Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Látky poškozující hormonální systém (Endocrine disruptors)

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Látky poškozující hormonální systém (Endocrine disruptors)"— Transkript prezentace:

1 Látky poškozující hormonální systém (Endocrine disruptors)

2 Hormony  Funkce endokrinního systému spočívá v převodu široké škály vnějších podnětů na chemické signály - hormony  Hormon po navázání na příslušný receptor vyvolá expresi genu a tvorbu odpovídajícího proteinu, případně aktivuje membránově vázaný enzym Typy hormonů  autokrinní – působí na buňku, která ho uvolnila  parakrinní – působí na nejbližší okolí buňky, která ho uvolnila  endokrinní – působí na vzdálené buňky Buňka uvolňující hormon Krevní řečiště Cílová buňka

3 Hypofýza Žlázy s vnitřní sekrecí Příštítná žláza Štítná žláza Brzlík Nadledvinky Slinivka Vaječníky Varlata

4 Hypofýza Žlázy s vnitřní sekrecí Příštítná žláza Štítná žláza Brzlík Nadledvinky Slinivka Vaječníky Varlata LH (Luteinizační hormon) indukce tvorby testosteronu v Leydigových buňkách varlat indukce ovulace stimulace tvorby estrogenu a progesteronu ve vaječníkách (Corpus luteum) FSH (Folikuly stimulující hormon) stimulace androgenů u mužů a estrogenů u žen podpora spermatogeneze ve varlatech ACTH (Adrenokortikotropní hormon) stimulace tvorby glukokortikoidů v kůře nadledvin

5 Hypofýza Žlázy s vnitřní sekrecí Příštítná žláza Štítná žláza Brzlík Nadledvinky Slinivka Vaječníky Varlata PTH (Parathohormon) regulace hladiny Ca 2+ v krvi, metabolismus vitamínu D T 4 (Thyroxin) a T 3 (Trijodothyronin) vliv na rychlost metabolismu buněk vliv na syntézu proteinů regulace růstu dlouhých kostí termoregulace vývoj nervové soustavy vliv na účinnost katecholaminů (adrenalin) Thymosiny regulace tvorby T-lymfocytů vliv na funkci imunitního systému

6 Hypofýza Žlázy s vnitřní sekrecí Příštítná žláza Štítná žláza Brzlík Nadledvinky Slinivka Vaječníky Varlata Kortikosteroidní hormony Kortizol tvorba stimulována ACTH z hypofýzy ustavení homeostáze po stresu indukce metabolismu proteinů a lipidů – nárůst koncentrace glukózy v krvi stimulace tvorby žaludečních šťáv vliv na pohyb vody, Na + a K + snížení aktivity imunitního systému – protizánětlivý účinek negativní vliv na růst kostí podíl na funkci krátkodobé paměti, negativní vliv na krátkodobou paměť zvýšení krevního tlaku Aldosteron stimulace reabsorpce vody a Na + v ledvinách stimulace vylučování K + zvyšování objemu a tím i tlaku krve

7 Hypofýza Žlázy s vnitřní sekrecí Příštítná žláza Štítná žláza Brzlík Nadledvinky Slinivka Vaječníky Varlata Katecholaminy Adrenalin hormon, neurotransmiter řízení reakce na intenzivní stres („fight or flight“ reaction) zrychlení srdeční činnosti a zvýšení systolického objemu zúžení cév v kůži a trávícím traktu, roztažení cév ve svalech roztažení zornic urychlení katabolismu glykogenu – zvýšení koncentrace krevní glukózy potlačení funkce imunitního systému Noradrenalin jako adrenalin psychoaktivní efekt – stimulace center pozornosti a reakce

8 Hypofýza Žlázy s vnitřní sekrecí Příštítná žláza Štítná žláza Brzlík Nadledvinky Slinivka Vaječníky Varlata Glukagon -buňky Langerhansových ostrůvků indukce rozkladu glykogenu na glukózu stimulace uvolňování inzulinu Inzulin -buňky Langerhansových ostrůvků stimuluje příjem glukózy buňkami – podporuje tvorbu glykogenu blokuje využívání tuku jako zdroje energie Somatostatin -buňky Langerhansových ostrůvků potlačuje uvolňování celé řady hormonů – růstový, TSH (thyroid stimulating hormon), inzulin, glukagon apod.

