncentruje se v relat. kyselém prostředí tekutin v prostatě a ve vaginální – užití též při infekcích zde – !!! při potvrzené citlivosti!!! NÚ deficit folátu vede např. k megaloblastické anemii, leukopenii, granulocytopenii lze léčit současným podáváním kys. folinové, která se nedostává do bakterií. nausea, zvracení, vyrážky Pozn,: Další inhibitory folát reduktázy: pyrimetamin (užíván se SA u parasitárních onemocnění), metotrexát (užití jako antitumorosní l.) C. Resistence U gram-negativ. bakterií (na podkladě přítomnosti změněné dihydrofolát reduktázy se sníženou afinitou k látce). Trimetoprim se koncentruje v relat. kyselém prostředí tekutin v prostatě a ve vaginální – užití též při infekcích v těchto oblastech.

co-trimoxazol Kombinace trimetoprimu se sulfamethoxazolem Poměr 1 : 20 Sekvenční blokáda - synergismus Dávky obou léčiv jsou cca 1/10 těch, které by byly třeba při užití látek samotných Vykazuje vyšší antimikrobiální aktivitu než oba samostatně P.o. Terapie UTI a respir infekcí Spektrum podobné – viz výše u UTI není synergistické působení tak výrazné může být výhodnější užití samotného trimetoprimu i.v. podání u nemocných s těžkou pnemonií způsobenou Pneumocystis carini nebo nemožnosti p.o. aplikace Snížení incidence NÚ a vývoje resistence – spektrum viz výše hypersensitivní reakce působené sulfonamidy zůstávají nejsou závislé na dávce !!! Podávání k. folinové vhodné Nemocní s pneumocystovou pneumonií často lékově-navozené horečky, vyrážku, průjem a pancytopeni

Pharmacology (Lippincott Illustrated Reviews Series) 6th Edition (2014)

ANTISEPTIKA MOČOVÝCH CEST UTIs jsou časté u starších a mladých žen cca 2/3 způsobeny E. Coli další: Klebsiella pneumoniae a Proteus mirabilis Léčba UTIs Systémové – co-trimoxazol, trimetoprim amoxicilin či tetracyklin Lokální - nitrofurantoin, norfloxacin Tyto látky nedocilují antibakteriální hladiny v plasmě !!!!!, jsou koncentrovány v moči a zde působí !!! První volba nekomplikované UTI Co-trimoxazol – 3D Nitrofurantoin – 5-7 D Druhá volba Norfloxacin – 3D

nitrofurantoin inhibuje různé enzymy a poškozuje DNA Bakteriostatický Užíván méně často pro úzké spektrum a NÚ. inhibuje různé enzymy a poškozuje DNA Citlivé bakterie redukují látku na aktivní metabolit Rezistence: konstitutivní, spojená s neschopností redukovat na aktivní látku – nevyvíjí se během léčby Účinek větší v kyselém pH moče Bakteriostatický proti E. coli, G- bakterie mohou být rezistentní Gram + koky jsou citlivé. rychle vylučován glomerulární filtrací Kompletní absorpce z GIT, Zbarvení moče do hněda !

nitrofurantoin - NÚ GIT poruchy časté nausea, zvracení, průjem. Požití mléka mírní tyto symptomy a doporučováno !! Akutní pneumonitis/chronická plicní fibróza Neurologické problémy např. bolest hlavy, nystagmus, polyneuropatie s demyelinazací – méně časté Hemolytická anemie KI u nemocných s glukoso-6-fosfát dehydrogenázy, u novorozenců a těhotných. Hypersensitivní reakce

Chinolony - norfloxacin (viz chinolony) inhibice syntézy DNA – proti G- bakteriím nejčastější příčina UTIs; většina G+ resistentní PK - dobře p.o.; antacida snižují F! Koncentrace v moči 10-20 x vyšší než v plasmě !! Metabolismus: na hydroxylované, aktivní produkty Ledvinné selhávání – prodloužení poločasu !! GIT, alergie, fotosensitivita, hepatotoxicita, pojivová tkáň KOI gravidita / laktace (prostup do mléka) děti (do 8 let) – poškození chrupavek u zvířat popsáno C. Rezistence – alterace DNA gyrázy, pokles vstupu do buňky. - Distribuce: Plasmatické hladiny nejsou dostatečné pro léčbu systémových infekcí !!

Metenamin *nereg v kyselém pH 5,5 či méně v moči rozkládá na formaldehyd ten je toxický pro většinu bakterií Bakteriální rezistence na formaldehyd se nevyvíjí. Ureu - rozkládající bakterie které alkalizují moč obvykle rezistentní např. Proteus Reakce je pomalá vyžaduje 3 h pro dosažení 90% dekomposice. Za pH 7,4 rozkládán není Bez systémové toxicity v preparátu se slabou kyselinou (např. mandelová kys., která snižuje pH moče). Primárně pro chronickou terapii UTI NÚ: GIT problémy ve vyšších dávkách: albuminuria, hematuria a vyrážka. mandelová kys. může precipitovat !!! KOI u Pc s renálním selhání !! Sulfonamidy reagují s formaldehydem a nesmí být užívány současně

Klinické užití jednotlivých antibiotik (podle Rang and Dale, Pharmacology, 2007) Etiologické agens ATB 1. volby Léčivo 2. volby Gram (+) koky Staphylococcus (střeva, infikovaná zranění) Neprodukující b-laktamázy Benzylpenicilin (PNC G) Fenoymetylpenicilin (PNC V) Cefalosporiny nebo vankomycin Produkující b-laktamázy Peniciliny rezistentní na b-laktamázy (flucloxacilin) Cefalosporiny nebo vankomycin nebo makrolidy nebo chinolony Meticilin rezistentní Vankomycin ± gentamycin ± rifampicin Kotrimoxazol nebo ciprofloxacin nebo makrolidy ± kyselina fusidová nebo rifampicin Meticilin/vankomycin rezistentní Quinupristin/dalfopristin nebo linezolid Streptococcus haemolyticus (sepse, bakteriémie, spála, toxický šok) Benzylpenicilin (PNC G) nebo fenoxymetylpenicilin (PNC V) ± aminoglykosid Cefalosporiny nebo makrolidy nebo vankomycin Enterococcus (endokarditida) Benzylpenicilin + gentamycin Vankomycin Pneumococcus (pneumonie) Benzylpenicilin (PNC G) nebo fenoxymetylpenicilin (PNC V) nebo ampicilin nebo makrolidy Cefalosporiny

