Moderní léčba pacientů s Hodgkinovým lymfomem Heidi Mociková Interní hematologická klinika FN Královské Vinohrady 3.Lékařská fakulta UK Praha

Thomas Hodgkin Historie Hodgkinova lymfomu I

Dorothy Reed Mendenhall Historie Hodgkinova lymfomu II Dorothy Reed a Carl von Sternberg první popsali mikroskopický vzhled buněk: Hodgkinových Reedové-Sternberga (HRS buňky)

Výskyt histologických podtypů klasického HL Nodulární Na lymfocyty Sklerosa bohatý cHL Smíšená Na lymfocyty Celularita chudý cHL

Hodgkinův lymfom s lymfocytární predominancí (5%) L&H buňky CD20 pozit. Predominance mužů Věk let KS I - II, 70-80% KS III - IV, 5-25% Transformace do DLBCL 7% pacientů po 10 letech 30% pacientů po 20 letech

Incidence nádorů ve světě Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013.

Celkový přehled incidence nádorů v ČR ( ), zdroj: NOR jiný kožní nádor (C44) tlusté střevo a konečník (C18-C21) průdušnice, průdušky a plíce (C33,C34) prs - ženy (C50) předstojná žláza - prostata (C61) ledvina (C64) močový měchýř (C67) slinivka břišní (C25) melanom kůže (C43) děloha (C54,C55) žaludek (C16) dutina ústní a hltan (C00-C14) non-Hodgkinův lymfom (C82-C85,C96) leukémie (C91-C95) vaječník (C56) hrdlo děložní - cervicis uteri (C53) žlučník a žlučové cesty (C23,C24) štítná žláza (C73) játra a intrahepatální žlučové cesty (C22) mozek a mícha (C70-C72) jícen (C15) hrtan (C32) mnohočetný myelom (C90) varle (C62) pojivové a měkké tkáně (C47,C49) Hodgkinův lymfom (C81) ostatní zhoubné nádory nádory in situ (D00-D09) novotvary nejistého / neznámého chování (D37-D48) ZN C81 ZN bez C44 N = ,48 % ZN N = ,36 % Všechny nádory N = ,33 % Muži 145 /rok Ženy 115/rok

Epidemiologická situace Hodgkinova lymfomu v ČR (zdroj: NOR) Incidence (období ) Absolutní počet (ročně)260 Počet na osob2,5 Trend za období ,3 % Podíl ze všech ZN kromě kožních ( )0,48 % Zastoupení muži : ženy1,3 : 1 Mortalita (období ) Absolutní počet (ročně)57 Počet na osob0,11 Prevalence (k ) Absolutní počet4 990

Vývoj incidence a mortality HL v ČR %: trend růstu mezi lety Incidence -12,3% Mortalita -30,6%

Věková struktura pacientů s HL v ČR ( ) Podíl pacientů dle věkových kategorií [%] Věk při diagnóze MužiŽenyCelkem N = 724N = 575N = Průměr44 let43 let44 let Medián41 let37 let38 let 25%-75% percentil28-60 let27-61 let28-60 let % osob do 18 let7,0 %6,6 %6,9 % % osob do 20 let11,3 %11,0 %11,2 % muži ženy

Faktory asociované s HL 1.EBV, infekční mononukleosa 2.Genetické faktory- rodinný výskyt -vliv HLA (HLA A1- spojená s výskytem HL) - single nucleotide polymorfismy (SNP), mutace genu CHEK2 3. Vliv rasy a etnického původu 4. Socioekonomické podmínky 5. Syndromy spojené s imunodeficitem 6. Jiné virové infekce: HIV- vysoké riziko 7. Autoimunitní nebo chronické zánětlivé onemocnění 8. Vliv zaměstnání 9. Vliv kouření cigaret

Relativní riziko výskytu HL po infekční mononukleose Inf. mononukleosa: 3,5-4,5x vyšší riziko výskytu HL Medián doby od inf. mononukleosy do dg. HL: 4,1roku Zvýš. riziko výskytu HL po inf. mononukleose trvá 20 let

Genetické faktory asociované s HL Rodinný výskyt: (střední až silné riziko) - u pacienta s HL :příbuzní v 1.stupni 4x vyšší výskyt HL v rodině (Goldin et al. Br.J.Haematol. 2009; 146:91-94) - nejvyšší riziko výskyt u monozygotických dvojčat Mack et al. N Engl J Med. 1995;332: (současně dg. polymorfismy v genech pro IL: zvýš. IL-2 a IL-6, snížen IL-12) (Cozen et al. Blood. 2008; 111: )

Klinická stádia Hodgkinova lymfomu I- II (PET/CT) I II

Klinická stádia Hodgkinova lymfomu III- IV (PET/CT) III IV Výhoda PET/CT: není nutná trepanobiopsie - histologické vyšetření kostní dřeně

Prognostické faktory při diagnóze pro klinická stadia I-II u klasického HL ≥3* Zásadní klinický význam - stratifikace léčby dle RF: bez RF: léčba pro časná stádia 2 x ABVD+ RT IF s RF: léčba pro intermediární stádia:2x BEA+2xABVD+RT IF KS IIB + MMT a/nebo EN:léčba 6 x BEACOPP esk.