9 Hypofýza Žlázy s vnitřní sekrecí Příštítná žláza Štítná žláza Brzlík Nadledvinky Slinivka Vaječníky Varlata Estrogeny E1 - estron vylučován zejména v průběhu menopauzy E2 - estradiol hlavní ženský pohlavní hormon mimo období těhotenství E3 - estriol vylučován v období těhotenství E1 E2 E3

10 Estrogeny estrogeny vznikají z metabolizací androstenedionu buď přímo nebo přes meziprodukt testosteron nachází se jak v mužském tak ženském těle u žen řídí menstruační cyklus a rozvoj sekundárních pohlavních znaků (růstový hormon prsů) u mužů ovlivňují dozrávání spermatu a libido podpora růstu vaječníkových folikulů a zvýšení motility vejcovodů cyklické změny endometria (vnitřní membrána dělohy), krčku a pochvy zvýšení průtoku krve dělohou snížení produkce FSH (negativní zpětná vazba) proteoanabolický účinek řídnutí sekretu mazových žláz – inhibice tvorby komedonů snižování hladiny cholesterolu

11 Progesteron fyziologické funkce progesteronu ovlivněny hladinou estrogenů estrogeny zvyšují počet receptorů pro progesteron progesteron je antagonistou receptorů pro aldosteron inhibiční účinek progesteronu na uvolňování LH v hypofýze progestační změny v endometriu (sekreční fáze) umožňující zachycení a vývoj embrya a cyklické změny děložního krčku snižuje citlivost buněk myometria na oxytocin – snížení kontraktivity hladkého děložního svalstva potlačení funkce imunitního systému potlačení laktace během těhotenství způsobuje zvýšení tělesné teploty, stimuluje alveolární dýchání

12 Testosteron Hypofýza Žlázy s vnitřní sekrecí Příštítná žláza Štítná žláza Brzlík Nadledvinky Slinivka Vaječníky Varlata zpětnovazebné působení na sekreci LH vývin a udržování mužských sekundárních pohlavních znaků možný vliv na projevy agrese spolu s FSH udržuje spermatogenezi anabolické účinky podporuje růst kostí, zabraňuje osteoporóze

13 Řízení sekrece hormonů sekrece daného hormonu ovlivněna jiným hormonem

14

15 Řízení sekrece hormonů sekrece daného hormonu řízena nervovou soustavou  stress nebo fyzická námaha vede k aktivaci sympatetického oddílu autonomního nervového systému  neurony sympatiku vyvolají sekreci adrenalinu a noradrenalinu ve dřeni nadledvin  s odezníváním stresového stimulu, klesá aktivita sympatiku a tím i sekrece hormonů

16 Řízení sekrece hormonů sekrece hormonu řízena látkou nehormonální povahy  zvýšená koncentrace glukózy stimuluje slinivku břišní k sekreci insulinu  insulin urychlí vstřebání glukózy do svalové tkáně  snížení koncentrace glukózy v krvi vede ke snížení sekrece insulinu

17

18 Chemická struktura hormonů Biogenní aminy (deriváty tyrosinu)  hormony štítné žlázy thyroxin trijodothyronin  katecholaminy adrenalin noradrenalin Tyrosin

19 Deriváty tyrosinu Adrenalin Noradrenalin Tetrajodthyronin Trijothyronin

20 Cholesterol Chemická struktura hormonů Steroidní hormony (deriváty cholesterolu)  hormony dřeně nadledvin mineralokortikoidy glukokortikoidy  gonadotropní hormony androgeny estrogeny progestiny

21 Steroidní hormony Aldosteron KortisolProgesteron Estradiol

22

23 Lintelmann J., Katayama A., Kurihara N., Shore L., Wenzel A., Pure Appl. Chem., Vol. 75, No. 5, pp. 631–681, 2003.

24 Chemická struktura hormonů Glykoproteiny  hormony hypofýzy LH (Luteinizační hormon) FSH (Folikuly stimulující hormon) TSH (Štítnou žlázu stimulující hormon) Polypeptidy a krátké proteiny  hypothalamus hormony řídící hypofýzu  ledviny EPO (Erithropoietin)  reprodukční orgány inhibin  hypofýza ACTH (Adenokortikotropní hormon) GH (Růstový hormon)  slinivka inzulin glukagon