Gram (-) koky Gram (+) tyčky Gram (-) tyčky Etiologické agens (podle Rang and Dale, Pharmacology, 2007) Etiologické agens ATB 1. volby Léčivo 2. volby Gram (-) koky Morassella catarrhalis (sinusitidy) Amoxicilin + kyselina klavulanová Ciprofloxacin Neisseria gonorrhoeae (gonorea) Amoxicilin + kyselina klavulanová nebo cefriaxon Cefotaxim nebo chinolon Neisseria meningitidis (meningitida) Benzylpenicilin Chloramfenikol nebo cefotaxim nebo minocyklin Gram (+) tyčky Corynebacterium (diftérie) Makrolidy Clostridium (tetanus, gangréna) Tetracykliny nebo cefalosporiny Listeria monocytogenes (meningitida a generalizované infekce novorozenců) Amoxicilin + aminoglykosidy Erytromycin ± aminoglykosidy Gram (-) tyčky Enterobacteriaceae (koliformní mikroorganizmy) Escheria coli, Enterobacter, Klebsiella (infekce močového ústrojí Perorální cefalosporiny nebo chinolony Širokospektré peniciliny

Aminoglykosidy (i.v.) nebo cefuroxim Imipenem nebo chinolony Shigella (podle Rang and Dale, Pharmacology, 2007) Etiologické agens ATB 1. volby Léčivo 2. volby Septikémie Aminoglykosidy (i.v.) nebo cefuroxim Imipenem nebo chinolony Shigella (dizentérie) Chinolony Ampicilin nebo trimetroprim Salmonela (tyfus, paratyfus) Chinolony nebo ceftriaxon Amoxicilin nebo chloramfenikol nebo trimetoprim Haemophilus influenzae (infekce dýchacího ústrojí, sinusitidy, meningitidy) Ampicilin nebo cefuroxim Cefuroxim (kromě meningitidy) nebo chloramfenikol Bordetella pertussis (černý kašel) Makrolidy Ampicilin Pasteurella multocida (infikovaná zranění, abscesy) Amoxicilin + kyselina klavulanová Vibrio cholerae (cholera) Tetracykliny Legionella pneumophila (legionářská nemoc) Makrolidy ± rifampicin Helicobacter pylori (peptický vřed) Metronidazol + amoxicilin + ranitidin Klaritromycin + metronidazol

Gram(-)anaerobní tyčky (podle Rang and Dale, Pharmacology, 2007) Etiologické agens ATB 1. volby Léčivo 2. volby Pseudomonas aeruginosa (infekce močového ústrojí) Chinolony Antipseudomonádové peniciliny Ostatní infekce (popáleniny) Antipseudomonádové peniciliny + tobramycin Imipenem ± aminolgykozidy, nebo ceftazidin Brucella (brucelóza) Doxycyklin + rifampicin Bacteroides fragilis (orofaryngeální infekce, GIT infekce) Benzylpenicilin, metronidazol, klindamycin Metronidazol nebo klindamycin, imipenem Gram(-)anaerobní tyčky (mimo B. fragilis) Benzylpenicilin nebo metronidazol Cefalosporiny nebo klindamycin Campylobacter (průjmy) Makrolidy nebo chinolony Tetracykliny nebo gentamycin Spirochety Treponema (syfilis, kožní léze) Benzylpenicilin Makrolidy nebo ceftriaxon Borrelia recurentis (návratná horečka) Tetracykliny Borrealia burgdorferi (lymská borelióza)

Ostatní mikroorganizmy (podle Rang and Dale, Pharmacology, 2007) Etiologické agens ATB 1. volby Léčivo 2. volby Leptospira (Weilova nemoc) Benzylpenicilin Tetracykliny Rickettsie (tyfus, horečka skalistých hor, Q horečka) Chinolony Ostatní mikroorganizmy Mycoplasma pneumoniae Tetracykliny nebo makrolidy Ciprofloxacin Chlamydia (trachom, psitakóza, infekce močopohlavního ústrojí) Actinomyces (abscesy) Pneumocystis (pneumonie, zvlášť u nemocných AIDS) Kotrimoxazol ve vysokých dávkách Pentamidin nebo atovaquon nebo trimetrexat Nocardia (onemocnění plic, mozkové abscesy) Kotrimoxazol

LÉČBA TUBERKULOSY (ATC J04) Mycobacterium tuberculosis závažné infekce plicní, urogenitálního traktu, kostí, meningů. Intracelulární, silentní, rezistentní, nakažlivost Terapeutický problém léčba může být velmi dlouhodobá (6 měsíců – 2 roky). Pomalý růst organismů Cca 1/3 světové populace infikována cca 30 milionů má aktivní formu onemocnění. Cca 8 milionů nových případů a 2 miliony úmrtí ročně. Kombinace 4 a více léčiv....compliance Monoterapie vede rychle k rezistenci Tzv. 1. linie účinnost, přiměřená toxicita Isoniazid, rifampicin, etambutol, pyrazinamid Častá však špatná „compliance“ a další faktory – počet „multidrug“ rezistentních organismů roste (popsáno i na 7 anti-Tbc léčiv). Takže protokoly (mohou se lišit v délce a užívanými látkami) vždy zahrnují aspoň 2 léky (pokud možno oba –cidní) k zabránění vzniku rezistence a režim pokračuje i po vymizení klinických příznaků s cílem vymýtit případně persistující organismy. Např. krátkodobá léčba zahrnuje INH, rifampicin a pyrazinamid po 2 měsíce a další 4 měsíce INH a rifampicin. Případně přidat etambutol či streptomycin. Častá špatná compliance - často nutný přímý dohled na užívání léků.

isoniazid - inh Hydrazid isonikotinové kyseliny - proléčivo syntetický analog pyridoxinu – nejúčinnější anti-TBC nikdy ne samostatně při léčbě aktivní TBC – rychle rezistence aktivován katalázou-peroxidázou (KatG) mykobakterií. statický na mikroby v klidové fázi a –cidní při jejich dělení. specifický pro léčbu M. tuberculosis. M. kansasii (působí 3 % onemocnění) citlivé až na vyšší dávky Kovalentní blokáda syntézy k. mykolové Základní kámen – BS baktérií ojedinělá strukturu s velmi dlouhým řetězcem a p-hydroxylovanými mastnými kyselinami nejméně 2 rozdílné cílové enzymy pro INH Enoyl-acyl kariér protein reduktáza (InhA) a p-ketoacyl syntáza (KasA) 3. Resistence: Chromosomální mutace vedou k některému z mechanismů: - mutace či delece KatG (mutanti nenavozují aktivaci proléčiva), - mutace acyl kariérových proteinů, - overexprese InhA. Není zkřížená rezistence mezi INH a dalšími antiTBC látkami. p-ketoacyl-ACP syntáza (KasA)

isoniazid - inh Dobrá F po p.o. aplikaci. Výborná distribuce !!! Antacida! Výborná distribuce Intracelulárně a HEB/CSF N-acetylován a hydrolyzován na neaktivní produkty Genetický polymorfismus Jaterní onemocnění – pokles metabolismu – snížit dávky. Exkrece glomerulární filtrací kumulace poškození ledvin. Absorbce zhoršena při užití potravy (zejména cukrů) či antacid s Al. Prostupuje do všech tělesných tekutin, buněk a kazeosních tkání. Hladina v CSF cca jako v séru. Dobře penetruje do buněk nemocného a je účinný proti nitrobuněčně rostoucím organismům. Infikované tkáně zadržují látku déle.