Prognostické faktory při diagnóze pro klinická stadia III-IV u klasického HL Faktor Albumin v séru <4g/dl Hemoglobin <10,5g/dl Muži Klinické stadium IV Věk > 45 let Leukocyty >15x10 9 /l Lymfocyty <0,6 x10 9 /l <8% z leukocytů Klinický význam: GHSG: bez ohledu na IPS: 6x BEAesk. NCCN: IPS: <3: ABVD nebo Stanford V ≥3: BEA esk. Hasenclever D et al., NEJM 339, 1998 Prognóza podle IPS: dobrá (0-1) intermediární (2-3) špatná (4-7). Každý faktor snižuje pravděpodobnost vyléčení o 7% za rok.

Věk při diagnóze ≥ 60 let poor prognostický faktor Jagadesh D, et al.: Hematol Oncol 2013;31:(Supl 1):69-75 Klinický význam: standard ABVD alternativy: VEPEMB, PVAG studie: 2x BV - 6xAVD - 4x BV

Pozitivní PET po 2 cyklech ABVD definuje pacienty s HL se zlou prognózou Hutchings, M. et al. Blood 2006;107:52-59 Klinický význam: studie s úpravou léčby dle PET

Probíhající studie s úpravou léčby dle PET po 2 cyklech chemoterapie Hutchings M et al.: J Nucl Med 2009; 50:21S–30S

Connors JM: Hematology;2003:

5letý relativní přežití u HL ( ) 5leté relativní přežití 84,3 % Německo 80,6 % USA 5leté relativní přežití let 97,9 % vyšší v Německu oproti USA 60+ let 57,5 % srovnatelné v Německu a USA muži 84,7 % (Německo) 78,2 % (USA) ženy 84,1 % (Německo) 83,6 % (USA) Pulte D et al., Br J Haematol 2014; Jan 16. doi: /bjh.12722

Léčba Hodgkinova lymfomu v 1.linii Časná stádia HL (I+II) bez rizikových faktorů 2xABVD + IF RT 20 až 30Gy Intermediární stádia HL (I+II) s rizikovými faktory (mimo IIB+MMT nebo EN) 2x BEACOPP esk.+2xABVD+ IF RT 30Gy Pokročilé stadium III+IV, dále stadium IIB+MMT nebo EN 6xBEACOPP eskal. +RT 30Gy na PET pozit. reziduum,

Prognóza časných stadií HL (I+II) bez rizikových faktorů Engert A et al. N Engl J Med 2010; 363:

Prognóza intermediárních stadií HL (I+II) s RF (mimo IIB+MMT nebo EN) 1.linie léčby Tresckow J Clin Oncol. 2012;30:

Milníky v léčbě pokročilého HL

GHSG HD9 TRIAL FOR ADVANCED HL Probability of freedom from treatment failure Months Number at risk COPP-ABVD Standard BEACOPP Increased-dose BEACOPP Increased-dose BEACOPP (n=466) P<0.001 vs standard BEACOPP and COPP-ABVD Standard BEACOPP (n=469) COPP-ABVD (n=260) P=0.04 vs standard BEACOPP Probability of overall survival Months Number at risk COPP-ABVD Standard BEACOPP Increased-dose BEACOPP Increased-dose BEACOPP (n=466) P=0.000 vs COPP-ABVD; P=0.06 vs standard BEACOPP Standard BEACOPP (n=469) COPP-ABVD (n=260) P=0.06 vs standard BEACOPP Diehl, NEJM 2003

Studie HD16 Risk factors (RF): a)Large mediastinal mass (  1/3 of the maximum transverse diameter of the thorax) b) Extranodal disease c) High ESR (  50 mm/h with A symptoms,  30 mm/h with B symptoms) d)  3 lymph node areas

Studie HD17 Risk factors (RF): a)Large mediastinal mass (  1/3 of the maximum transverse diameter of the thorax) b) Extranodal disease c) High ESR (  50 mm/h with A symptoms,  30 mm/h with B symptoms) d)  3 lymph node areas

Studie HD18 u pokročilého Hodgkinova lymfomu

Radioterapie u Hodgkinova lymfomu

Redukce rozsahu ozařovacího pole Extended field Involved field Involved node

Protonová terapie u Hodgkinova lymfomu

Radioterapie a lymfomy Lymfomy=radiosenzitivní onemocnění Relativně nízká celková dávka (rozmezí 20-50Gy) dostatečná pro lokální kontrolu lymfomů Akutní toxicita nebývá závažným problémem RT lymfomů Zásadní jsou pozdní a velmi pozdní následky léčby