25 Mechanismus účinku hormonů V tucích rozpustné steroidní hormony a hormony štítné žlázy  receptory těchto hormonů se nacházejí buď v cytosolu buněk, nebo v jejich jádře  hormon se naváže na receptor v cytosolu a H-R (hormon- receptor) komplex přestoupí do jádra, případně hormon prostoupí do jádra, kde se vytvoří H-R komplex  H-R komplex se naváže na DNA v promotorovém úseku příslušného genu - následuje aktivace genu, spustí se přepis (transkripce) genu do m-RNA  následuje translace - vznik nového proteinu v ribosomech  mechanismus může fungovat i jako inhibiční

26

27 Mechanismus účinku hormonů Peptidy a ve vodě rozpustné aminy  hormon se naváže na membránově vázaný receptor spojený s G- proteinem  aktivace G-proteinu, aktivovaný G-protein aktivuje enzym AC (adenylátcyklása)  AC katalyzuje přeměnu ATP na cAMP (cyklický adenosin- monofosfát)  cAMP aktivuje příslušné proteinkinázy (enzymy katalyzující zavedení fosfátové skupiny do molekuly proteiny) které zajišťují výsledný efekt - aktivace enzymu (rychlá odezva), exprese genu (pomalá odezva)  mechanismus může fungovat jako inhibiční

28

29 Hormonální systém - ptáci  pohlaví určeno dvojicí chromozómů sameček - ZZ (homogametický) samička - ZW (heterogametický)  homogametické pohlaví je výchozí - vznik bez účinku specifického pohlavního hormonu  pro vznik heterogametického pohlaví je vázán na aktivitu specifického hormonu (estradiol)  látky s estrogenní (případně antiandrogenní) aktivitou mají tedy větší vliv na embryonální vývoj ptáků než savců (látky s androgenní aktivitou mají naopak větší účinek na savce)  vysoká míra absorpce lipofilních látek ve vaječném bílku - feminizační účinek DDT na dravce

30 Hormonální systém - obojživelníci a plazi  u mnoha plazů jedinci postrádají pohlavní chromozómy a pohlavní diferenciace je řízena faktory prostředí - např. teplotou (TSD - temperature sex differenciation)  významný faktorem TSD je steroidogenní aromatáza - enzym s teplotně proměnlivou aktivitou katalyzující přeměnu androgenů na estrogeny  popsán vliv exo- estrogenů na pohlavní diferenciaci plazů želva nádherná (Trachemys scripta elegans) při teplotě vyvolávající vznik samečků dávkován 17-  estradiol počet samiček odpovídal dávce exo-estrogenu  u obojživelníků mohou někdy některé estrogeny fungovat jako androgeny a naopak

31

32 Hormonální systém -ryby  homogametické i heterogametické formy samečků i samic  monoploidní, diploidní i triploidní formy jednotlivých pohlaví  gonochorismus (sameček nebo samička) i hermafroditismus (sameček i samička)  u některých gonochoristických ryb během dospívání dočasný hermafroditismus Úhoř říční (Anguilla anguilla) - monté - intersexuální fáze Danio pruhované (Danio rerio) - nejprve 10 až 12 den po vylíhnutí samičí pohlavní žlázy, u části populace pak změna den začíná změna na samčí žlázy, definitivně dokončena 40 den

33 Hormonální systém -ryby  velké rozdíly v citlivosti k látkám s hormonální aktivitou – feminizace způsobená účinkem exo-estrogenů pozorována u: Plotice obecná (Rutilus rutilus) Medaka japonská (Oryzias latipes) Živorodka duhová (Poecilia reticulata) Rutilus rutilus Oryzias latipes Poecilia reticulata

34 Hormonální systém -ryby  Vitellogenin (VG) Fosfolipoprotein produkovaný v játrech vejcorodých obratlovců Produkce řízena celou řadou hormonů – dominantní je 17-  estradiol VG putuje krví z jater do vaječníků, kde je rozložen na žloutkové proteiny lipovitelliny a fosfovitiny – zásoba energie pro embryo Žloutkové proteiny způsobují masivní nárůst oocytů měsíc před ovulací – během této periody stoupne koncentrace VG v krvi samic až milionkrát (desítky mg/L v krvi), nízké koncentrace se vyskytují také v tělech samců Vitellogeneze (zvýšená tvorba vitellogeninu) u rybích samečků je citlivý biomarker znečištění vod látkami s estrogenní aktivitou