isoniazid - NÚ Periferní neuritida (parestézie) poměrně nízká incidence; jsou ve vztahu k dávce a délce podávání (kromě hypersensitivity ) Většinu NÚ lze korigovat podáváním pyridoxinu vit. B6 INH prostupuje do mléka – nutno vitamin podávat matce. Periferní neuritida (parestézie) nejčastější – na podkladě relativního nedostatku pyridoxinu. I neuritida optiku Hepatitida a idiosynkratická hepatotoxicita Potenciálně fatální – nejtěžší NÚ INH. Patrně způsobena toxickým metabolitem monoacetylhydrazinem. Zejména u starších nemocných, při současném užívání rifampicinu a při denní konzumaci alkoholu. Mentální abnormality, konvulze pacientů citlivých k těmto stavům Hypersensitivita – vyrážka, horečky. Interakce: INH inhibuje metabolismus fenytoinu – NÚ

rifampicin (rifampin), rifabutin Širokospektré baktericidní ATB účinné proti bakteriím (i stafylokokům), chlamydiím, legionelám a Mykobakteriím – TBC, atypické i leprae užíván zejména v kombinované léčbě TBC. Baktericidní - blokáda DNA-dependentní RNA polymerázy Selektivní vůči bakteriální – ne savčí Ind – TBC, lepra profylakticky u členů domácnosti exponovaných meningitidu působícími meningokoky či H. influenzae. 3. Rezistence: Na podkladě změny afinity DNA-dependentní RNA polymerázy na látku či pokles vstupu.

rifampicin (rifampin), rifabutin Podávány p.o. – lipofilní Distribuce výborná i do CNS Metabolismus CYP450 – pak žluč – enterohepatální cirkulace Barví moč i stolici oranžovo-červeně Upozornit nemocného NÚ - nejčastěji GIT Nausea a zvracení, vyrážka, horečka flu-like syndrom – při intermitentním – převést na denní režim NÚ - žloutenka (zřídka), hepatittida Blokáda transportérů Interakce: Jeden z nejvýznamnějsích induktorů CYP450 a transportérů Lze použít i v léčbě pruritu u žloutenky rifaximin p.o. se nevstřebává, při léčbě jaterní encefalopatie a divertikulitidy RIFABUTIN - analog rifampicinu, určitá aktivita proti M. avium –intracelulární komplex; méně aktivní proti TBC.

pyrazinamid p.o. - baktericidní Mechanismus účinku není znám musí být enzymaticky hydrolyzován na aktivní metabolit. Lipofilní – distribuce včetně CNS – metabolismus - GF účinný v kyselém prostředí Iysosomů a makrofágů NÚL: Hepatotoxicita cca 5 % nemocných Dna retence urátů myalgie, artralgie, porfyrie, alergie, GIT potíže. streptomycin aminoglykosidové ATB – viz tam možnost rychlé rezistence -nutno v kombinaci proti extracelulárním organismům; organismy rezistentní na STM – možnost užití amikacinu. Působí především na dělící se bakterie Poločas cca 10 hodin.

ethambutol Bakteriostatický Inhibuje arabinosyl transferázu enzym důležitý pro syntézu arabinogalaktanu stěny mykobakterie specifický na většinu kmenů M. tuberculosis a M. Kansasii Vylučován (i metabolity) GF a tubulární sekrecí Méně toxický na játra p.o. aplikace dobře distribuován - i do CNS NÚL: nejzávažnější je retrobulbární neuritida poruchy vidění ztrátou schopnosti rozlišovat mezi červenou a zelenou barvou může být ireverzibilní třeba opakovaně kontrolovat oftalmologicky !! Vysazení léčby – možnost úpravy toxických NÚ Snížení vylučování urátů možnost exacerbace dny. Rezistence není závažná, pokud je kombinován s dalšími látkami.

Anti-TBC - látky 2. linie nejsou více účinné než 1. řada či jsou toxičtější Některé proti atypickým kmenům. para-aminosalicylová kys. (pas) - ex špatně tolerována, užívána minimálně. Staticky – kompetitivní inhibitor s PABA v syntéze folátu kapreomycin - ex polypeptidové ATB, inhibuje syntézu proteinů. P.o. se nevstřebává – podání parenterální. Rezervován pro léčbu „multidrug“ –rezistentní TBC. monitorovat – nefro- a ototoxicitu cykloserin -ex p.o., -statický antagonizuje syntézu buněčné stěny zahrnující D-alanin NÚ- výrazná neurotoxicita zvýšení epileptické křečové aktivity, periferní neuropatie (odpovídají na pyridoxin). Riziko selhání srdce. CYKLOSERIN p.o., -statický antagonizuje syntézu buněčné stěny zahrnující D-alanin). Distribuce do tělesných tekutin včetně CSF. Metabolizován, jak vlastní látka, tak metabolit vylučován močí (hrozí kumulace při poškození ledvin). NÚL: výrazná neurotoxicita, zvýšení epileptické křečové aktivity, periferní neuropatie (odpovídají na pyridoxin). Riziko selhání srdce.

Anti-TBC - látky 2. linie Moxifloxacin a levofloxacin léčba „multidrug“ – rezistentní TBC. + atypické kmeny mykobakterií azitromycin, klaritromycin léčbu infekcí M. Avium spolu s etambutolem a rifabutinem Azithromycin – preferován u HIV nemocných méně pravděpodobně interferuje s metabolismem antiretrovirových látek

MYKÓZY (ATC J02) Spektrum infekcí Povrchové kožní mykosy - subkutánní infekce - systémové mykosy často ohrožující na životě) Houby jsou eukaryotické, mají pevnou buněčnou stěnu skládá se zejména z chitinu - polyméru N-acetylglukosaminu na rozdíl od peptidoglykanu - typické pro bakteriální stěnu/prokaryonta Buněčná membrána obsahuje ergosterol spíše než cholesterol, který je u savčích membrán Cíl pro antimykotika Mykózy jsou obvykle rezistentní na ATB A obráceně Zvýšený výskyt mykóz v současnosti např. Candida je 4. nejčastější příčinou septikemie mj. u imunosuprimovaných transplantace, chemoterapie, HIV).