Definice protonové terapie Typ zevní radioterapie užívající ionizující záření (podobně jako konvenční fotonová RT) K ozáření se užívají kladně nabité částice=protony, které mají dávkovou distribuci vhodnější pro potřeby lékařského ozáření Definice cílového objemu se nemění Jednotlivá denní dávka a celková dávka identická jako při fotonové RT Fotonová radioterapieProtonová radioterapie

Význam protonové terapie Minimalizace ozáření zdravých okolních orgánů nízkými a středně vysokými dávkami záření (srdce, plíce, mícha, prsní žlázy, ledviny.....) Snížení celkové zátěže těla pacienta radiací (předpoklad snížení rizika sekundárních malignit) Možnost opakovaného ozáření u pacientů již ozářených, především v situaci vyčerpání možností systémové léčby (reiradiace po TBI, opakované ozáření mediastina, podbráničního postižení s možností eskalace dávky

Redukce rizik akutní toxicity Plicní postižení: významné snížení rizika postradiačního zánětu plic Míšní postižení: snížení rizika míšního poškození Polykání: redukce výskytu bolesti při polykání a poškození polykacího aktu Slinné žlázy: redukce výskytu suchosti v dutině ústní Zažívací systém: redukce vzniku pocitu na zvracení a průjmů

Redukce rizika pozdní toxicity –sekundární malignity Sekundární malignity (nádory plic, prsu, hematologické malignity, nádory tlustého střeva...) po IF-RT pro HL: 15% riziko vývoje sekundární malignity po 15 letech (Ca prsu, Ca plic, Ca štítné žlázy a hematol. malignity) Sek.neo u 6.4% pacientů po protonové RT (medián sled. 7.7 roku, 503 pts.) vs. 12.8% pacientů po fotonové RT (medián sledování 6.1 roku, 1591 pts. (SEER databáze)

Redukce rizika kardiovaskulární toxicity Kardiovaskulární postižení (postižení koronárních arterií, srdečních chlopní, myokardu a perikardu) U pacientů po léčbě HL je 2.2-7xvyšší riziko manifestace KV onemocnění Riziko nejvyšší při mediastinální RT do 20 let věku (zvýš. riziko 7.21x vyšší) a mezi rokem (2.61x vyšší) I nízké a středně vysoké dávky (pod 20Gy) spojené se zvýšeným rizikem KV postižení související s RT

Fyzikální a medicínské kontraindikace protonové RT Kardiostimulátor Přítomnost kovu v cílovém objemu nebo v jeho těsné blízkosti Velmi pohyblivý cílový objem (netýká se mediastinálního postižení!)-např. postižení lokalizované v oblasti jater

Indikace k protonové RT Hodgkinův lymfom i non-Hodgkinovy lymfomy vhodné lokality tumory postihující mediastinum nebo retroperitoneum, u kterých vede konvenční radioterapie k aplikaci nepřijatelně vysokých dávek na kritické orgány nebo kde vzhledem k věku nemocných existuje reálnériziko indukce pozdních a velmi pozdních nežádoucích účinků radioterapie

Léčba relapsu Hodgkinova lymfomu

Léčba Hodgkinova lymfomu

PET: prognostický faktor v relapsu Mocikova H et al. Leuk.Lymphoma 2011; 52: Pozitivní PET po záchranné léčbě před autologní transplantací: špatný prognostický faktor pro návrat nemoci i pro další celkové přežití PFSOS

Celkové přežití, přežití bez relapsu/progrese u pacientů s HL po ASCT v ČR Medián sledování 44 měsíců 5letý: Medián OS 71% (medián nedosažen) PFS 54% (medián 85 měsíců) RFS 58% (medián nedosažen) Mociková a spol. Klin.Onkol. 2011; 24(2):

Nové léky u rel/refrakt. HL Odpověď % Batlevi CL, Younes A: ASH 2013

Brentuximab vedotin- mechanismus účinku Vaklavas et al. Ther Adv Hematol 2012;3:

Brentuximab vedotin u relabovaného nebo refraktérního HL Younes A et al. J Clin Oncol 2012;30: Medián sledování: 18,5 měs. Medián celkového přežití 22,4měs. Medián přežití bez relapsu: 5,6 měs. Medián trvání odpovědi u pac. v KR: 20,6 měs.

Závěry I Léčba 1.linie vede k vyléčení u 90-95% pacientů v časných stadiích HL u 80 % pacientů v pozdních stadiích HL Redukce toxicity 1.linie léčby: - Redukce intenzity chemoterapie dle PET- výzkumně - Redukce dávky (30-20Gy) a pole radioterapie (IF- IS, IN)- standard -Vynechání radioterapie u PET neg. HL v pokročilých stadiích - Protonová terapie- ve vybraných případech

Závěry II Brentuximab vedotin (Adcetris) -standard v relapsu po ASCT -studie Aethera- BV jako udržovací léčba po ASCT u vysoce rizikových pacientů

Občanské sdružení Hodgkinův lymfom Děkuji za pozornost