35 Mechanismus účinku EDs (endocrine disruptors – látky poškozující hormonální systém)  Agonisté hormonů látka se naváže na hormonální receptor a aktivuje ho podobně jako hormon afinita látky k receptoru popisuje její schopnost vázat se na receptor, vnitřní aktivita látky pak míru její schopnosti vyvolat stejný sled biochemických dějů, jako by vyvolal komplex hormon-receptor syntetické estrogeny – DES (diethylstibestrol), ethinilestradiol působí jako agonisté hormonu 17  - estradiolu  Antagonisté hormonů látka po navázání na hormonální receptor nezpůsobí stejný sled biochemických dějů jako komplex hormon-receptor (blokáda receptoru) kompetitivní vs. nekompetitivní inhibice Tamoxifen – blokátor estrogenních receptorů, lék proti rakovině prsu

36 Mechanismus účinku EDs (endocrine disruptors – látky poškozující hormonální systém)  Látky ovlivňující sekreci hormonů PCB interaguje s neurotransmitery řídícími sekreci GnRH v hypothalamu - výsledkem snížená produkce pohlavních hormonů a zmenšení gonád DES a DDT způsobuje při expozici novorozenců u savců sníženou produkci GnRH a LH  Látky ovlivňující metabolismus a transport hormonů mono-oxygenázy (CYP 450) se účastní jak syntézy hormonů (steroidogenóza) tak i jejich metabolické přeměny (hydroxylace), dále též aktivace neaktivních EDs – indukce mono-oxygenáz může zvyšovat i snižovat hladiny hormonů látky ovlivňující transportní proteiny - SHBG (sex-hormone-binding globulin) pomáhá transportu T i E2, poškození SHBG vede k zvýšení volného podílu hormonů v krevní plazmě a jejich rychlejšímu rozkladu

37 Mechanismus účinku EDs (endocrine disruptors – látky poškozující hormonální systém)  Látky ovlivňující koncentraci hormonálních receptorů  TCDD (2,3,7,8-tetrachlordibenzodioxin) interaguje s Ah-receptorem (aryl-hydrocarbon) – aktivace tohoto receptoru mimo jiné urychluje rozklad receptorů pro estrogen (antiestrogenní účinek)  mezi další funkce Ah-receptoru patří indukce enzymů katalyzujících rozklad estrogenů a blokáda exprese genů řízených estrogeny

38 Aryl hydrocarbon receptor (AhR)  AhR je tzv. transkripční faktor – komplex ligand-AhR aktivuje přepis příslušného genu do m- RNA a vyvolává tak tvorbu příslušného proteinu  po navázání aromatického uhlovodíku na AhR prostupuje komplex AhR-ligand do jádra buňky  heterodimerizace s Arnt (aryl hydrocarbon nuclear translocator)  vazba na XRE (Xenobiotic response elements)  transkripce příslušného genu XREGen (CYP1A1) TNGC GTG mRNA Jádro buňky Cytoplasma AhR Translace proteinu Ligand Arnt

39 Faktory ovlivňující účinek EDs  Věk při expozici Expozice EDs v období prenatálního a raného postnatálního vývoje má zásadní vliv na zdravotní stav jedince v dospělosti  Doba latence Účinky EDs se mohou projevit několik let až několik desítek let po expozici  Aditivní a synergický účinek směsí Organismus je obvykle vystaven většímu počtu látek schopných poškozovat hormonální systém, účinky těchto látek se mohou sčítat a dokonce násobit Diamanti-Kandarakis E.,Bourguignon J.P, Giudice L.C, Hauser R., Prins G.S., Soto A.M., Zoeller R.T., Gore A.C., Endocrine Reviews 30(4):293–342, (2009)

40 Faktory ovlivňující účinek EDs  Netypický průběh křivky dávka účinek Velmi nízká koncentrace EDs může mít v případě přesného načasování korespondujícího např. s kritickým obdobím vývoje plodu výrazně jiný účinek (jak kvantitativně tak i kvalitativně) než mnohem vyšší koncentrace v jiném období Křivky dávka účinek mohou mít tvar „U“ či „∩“  Transgenerační epigenetický efekt toxický účinek se přenáší z rodičů na potomky, příčinou nejsou změny v DNA, ale ovlivnění procesů genové exprese Diamanti-Kandarakis E.,Bourguignon J.P, Giudice L.C, Hauser R., Prins G.S., Soto A.M., Zoeller R.T., Gore A.C., Endocrine Reviews 30(4):293–342, (2009)