(according to Lippincott´s Pharmacology, 2014)

Amfotericin B Polyenové makrolidové ATB produkované Streptomyces nodosus. Lék volby pro život ohrožující systémové mykózy Nové přípravky - nižší nefrotoxicita Někdy v kombinaci s flucytosinem - lze užít nižší dávku amfotericinu. Interaguje s ergosterolem v membráně – tvorba pórů elektrolyty (zejména K) a malé molekuly unikají – úhyn buňky. relativně specifický na mykosy Cholesterol savčích bb. fungicidní či fungistatický (dle organismu a koncentrace látky). Širokospektrý Candida albicans, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, a mnoha kmenům aspergillus. také užíván při léčbě protozoální infekce leishmaniasy 3. Rezistence: Není častá – spojena s poklesem obsahu ergosterolu v membráně.

Model of a pore formed by amphotericin B in the lipid bilayer membrane Amphotericin B interacts hydrophobically with ergosterol in the fungal cell membrane, forming a pore. 1 K+ Amphotericin B pore FUNGAL CELL K+ and other small molecules Potassium and other small molecules are lost through the pore, causing cell death. 2 (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006)

Amfotericin B Pomalou i.v. Infusí Značně vázán ve tkáních jde o koloidní dispersi Nebezpečnější je intrathékální podání (meningitidy). liposomové formy nižší nefrotoxicita, ale drahé Značně vázán ve tkáních Neprostupuje do CNS Prostupuje ale placentou. Pomalu eliminován Nízké hladiny látky a metabolitů v moči se objeví až za dlouhou dobu, částečně eliminace i žlučí. Zánět zlepšuje prostup do řady tekutin, ale málo látky prochází do CSF, očního moku a amniotické tekutiny.

Amfotericin B - NÚ Koloidní roztok i.v. – horečka, zimnice obvykle poleví po opakovaném podání; Lze zmírnit pomoci podáním glukokortikoidů či antipyretik. nefrotoxicita pokles glomerulární filtrace a tubulárních funkcí; ztráty K a Mg. Potencována současným podáním dalších nefrotoxinu AMG, CYCLO a depleci Na třeba adekvátně hydratovat. hypotense: šokový pokles TK s hypokalemií; třeba dodání K. anemie normochromní, normocytární způsobená reversibilní supresí tvorby erytrocytů. neurologické: Intrathékálně – řada těžkých potíží. tromboflebitida přidání heparinu do infuse může zlepšit. 5. NÚL: Nízký TI (terap. index). Celková denní dávka ne více než 1,5 mg/kg. – horečka, zimnice: obvykle poleví po opakovaném podání; lze pomoci podáním glukokortikoidů či antipyretik. - nefrotoxicita: pokles glomerulární filtrace a tubulárních funkcí; ztráty K a Mg. Může být potencována deplecí Na. Obvykle návrat k normě po vysazení, ale přetrvání poškození je pravděpodobné po vysokých dávkách. Zhoršení při podání dalších nefrotoxických látek - aminoglykosidy, cyklosporin aj. – třeba adekvátně hydratovat. - hypotense: šokový pokles TK s hypokalemií; třeba dodání K. Pozor u digitalizovaných pacientů. - anemie: normochromní, normocytární způsobená reversibilní supresí tvorby erytrocytů. Zhoršení u HIV pacientů léčených zidovudinem. - neurologické: Intrathékálně – řada těžkých potíží. - tromboflebitida: přidání heparinu do infuse může zlepšit.

Flucytosin*nereg Syntetický pyrimidinový antimetabolit V bb konvertován na 5-fluorodeoxyuridin 5'- monofosfát Falešný nukleotid inkorporován do DNA, podobnost s 5-FU – částečně i vzniká činností střevních baktérií Synergie - často v kombinaci s amfotericinem B Amfotericin zvyšuje prostupnost stěny léčba systémových mykos a meningitid způsobených Cryptococcus neoformans a Candida albicans. inhibuje thymidylát syntázu - fungistatický Selektivita - vstupuje do buněk přes cytosin-specifickou permeázu enzym, který není u lidí Je potom v několika stupních). Tento falešný nukleotid, takže organismus nemá thymidylovou kyselinu – nezbytná část DNA. Tento nepřirozený mononukleotid je dále metabolizován na trinukleotid (5-fluorodeoxyuridin 5'-trifosfát) a inkorporován do RNA hub a poškozuje syntézu nukleové kyseliny a proteinu. [Amfot. B zvyšuje prostupnost stěny – tj. více 5-FC prostupuje do buňky – synergistické působení.] * Nyní neregistrován

flucytosin Výrazná distribuce – i do CNS/CSF NÚ GIT problémy Dobrá absorpce po per os Exkrece vlastní látky i metabolitů glomerulární filtrací NÚ Asi i podíl vzniklého 5-FU GIT problémy nausea, zvracení, průjmy jsou časté těžká enterokolitida útlum kostní dřeně reverzibilní neutropenie, trombocytopenie,. Pozor u nemocných po iradiaci či chemoterapii s látkami tlumícími kostní dřeň. reversibilní hepatopatie 3. Rezistence: Pokles hladiny enzymů potřebných pro konverzi 5-FC na 5-fluorouracil (5-FU) a zvýšená syntéza cytosinu se mohou vyvinout při léčbě (proto není užíván samotný, ale v kombinace s další antifungální látkou). (upravit dávky při poškození ledvin je třeba).

Azoly Ketokonazol, .... Triazoly - itrakonazol, flukonazol, vorikonazol, posakonazol Převážně fungistatické- inhibují C-14a-demethylasu (P450) blokují demethylaci lanosterolu na ergosterol poruch strukturu a funkci membrány Širokospektré Zejména nové - itra – vori-konazol histoplasma, blastomyces, candida, aspergillus, cryptococcus, coccidioides Ketokonazol – ne aspergilus Teratogenní Nepodávat v graviditě Inhibitory CYP450 Ketokonazol Spolu s MIKONAZOLEM (už neužíván systémově) nejstarší azol. Ketokonazol je první p.o. účinný azol pro léčbu systémových mykos. 1. Mechanismus účinku: Azoly jsou především fungistatické. Inhibují C-14 a-demethylasu (CYP450 enzym), tak. Avšak: : inhibuje také syntézu lidských gonadálních a adrenální steroidů – pokles tvorby testosteronu a kortisolu. Dále inhibuje CYP450 - dependentní jaterní metabolismus enzymy tohoto systému. 2. Spektrum: Proti řadě hub (histoplasma, blastomyces, candida) ale ne aspergillus. Nyní nahražen hlavně itrakonazolem, t.č. lék 2. řady pro léčbu mukokutánní kandidosy. 3. Rezistence: Významný klinický problém – zejména u prolongované léčby u nemocných s HIV. Mechanismus – mutace genu Rezistence: Významný klinický problém – zejména u prolongované léčby u nemocných s HIV. Mechanismus – mutace genu C-14 a-demethylasy se sníženou vazbou azolu. Navíc i efluxní mechanismy.

Ketoconazole Ergosterol Mode of action of ketoconazole Lanosterol Ketoconazole P450 CH3 Ergosterol Inhibition of ergosterol synthesis disrupts membrane function and increases permeability (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006)

ketokonazol starší – výrazně inhibuje CYP450 Podáván pouze p.o. pokles tvorby testosteronu a kortisolu Lékové interakce - jaterní metabolismus Podáván pouze p.o. vyžaduje kyselé pH v žaludku pro rozpuštění vstřebáván žaludeční sliznicí Interakce - látky snižující kyselou sekreci v žaludku antacida, antihistaminika H2 a inhibitory protonové pumpy zhoršují absorpci. Acidifikující látky před podáním ketokonazolu (např. kola) ji zlepšují při hypo či achlorhydrii. Extensivní metabolismus v játrech – pak žluč kumulace při jaterní dysfunkci -monitorovat plasmatické koncentrace Silně vázán na plasmatické proteiny (98 %) ! Neprostupuje do CSF Nyní nahrazen hlavně itrakonazolem t.č. lék 2. řady pro léčbu mukokutánní kandidosy Ne aspergilus Prostup do tkání sice limitován, ale je účinný při léčbě histoplasmosy v plicích, kostech, kůži a měkkých tkáních. Významná kumulace v kůži. Ekrece primárně žlučí. Hladiny v moči příliš nízké, takže nelze pro léčbu mykos močového traktu

ketokonazol NÚ Alergie GIT problémy Endokrinní účinky Nejčastěji - v závislosti na dávce - nausea, anorexie, zvracení Endokrinní účinky gynekomastie, pokles libida, impotence, poruchy menses blok syntézy androgenů a steroidů Přechodný vzestup transamináz (2 – 10 % pacientů) Vzácně hepatitida - ihned ukončit léčbu Interakce a KI: Inhibice CYP450 potencování účinku/tox - např. cyklosporin, tolbutamid, warfarin Látky snižující kyselou sekreci v žaludku – pokles absorpce Neužívat spolu s amfotericinem B snížení obsahu ergosterolu v membráně plísní snižuje fungicidní účinky amfotericinu B - Rifampicin (induktor CYP450) – zkracuje účinek azolů.

itrakonazol Nový azol (často používaný) – široké spektrum lék volby při léčbě blastomykosy, aspergillosy, sporotrichosy, paracoccidioidomykosy, histoplasmosy. oproti ketokonazolu účinný u histoplasmosy při AIDS. nemá endokrinní NÚ Kinetika podobná ketokonazolu Podáván per os - potřeba kyselé pH pro rozpuštění Silně vázán na plasmatické bílkoviny; dobře prostupuje do většiny tkání Špatně do CNS -nedosahuje terapeutických koncentrací. Extensivně metabolizován v játrech - žluč NÚ GIT nausea, zvracení, vyrážka (zejména u imunokompromitovaných pacientů), hypokalemie, hypertense, otoky, bolesti hlavy Lékové interakce – inhibice CYP450 Vorikonazol Podobný (PK i PD) – rezervovaný pro závažné infekce Aspergilus, fusarium speciés Po aplikaci krátkodobě problémy se zrakem Hlavní metabolit – hydroxyitrakonazol – aktivní, obdobné spektrum. Pouze malá část vlastní látky do moči (není třeba úpravy při selhávání ledvin). Látky indukující CYP450 – zvýšení metabolismu itrakonazolu. (včetně kostí a tukové tkáně). VORIKONAZOL – široké spektrum. Léčba invasivní aspergilosy a závažných infekcí způsobených Scedosporium apiospermum a fusarium species. Podáván p.o., proniká dobře do tkání včetně CNS. Metabolizován, NÚL podobné dalším azolům. Navíc – přechodné problémy zrakové krátce po aplikaci látky.

flukonazol nemá endokrinní NÚ, výborný prostup do CSF (jak bez zánětu, tak při zánětu) meningů Někdy profylakticky proti možnosti mykosy při transplantaci kostní dřeně. Aplikace p.o. či i.v. Výborná absorpce, nezávisí na kyselosti v žaludku. Minimální vazba na plasmatické bílkoviny. Málo metabolizován. Vylučován ledvinami NÚ menší než u ketokonazolu - nemá endokrinní účinky GIT Nejčastěji nausea, zvracení, vyrážka. Hepatitida je vzácná. Inhibice CYP450 játra/střevo – interakce metabolizující další léky (viz ketokonazol) – časté interakce. Výhodný při onemocnění Cryptococcus neoformans, kandidémii, kokcidiomykóze. Účinný proti mukokutánním kandidosám (ale u některých HIV pacientů rezistence). (upravit dávkování při poruše funkce ledvin).

Kaspofungin, mikafungin, anidulafungin Echinokandinové antimykotika Látka 2. linie tam, kde selhal (či nelze podávat) amfotericin B či itrakonazol Blokují syntézu stěny plísní inhibicí syntézy b(1,3)-o-glukanu – to vede k lýze a úhynu buněk Spektrum omezeno na aspergillus a kandidy Nutné parenterální podání Pomalá eliminace – delší t1/2 metabolizovány hydrolyticky a N-acetylací Pak močí i stolicí horečka, vyrážky, nausea, flebitida Zčervenání na podkladě uvolnění histaminu Nelze podávat p.o.; silná vazba na plasmatické bílkoviny, poločas 9-11 hodin. Nepodávat s cyklosporinem.