41 Caliman F.A., Gavrilescu M., Clean 37 (4 – 5), 277 – 303 (2009) Faktory ovlivňující účinek EDs

42 Zdroje a účinky EDs  Steroidní hormony v exkretech lidí a hospodářských zvířat steroidy vylučovány jako hydrofilních konjugáty - glukuronidy, sulfáty v životním prostředí rychlá hydrolýza - uvolnění hormonů či aktivních metabolitů mikrobiální degradace závisí na přísunu živin - E1, E2 a E3 obvykle úplně degradovány do čtyř týdnů vysoké koncentrace testosteronu (>1 ng/L) zjištěny v potocích v jejichž okolí se hnojilo kuřecím trusem a poblíž závodu na zpracování kalů z ČOV (USA, 1993, Shore et al. ) kal z čistíren může obsahovat 15 ng/L 17-  estradiolu a 27 ng/L estronu (Německo, 1999, Ternes et al.) chlévská mrva od krav a prasat obsahovala v sušině  g.kg  estradiolu a  g.kg -1 estronu (Německo, 1998, Wenzel et al.)

43 Lintelmann J., Katayama A., Kurihara N., Shore L., Wenzel A., Pure Appl. Chem., Vol. 75, No. 5, pp. 631–681, 2003.

44 Zdroje a účinky EDs  Fytoestrogeny látky s estrogenní aktivitou přirozeně se vyskytující v rostlinách flavonoidy a lignany - sekundární metabolity rostlin (> látek) fenolické flavonoidy - antioxidanty konjugované aromatické sloučeniny - obrana proti UV záření isoflavony - agonisté steroidních hormonů, obrana proti býložravcům lignany - základní stavební jednotka ligninu, dřevnatění buněčných stěn Flavony IsoflavonyNeoflavony

45 Zdroje a účinky EDs  Fytoestrogeny lignany seco-isolariciresinol (SECO) and matairesinol (MAT) - mikroflóra v těle savců - přeměna na savčí lignany enterodiol (END) and enterolakton (ENL) ENL – slabý agonista estrogenních receptorů (prokázáno in-vitro na buňkách prsního karcinomu, neprokázáno in-vitro) – estrogenní efekt ENL – inhibice estrogenem řízené tvorby m-RNA v děloze myší (in-vivo) – antiestrogenní efekt estrogenní či antiestrogenní efekt závisí na koncentraci a přítomnosti estrogenů (nízká koncentrace lignanů + nepřítomnost estrogenů – stimulace estrogenních receptorů a naopak) studie na zvířatech – možný pozitivní účinek ENL a END při prevenci karcinomu prsu, prostaty a tlustého střeva - zvýšení hladiny SHGB (proteinu schopný vázat pohlavní hormony) vliv na metabolismus tuků – možná prevence srdečních chorob

46 Lignany a jejich metabolity Adlercreutz H., Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 44(5–6):483–525 (2007) SECOMATPINLAR SYR ENDENL

47 Zdroje a účinky EDs  Fytoestrogeny severní Austrálie - okolo roku neplodnost ovcí - příčinou monokultura jetele podzemního (Trifolium subterraneum) - vysoký obsah izoflavonů (genistein, biochanin A and formononetin) - obsah až 5% v sušině afinita izoflavonů k estrogennímu receptoru odpovídá až afinity 17  -estradiolu genistein biochanin Aformononetin

48 Zdroje a účinky EDs  Zearalenon (ZEN) mikotoxin Fusarium graminearum a Fusarium sporotrichiodes napadá kukuřici, pšenici, ječmen, oves, čirok a seno vysoká produkce toxinu při vysoké vlhkosti a nízké teplotě hyperestrogenní účinek - prasata nejvíce náchylná (účinky typicky při 1ppm v potravě, ojediněle i při 0,1 ppm), vliv na ovulaci a délku cyklu, samci vykazují symptomy „feminizace“ – hypertrofie struků, atrofie varlat u novorozených myších samic ZEN vyvolává trvalé poškození vaječníků afinita ZEN k danému receptoru je asi 0,1 afinity 17  - estradiolu afinita stoupá v pořadí prase, potkan kuře derivát Zeralon - růstový promotor hovězího dobytka (USA)