Dermatomykosy TERBINAFIN Inhibice enzymu skvalen epoxidasy Fungicidní Zejména vhodný pro léčbu onychomykos - po Léčba trvá cca 3 měsíce méně než u griseofulvinu Kožní - krém Inhibice enzymu skvalen epoxidasy snižuje syntézu ergosterolu spolu s nahromaděním toxických množství skvalenu – smrt buněk. Pro inhibici lidské skvalen epoxidázy /enzym potřebný pro syntézu cholesterolu/ potřebné významně vyšší koncentrace terbinafinu Fungicidní účinek na dermatofyty a Candida albicans Dermatofyty – houby působící povrchové kožní infekce. Dermatomykosy.

terbinafin P.o. aplikace Vysoce lipofilní a keratofilní Neúplné vstřebání pro vyšší uč prvního průchodu Potrava neovlivní Vysoce lipofilní a keratofilní Ukládán v kůži, nehtech a tuku Vázán z více než 99 % na plasmatické proteiny Hromadění v mateřském mléku – nepodávat kojícím Prolongovaný poločas (200 - 400 hodin) pomalu uvolňován ze tkání Extensivní metabolismus v játrech Vylučován zejména močí (80 %). Snížení clearance při poškození ledvin a jater. NÚ Nejčastěji GIT potíže průjem, dyspepsie, nausea Poruchy chuti, přechodné zvýšení jaterních enzymů. Zřídka hepatotoxicita a neutropenie Vyrážky poruchy zraku, bolesti hlavy Bez interakcí na CYP450

Griseofulvin*nereg Nyní převážně nahrazen terbinafinem Antibiotikum při léčbě dermatofytických infekcí nehtů Antibiotikum z kmenů Penicillinum - zkřížená alergie s PNC! Fungistaticky; kumulace v nově tvořených tkáních obsahujících keratin 10 x vyšší konc. než v plasmě - působí denaturaci proteinového cytoskeletu (mikrotubulárního aparátu buňky) a inhibuje mitosu. Léčba trvá 6 – 12 měsíců délka záleží na rychlosti náhrady ložiska zdravou kůží či nehtem. Podává se p.o., absorpci zvyšují tučná jídla nejlépe vstřebávány formy mikronizované Vylučuje se převážně močí, pomalu (1 %/den) jako neaktivní metabolity. NÚL: nejsou příliš závažné - bolesti hlavy, GIT problémy, neurologické, fotosenzibilizace, provokace či zhoršení systémového LE, Potencuje účinek alkoholu – nepít alkoholické nápoje!! Interakce: indukce CYP450 aktivity zvýšení metabolismu řady látek vznik porfyrie zejména při současném užívání INH. Silná vazba na plasmat. bílkoviny (80-90 %).

Lokální antimykotika (ATC D01) Na dermatofyty – Trichophyta, Epidermophyta, kandidózy Terbinafin Nystatin, natamycin Polyenové mechanismus účinku jako amfotericin B – systémová toxicita Proto jenom lokálně kandidové infekce Azoly - klotrimazol, ekonazol, ketokonazol, bifonazol .... Místně při kandidosách NÚ - kontaktní dermatitida, dráždění a otok Mikonazol – ex – inhiboval jaterní CYP450 i při místním užití látky k. undecylenová Bakteriostaticky i na některé bakterie – Proteus, Pseudomonas F. ciklopirox Aktivně se hromadí v mykotické bb. - fungicid – stěna i funkce amorolfin Lak na nehty – blokuje syntézu ergosterolu

Antivirotika léky potlačující virovou infekci antivirotika se také označují jako virostatika virové geny, které pronikly do buněk a perzistují zde v klidovém stavu nejsou ovlivnitelné zasahují inhibičně do procesu množení virů působí v různých fázích životního cyklu viru od vstupu virionu do buňky přes replikaci DNA/RNA v jádře až k tvorbě nových virionů a jejich vyplavení z buňky antivirotika by měla selektivně ovlivňovat virus a neměla by poškozovat metabolizmus buněk hostitelského organizmu jako u ostatních původců infekce se může u virů vyvinout rezistence proti virostatikům dosud neexistují dobře snášená virostatika se širokým spektrem

Vlastnosti virů Virion - základní částice viru schopná infikovat hostitelskou buňku. Skládá se z genoforu (DNA nebo RNA) a proteinu. v kapsidě mnohých virů jsou enzymy reverzní transkriptáza, integráza, kinázy, proteázy… složitější viry jsou obaleny fosfolipidovou membránou např. chřipkový a HIV Virion je základní částice viru schopná infikovat hostitelskou buňku. Skládá se z genoforu (nukleová kyselina) a proteinu. Dosahuje rozměrů 18–200 nm, výjimečně 450 nm. Některé viriony jsou obaleny fosfolipidovou membránou

Dle obsažené nukleové kyseliny DNA viry: podle přítomnosti dodatečných lipidových a bílkovinných obalů se obdobně jako RNA viry dělí na obalené viry – např. herpetické viry (působí infekční opary) neobalené viry – např. adenoviry (infekce dýchacích cest) RNA viry: dělí se na viry s dvojšroubovicí RNA, jednovláknové +RNA viry (RNA má "sense" charakter, takže může být rovnou transkribována) a jednovláknové -RNA viry (jejich RNA má "antisense" charakter, takže musí být přeložena do mRNA) virus chřipky, klíšťové encefalitidy, dětské obrny, hepatitidy A, C, D a E (naproti tomu virus hepatitidy B je DNA virus), hantavirus, koronavirus (způsobující mj. SARS) obsahují jednovláknovou nebo dvouvláknovou DNA ve virionu obsahují RNA

Retroviry obalené viry s jednovláknovou RNA např. virus HIV pomocí reverzní transkriptázy přepisují svou genetickou informaci do dvouvláknové DNA integrují se do buněčného genomu jako tzv. provirus, neaktivní forma viru, je předávána všem potomkům nakažené buňky V této formě je také dokonale chráněn před imunitním systémem hostitele infekce retroviry je vždy doživotní, i když sama infekce nemusí nutně znamenat smrt nositele viru replikují se v cytoplasmě dozrávají pučením z cytoplasmatické membrány napadené buňky

Fáze replikace viru adsorpce (přílnutí) navázání viru na buňku; specifický proces, je nutná přítomnost receptoru na povrchu buňky a ligandu na povrchu viru penetrace (proniknutí viru do buňky) endocytóza- vir využívá vezikulární transport buňky k přenosu do časného endozomu a odtud vir pokračuje do jiných částí buňky fúze: obalený vir nese protein, který mu dovolí splynout s membránou hostitelské buňky eklipsa – vlastní replikace uvolnění nukleové kyseliny z kapsidy (odpláštění, uncoating) integrace (retroviry) replikace virové nukleové kyseliny syntéza virových bílkovin maturace – dokončení replikace autoagregace u obalených virů dochází k obalení membránou uvolnění viru z buňky