49 Zdroje a účinky EDs  β-Sitosterol rostlinný sterol - rostlinné oleje, luštěniny, dřevo součást léku podporujících odbourávání tuků odpadní vody z papíren vitellogeneze u samečků pstruha duhového (Oncorhynchus mykiss), ve vyšších koncentracích (100  g/L) zřetelný pokles hladiny testosteronu závojnatka (Carassius auratus) exponovaná koncentracím 75 – 1200  g/L - zřetelný pokles steroidních hormonů u samečků i samiček (pokles cholesterolu) živorodka komáří (gambusia affinis) – samičky vykazující stavbu těla a sekundární pohlavní znaky samečků – androgenní efekt mikrobiálního metabolitu sitosterolu

50 Zdroje a účinky EDs  Syntetické steroidy - farmaka steroidní inhibitory ovulace hormonální léčba potíží při menopauze léčba rakoviny prsu analogy přirozených hormonů – zpomalení metabolizace  estrogeny - ethynylestradiol, mestranol  progesterony – norgestrel, norethisteron ethynylestradiol mestranol estradiol norgestrelnorethisteron

51 Zdroje a účinky EDs  DES (Diethylstilbestrol) nesteroidní látka s estrogenní aktivitou lék podávaný ve 40.letech 20 st. V USA jako prevence proti potratům (5-10 milionů žen)  1953 – studie prokazující neúčinnost DES  1971 – zákaz podávání těhotným ženám v 60. letech - podáván dívkám k urychlení nástupu puberty a zástavě růstu v 60. letech - léčba rakoviny prsu žen po menopauze nelegální užití jako postkoitální kontraceptivum využití v zemědělství na podporu růstu hovězího dobytka 1970 – publikováno 6 případů vzácného vaginálního adenokarcinomu u žen ve věku 14 – 21 let – DES dcery opožděná exprese genů zodpovědných za diferenciaci reprodukčních orgánů + abnormální exprese genů zodpovědných za růst tumorů

52 Dobře prokázanéPravděpodobnéMožné Cervikovaginální adenokarcinom (DES dcery) Mimoděložní těhotenství (DES dcery) Cervikální dysplasie (DES dcery) Změny vaginálního epitelu (DES dcery) Neplodnost (DES dcery) Autoimunní onemocnění (DES dcery) Abnormální vývoj pohlavních orgánů (DES dcery) Abnormální vývoj pohlavních orgánů (DES synové) Neplodnost (DES synové) Předčasný porod (DES dcery)Rakovina varlat (DES synové) Rakovina prsu (DES matky) Toxické účinky diethylstilbestrolu Giusti R.M., Iwamoto K., Hatch E.E., Annals of Internal Medicine, 122 (10), 778 – 788 (1995)

53 Zdroje a účinky EDs  Bisfenol A meziprodukt při výrobě epoxidových pryskyřic, polykarbonátu, barev, zpomalovačů hoření, antioxidant v gumě a PVC,.... dentální výplně, obaly, vnitřní část nápojových plechovek - migrace do potravy estrogenní aktivita in-vitro je až E2 u potkanů denní dávka 2  g.kg -1 ovlivňuje vývoj druhotných pohlavních znaků a 20  g.kg -1 podstatně redukuje spermatogenezi třígenerační studie - střevle americká (Pimephales promelas) - pozorovatelný vliv na přežití a reprodukční úspěšnost při koncentraci bisfenolu A ve vodě 640  g.L -1 (F 0 -F 2 ), počet vylíhnutých vajíček redukován při koncentraci 160  g.L -1, indukce vitellogeneze LOAEL 160  g.L -1 a NOAEL 16  g.L -1

54 Zdroje a účinky EDs  DDT Insekticid – vysoce perzistentní (t 1/2 = 3 – 20 let) a bioakumulativní o,p'- DDT – estrogenní aktivita 5  estradiolu ztenčení skořápek ptačích vajec  vliv p,p'- DDE na syntézu prostaglandinů zajišťujících transport Ca do vaječné žlázy p,p' -DDT o,p' -DDT p,p'-DDE Aligátoři v jezeře Apopka  Zmenšený falus, abnormální vývoj pohlavních žláz a snížená hladina testosteronu u samečků a polyovulární folikuly u samiček  p,p'- DDE – silný antagonista androgenních receptorů  DDT – induktor cyt. P450 – vliv na metabolismus steroidních hormonů