Místa zásahu antivirotik (dělení podle mechanizmu účinku) přilnutí viru a penetrace gama-globuliny, inhibitory fúze (HIV) uncoating: cyklické aminy - amantadin (chřipka A) proteosyntéza: interferony inhibice translace virové mRNA

Místa zásahu antivirotik (dělení podle mechanizmu účinku) syntéza nukleových kyselin: inhibitory reverzní transkriptázy (HIV) inhibitory DNA polymerázy (herpetické viry, CMV, HBV) inhibitory RNA replikázy (HCV) inhibitory integráz (HIV) proteolytické štěpení a rekonstrukce virových proteinů: inhibitory virových proteáz (HIV, HCV) sestavení a uvolnění viru: inhibitory neuraminidáz (chřipkové A viry)

Herpetické viry Herpes simplex 1,2 (HSV-1, 2), Varicella-zoster (VZV), virus Epsteina-Barrové (EBV) a cytomegalovirus (CMV) – DNA viry Antimetabolity - analoga purinových nukleosidů blokují DNA polymerázu viru aciklovir, valaciklovir, základní pro per os i i.v. léčbu ganciklovir, valganciklovir, CMV, EBV cidofovir všechny uvedené viry - léčba CMV retinitidy u dospělých s AIDS a bez renální dysfunkce; léčba rezistentních HSV; NÚ: nefrotoxicita brivudin Ind. VZV - blokuje thymidin kinázu pouze v infikovaných buňkách – ta ho pomalu konvertuje na fosfát, který blokuje DNA polymerázu – p.o. penciklovir – jen lokálně aciklovir pro iv. u encefalitidy obalené DNA viry nefrotoxicita cidifoviru – proteinúrie, glykosurie – zjevné poškození tubulů pemciklovir, famciklovir, idoxuridin a vidarabin, fomivirsen, foskarnet – nejsou registrovane

Aciklovir HSV-1,2, VZV v infikované buňce nejprve aktivován - fosforylován virovým enzymem thymidinkinázou na monofosfát v další fázi buněčnými kinázami na trifosfát 200krát vyšší afinita AC vůči virové než savčí TK inkorporuje do virové DNA a zastavuje replikaci blokádou DNA polymerázy (ireverzibilní) PK – vylučován močí NÚ: p.o. - průjem, zvracení, ztráta vlasů i.v. podání - reverzibilní renální dysfunkce, CNS –agitace, třes; psychiatrické – dezorientace, halucinace valaciklovir proléčivo s lepsí BAV p.o. – ester konvertován v organizmu na aciklovir – dosahuje koncentrací podobných acikloviru po i.v. podání Eliminace do močí GF i sekrecí, deprese

Ganciklovir analog acikloviru s lepším účinkem na CMV MÚ: identický s aciklovirem také konvertován na trifosfát podáván pouze i.v. PK identická s aciklovirem NÚ: na dávce závislá neutropenie; teratogen, karcinogen valganciklovir valylester – pro per os podání penciklovir – jen lokálně EX-famciklovir, idoxuridin, vidarabin, fomivirsen, foskarnet, trifluridin

Terapie respiračních virových infekcí influenza A/B, Respirační syncytiální virus (RSV) preferována je vakcinace inhibitory neuraminidázy oseltamivir, zanamivir inhibitory M proteinu amantadin rimantadin EX

Inhibitory neuraminidázy efektivní proti typu A i B neinterferují s imunitní odpovědí po chřipkové vakcíně aplikace do 48 hodin po expozici infekci mírní její příznaky a zkracuje trvání MÚ: blokádou neuraminidázy zabraňují uvolnění virionů z buňky neuraminidaza je inzertována do membrány hostitelské buňky během infekce PK – exkrece močí oseltamivir je prodrug – p.o. podání, eliminace GFR zanamivir – prášek pro inhalaci NÚ – GIT, iritace po inhalaci ! U astmatu/CHOPN oseltamivir fosfát je konvertován na aktivní karboxylát

amantadin respirační infekce virem chřipky A blokuje uncoating profylaxe a časná léčba (do 48 hodin od prvních příznaků) u dospělých a dětí starších 12 let blokuje uncoating zabraňuje uvolnění infekční virové nukleové kyseliny do hostitelské buňky interferencí s funkcí transmembránové domény virového proteinu M2 H+-kanál rezistence rychlá změnou kanálu a je zkřížená s rimantadinem PK – GFR NÚ: nauzea, závratě méně časté u vyšších dávek – CNS – deprese, zmatenost vysoké dávky až křeče, arytmie a halucinace, i suicidální pokusy Ind: Parkinsonova choroba amantadin dobře penetruje do CNS, rimantadin mnohem méně rimantadin má méně CNS NÚ

ribavirin Širokospektrý – blokuje syntézu DNA i RNA Intracelulárně aktivován na trifosfát – blokuje syntézu guanosin trifosfátu Ind. – inhalačně pro RSV – p.o./inhalačně Eliminován do moče NÚ – dose-dependent anemia Hyperbilirubinemia Při inhalací u dětí – dechová tíseň

Léčba HIV 1987 – Zidovudin – první registrovaný Nyní HAART – highly active antiretroviral therapy 5 skupin léčiv nukleosidové a nukleotidové inhibitory reversní transkriptázy (NRTI) nenukleosidové RTI (NNRTI) Inhibitory proteáz Inhibitory vstupu inhibitory integrázy

NRTI analoga ribonukleotidů po intracelulární fosforylaci jsou inkorporovány RT do virové DNA absence 3‘hydroxyskupiny zastaví elongaci DNA řetězce mají i afinitu k mitochondriální DNA polymeráze všechny NRTI mohou podmínit závažnou laktátovou acidózu, hepatomegalii s jaterní steatózou také periferní neuropatie zejména didanosin a stavudin rezistence změnou RT – zvyšuje se tím ale citlivost na tenofovir a zidovudin RT reverzní transkripce zidovudin - mutagenita (neprokázány významné chromozomální aberace), kancerogenita (ve vysokých dávkách u zvířat) gravidita (podat jen v jasně vymezených případech)

NRTI nukleosidové nukleotidové zidovudin, stavudin, lamivudin, telbivudin abakavir, entecavir emtricitabin nukleotidové (adefovir), tenofovir

Zidovudin samostatně nebo v kombinaci výborná penetrace CNS pro léčbu HIV, prevenci přenosu HIV z těhotné matky na plod profylaxe při expozici HIV často kombinace s lamivudinem a abakavirem výborná penetrace CNS glukuronidován s exkrecí ledvinami NÚ: toxicita na kostní dřeň – anemie, neutropenie nauzea zvracení, myalgie a myozitídy, bolesti hlavy nevhodné kombinovat zidovudin se stavudinem a ribavirinem – aktivované stejnou cestou – kompetují zvyšují koncentrace paracetamolu