55 L. J. Guillette, Jr., A. R. Woodward, D. A. Crain, D. B. Pickford, A. A. Rooney, H. F. Percival. Gen. Comp. Endocrinol. 116, 356–372 (1999). Krokodýli v jezeře Apopka

56 Zdroje a účinky EDs  DDT vitelogeneze u želv  želva nádherná (Trachemys scripta elegans) DDT technické kvality - antiestrogen, p,p`- DDE - estrogen u axolotla tigrovaného (Ambystoma tigrinum) o,p′-DDT, o,p′-DDE a o,p′-DDD - mláďata předčasně zbarvena jako dospělci u žáby rákosničky páskované (Hyperolius argus) zvýšená mortalita potěru pstruhů až 3.4 ppm DDT za týden po dobu 98–308 dní ryba Paralabrax clathratus - DDT zvýšilo úroveň sekrece GTH z hypofýzy, celková úroveň GTH, E2 a T v krvi snížena, potlačena vazba E2 na ER

57 Zdroje a účinky EDs  Další halogenované pesticidy Methoxychlor  nižší perzistence i toxicita než DDT  metabolická přeměna na látky s estrogenní aktivitou  aktivace ER asi estradiolu Hexachlorcyklohexan (HCH)  β-HCH - vliv na reprodukční orgány ryb, medaka japonská (Oryzias latipes) - intersexualita, hermafroditismus vlivem estrogenního účinku   -HCH - inhibice GTH a snížená koncentrace E2 a T u ryby závojnatky (Carassius auratus) Vinclozolin  antiandrogenní metabolity - potkan

58 Zdroje a účinky EDs  Další halogenované pesticidy Methoxychlor  nižší perzistence i toxicita než DDT  metabolická přeměna na látky s estrogenní aktivitou  aktivace ER asi estradiolu Hexachlorcyklohexan (HCH)  β-HCH - vliv na reprodukční orgány ryb, medaka japonská (Oryzias latipes) - intersexualita, hermafroditismus vlivem estrogenního účinku   -HCH - inhibice GTH a snížená koncentrace E2 a T u ryby závojnatky (Carassius auratus) Vinclozolin  antiandrogenní metabolity - potkan

59 Zdroje a účinky EDs  Polychlorované bifenyly PCB – 209 kongenerů  hydraulické kapaliny, dielektrikum do transformátorů, lubrikanty, plasticizéry  Laboratorní pokusy – reprodukční toxicita – norek americký (Mustela vison) – nepotvrzeno ve volné přírodě  Terénní sledování – reprodukční toxicita u netopýrů (Eptisecus fuscus, Myotis lucifugus) – nepotvrzeno u odchycených netopýrů  Terénní studie – tuleň kroužkovaný (Pusa hispida) – vztah mezi koncentrací PCB v podkožním tuku a okluzemi v děloze (1976), pozdější studie vztah mezi PCB, stavem dělohy a průběhem březosti neprokázaly  Terénní studie vztahu mezi PCB v potravě (ryby) a redukcí reprodukčního úspěchu tuleňů – nelze odlišit od dalších kontaminantů

60 Mustela vison Eptisecus fuscus Pusa hispida Xenopus laevis Rana temporariaGadus morhua

61 Zdroje a účinky EDs  Polychlorované bifenyly expozice pulců žab před metamorfózou PCB (drápatka vodní - Xenopus laevis a skokan hnědý Rana temporaria) – po metamorfóze zvýšená úmrtnost, větší počet malformací a snížehá hladina hormonů štítné žlázy (antithyroidní účinek), u jiného pokusu vliv PCB na snížení hladiny retinoidů u některých ryb (kapr) – vliv injekce PCB na pokles T u samečků a E2 u samiček – zvýšená koncentrace metabolitů enzymů – indukce CYP450 u pstruha duhového potrava s obsahem PCB snížila tvorbu vitellogenu poškození samčích pohlavních žláz u tresky obecné (Gadus morhua) závisí na načasování – těžší poškození u plně vyvinutých samečků s vysokou mírou spermatogeneze

62 Zdroje a účinky EDs  Polychlorované dibenzodioxiny (PCDD) a dibenzofurany (PCDF) produkty hoření organických látek s obsahem Cl a vysokoteplotního zpracování kovů 75 možných kongenerů PCDD a 135 kongenerů PCDF 2,3,7,8 – tetrachlordibenzodioxin TCDD TCDD účinek TCDD na plod savců ovlivněn načasování  samice potkana exponována TCDD 15 den březosti - nízké dávky (pod 1  g.kg -1 ) způsobují poškození sexuální diferenciace samečků (přetrvávání samičích znaků), sníženou koncentraci T, nízkou váhu varlat a sníženou produkci spermií TCDF