NRTI Lamivudin Abakavir výborně tolerovaný – GIT, bolest hlavy málo ovlivňuje mitichondriální DNA syntézu a kostní dřeň Také blokuje RNA dependentní DNA polymerázu (reversní tranckriptázu) HBV eliminován ledvinami jeho derivát - emtricitabin Abakavir výborná BAV, mtb alkoholdehydrogenazou a UGT1A1 kompetice s alkoholem NÚ: GIT, bolest hlavy nemocní s HLA-B*5701 mutací častá výrazná „hypersenzitivní reakce“ – GIT, kožní, respirační příznaky – nepodávat znova, může umřít NU lamivudin mirnější než u zidovudinu ale u dětí možná pankreatitida

NRTI Tenofovir, (adefovir – HBV) nukleotidové NRTI – acyklická analoga fosforylovaného adenosin 5‘-monofosfátu aktivován intracelulárně na bifosfát – inhibitor RT Ind u HIV rezistentního na jinou léčbu často s emtricitabinem + NNRTI eliminace – nezměněný GFR do moči dlouhý t1/2 – jednou denně časté GIT NÚ – nauzea, flatulence Adefovir – nefrotoxicita

NNRTI efavirenz Nekompetitivní alosterické inhibitory RT ind v kombinacích Vzniká mezi nimi kompletní zkřížená rezistence lipofilní, výborná penetrace CNS, placenta, mtb. v játrech - inaktivace, indukují některé CYPs Velmi časté hypersenzitivní reakce efavirenz jediný NNRTI jednou denně – delší t1/2 časté kožní a CNS NÚ (50 %) – bolest hlavy, závratě, euforie, agitace, noční můry až halucinace mizí s delší (týdny) terapií, podobné reakce i u dalších NNRTI teratogen – KOI těhotenství inhibují Cyp2C9 a 2C19 Nevirapin, etravirin, efavirenz indukuje CYP3A4

NNRTI Nevirapin Etravirin, rilpivirin vyrážka možno až Stevens-Johns. !hepatotoxicita! Menší incidenci když pomalá titrace dávek – min 14 dní Etravirin, rilpivirin Rezistentní kmeny Rilpivirin vyžaduje kysele pH žaludku – nepodávat s PPi

Stevens– Johnson syndrom Stevens–Johnson syndrome, a form of toxic epidermal necrolysis, is a life-threatening skin condition, in which cell death causes the epidermis to separate from the dermis. The syndrome is thought to be a hypersensitivity complex that affects the skin and the mucous membranes. The most well-known causes are certain medications (such as lamotrigine), but it can also be due to infections, or more rarely, cancers

Inhibitory proteázy sachinavir, indinavir, ritonavir fosamprevir, atazanavir, tipranavir, duranavir MÚ: reverzibilní inhibitory HIV aspartyl proteázy Blokuji štěpení virového polyproteinu na jednotlivé enzymy (RT, proteázu, integrázu ...) Vznikají neifekční viriony PK – lipofilní – mtb v játrech NÚ – GIT – nauzea, průjem Mtb. Úč. - hyperglykemie, hyperTAG, hyperCHOL Centripetální obezita – včetně „hrbu“ INTERAKCE – inhibitory CYP450s a glukuronidace Induktory – RIF, třezalka je výrazně eliminují EX - nelfinavir

Inhibitory proteázy Ritonavir Nejvíc inhibuje mtb – zvyšuje dostupnost současně podaných PIs – kombinace s dalšími PI NÚ navíc parestezie

Léčba hepatitid HBV (DNA virus) HCV (RNA virus) Peginterferon-a-2a – s.c. 1x týdně PEG - Polyethylenglykol – pomalá absorpce MÚ? – urychlují degradaci RNA – blokují translaci Degradace mtb v játrech a ledvinách NÚ – flu-like – teploty, myalgie, arthralgie, GIT Nejzávažnější omezující dávku – toxicita na kostní dřeň, únava, poruchy chování, autoimunity - threoitída + NRTI – adefovir, tenofovir, lamivudin HCV (RNA virus) Peginterferon-a-2a + ribavirin + Inhibitory preoteáz - telaprevir, boceprevir Virus hepatitidy B je hepadnavirus[7] a má kruhový genom tvořený částečně dvojitě propletenou DNA. Viry se replikují přes RNA střední formu reverzní transkripce a v tomto ohledu jsou podobné retrovirům.[8] Přestože replikace probíhá v játrech, virus se šíří do krve, kde se u infikovaných pacientů nacházejí virus-specifické proteiny a jejich odpovídající protilátky. K diagnostikování hepatitidy B se používají krevní testy na tyto proteiny a protilátky. Take entekavir Virus hepatitidy C je malý, obalený, jednořetězcový pozitivní RNA virus.[4] Patří k rodu hepacivirus z čeledi Flaviviridae.[5] Existuje sedm hlavních genotypů viru HCV.[6] Ve Spojených státech způsobuje 70 % případů genotyp 1, 20 % případů genotyp 2 a každý ze zbývajících genotypů pak po 1 % případů. [7] Genotyp 1 je rovněž nejběžnějším genotypem v Jižní Americe a v Evropě Interferony neaktivní per os

Typical therapeutic applications of co-trimoxazole (sulfamethoxazole plus trimethoprim). (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006) PNEUMOCYSTIS JIROVECI PNEUMONIA This is a common opportunistic infection complication AIDS. Co-trimoxazole is the most effective therapy. Prophylaxis with co-trimoxazole is recommended for HIV-infected patients with fewer than 200 CD4+ cells/mL. LISTERIOSIS Ampicillin or co-trimoxazole is effective in treating the septicemia and meningitis caused by Listeria monocytogenes. Other organisms Pneumocystis carinii Gram (+) bacilli Listeria monocytogenes PROSTATE AND URINARY TRACT INFECTIONS Trimethoprim concentrates in prostatic and vaginal fluids, making it effective in treating infections at these sites. Chronic urinary tract infections respond to co-trimoxazole. Gram (-) rods Escherichia coli Proteus mirabilis Salmonela typhi Shigella RESPIRATORY INFECTIONS Co-trimoxazole is effective against Haemophilis influenzae. Co-trimoxazole is an alternative treatment for Legionella pneumophilia. Haemophilus infuenzae Legionella pneumophilia GASTROINTESTINAL INFECTIONS Co-trimoxazole is useful in the treatment of shigellosis and nontyphoid salmonella. The drug is also effective in the management of carriers of Salmonella typhi.