63 Zdroje a účinky EDs  TCDD u ptáků pozorovány velké mezidruhové rozdíly  ng.kg -1 ve slepičím vejci - stejná míra malformací a úmrtnosti plodu jako ng.kg -1 ve vejci bažanta obecného (Phasianus colchicus) nebo salašníka modrého (Sialia sialis)  výskyt syndromu korelován s úrovní kontaminace látek vážících se na receptor AhR  zvýšená úmrtnost a deformace embryí, retardace růstu, edémy osrdečníku a pobřišnice, feminizace embryí a abnormální rodičovské chování ng/kg TCDD GLEMEDS (Great Lakes Embryo Mortality, Edema and Deformities Syndrome)  kormorán ušatý (Phalacrocorax auritus), volavka velká (Ardea herodias), rybák velkozubý (Sterna caspia)

64 Zdroje a účinky EDs  TCDD in-ovo intoxikace vajec volavky velké, kormorána ušatého, orla bělohlavého i kura domácího - asymetrie mozku kormorán velký (Phalacrocorax carbo) žijící na kontaminovaných místech v Holandsku - snížená koncentrace thyroidních hormonů v krvi, laboratorní pokusy s in-ovo aplikací TCDD - zvýšená nebo nezměněná koncentrace thyroidních hormonů ryby velmi citlivé na účinek dioxinů  významná úmrtnost a malformace potěru lososovitých ryb při konc. TCDD ve vajíčkách ng.kg -1 (rodiče ng.kg -1 )  samičky dania pruhovaného (Danio rerio) - jednorázová p.o. aplikace 5-20 ng TCDD - poškozený vývoj oocytů, menší produkce vajíček, vliv na vývoj míchy

65 Sialia sialis Phalacrocorax auritusArdea herodias Sterna caspia Phalacrocorax carbo Danio rerio

66 Zdroje a účinky EDs  Biochemický mechanismus účinku PCDD, PCDF toxicita PCDD a PCDF často úměrná jejich schopnosti vázat se a aktivovat AhR - s tímto receptorem nejčastěji spojen antiestrogenní efekt a zvýšení četnosti strukturálních malformací indukce enzymů oxidativního metabolismu (MFO) - vliv na metabolismus steroidů - reprodukční a vývojová toxicita vliv na expresi některých genů (enzymy první a druhé fáze biotransformace), vliv na transkripci genů (estrogenní receptory - ER)  antiestrogenní efekt TCDD u myší - vazba komplexu TCDD-AhR na promotorový úsek ER genu in-vitro test na kapřích hepatocytech - TCDD zvyšuje tvorbu vitellogenu a CYP1A (také nárůst aktivity testosteron hydroxylázy)

67 Zdroje a účinky EDs  Tributylcín (TBT) nátěry lodních trupů – proti biologickým filmům fungicid, baktericid a insekticid – ošetření papíru, kůže, textilu nátěry lodních trupů – proti biologickým filmům fungicid, baktericid a insekticid – ošetření papíru, kůže, textilu bioakumulace v mořských organismech – ryby, měkkýši, mikroorganismy  krátký poločas ve vodním prostředí (dny, týdny) imposex mořských plžů (ústřice)  samičky - zvýšený T - uložení penisu a chámovodu přes vaječníky - sterilita

68 Zdroje a účinky EDs  Tributylcín (TBT) imposex mořských plžů (ústřice)  v závislosti na druhu a dávce TBT může být oogeneze úplně nahrazena spermatogenezí  nachovec obecný (Nucella lapillus) - kompletní potlačení oogeneze při koncentraci 0, ,005 ng.kg -1  inhibice CYP1A indukované aromatázy - blokáda přeměny T na E2, dále inhibice vzniku sulfátových konjugátů T - prodloužení cirkulace v krvi paví očka (Poecilia reticulata) - koncentrace TBT 0,01 až 0,02 ng.kg -1 po dobu 21 dní - pokles spermatogeneze o 45 až 75%

69


Stáhnout ppt "Látky poškozující hormonální systém (Endocrine disruptors)"

Podobné prezentace


Reklamy Google