Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Preventivní HPV vakcíny NRL HPV, ÚHKT 19/05/2005.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Preventivní HPV vakcíny NRL HPV, ÚHKT 19/05/2005."— Transkript prezentace:

1 Preventivní HPV vakcíny NRL HPV, ÚHKT 19/05/2005

2 Genitální HPV infekce persistentní nebo rekurentní onemocnění Inkubace (1–6 měs) Imunitní odpověď Aktivní růst remise první léze Infekce CMI Sérokonverze průměrně za 9 měsíců dle T. Coxe, MD

3 Prevalence jednotlivých genotypů HPV v karcinomech děložního čípku, celosvětový průměr, ~ případů, ženy starší 15 let

4 Kumulativní prevalence jednotlivých genotypů HPV v karcinomech děložního čípku Evropa+severní Amerika, ~ případů, ženy starší 15 let

5 Imunologická intervence Prevence infekce • Profylaktické vakcíny ■ Specifické protilátky Vyčištění infekce • Terapeutické vakcíny ■ Imunita zprostředkovaná buňkami

6 HPV vakcíny PV nelze kultivovat in vitro • atenuované vakcíny • inaktivované vakcíny Vakcíny připravené metodami genových manipulací

7 Profylaktické vakcíny − VLP L1 (eventuelně L1+L2) tvoří spontánně virům podobné částice (virus–like particles; VLP) příprava v kvasinkách nebo hmyzích buňkách neinfekční, nejsou s to vyvolat nádory imunogenní – navozují vysoké titry neutralizačních protilátek proti konformačním epitopům

8 váží se na myeloidní DC a makrofágy, které je snadno pohlcují aktivují DC váží se na LC, ale téměř je neaktivují na zvířecím modelu indukují protekci proti infekci vysokou dávkou viru, nedochází k regresi lézí Profylaktické vakcíny − VLP

9 ochrana před HPV infekcemi genitálního traktu, anogenitálními neopláziemi a genitál- ními bradavicemi neexistuje model přenosu genitálních infekcí adjuvans (sloučeniny hliníku) 3 dávky – m0, 1/2, 6 booster???? Profylaktické vakcíny − VLP

10 MERCK vaccine division GARDASIL VLP6, 11, 16, 18 kvasinkyGSKCERVARIX VLP16, 18 bakuloviry/hmyzí buňky

11 HPV16 vakcína (MSD) – klinické testy žen 16–23 let bez abnormální cytologie max. 5 sexuálních partnerů negravidní bez alergie na složky vakcíny HPV16 VLP, 40 ug/dávka n=768 Placebo 225 ug alum/dávka n=765 i.m. aplikace den 0 2 měsíce 6 měsíců Primární endpoint: •persistentní HPV16 infekce (HPV16 DNA pozitivní při min. 2 návštěvách •HPV16+ CIN/nádor (histol. ověřený nález) •HPV16+ při posledním vyšetření Vedlejší endpoint •snášenlivost vakcíny LBC cervikovaginální laváž HPV sérologie persist. ASC/LSIL/exit – kolposkopie FU po 6 měsících až 48 m Koutsky L et al., N England J Med 347, 1645, 2002

12 HPV16 vakcína – účinnost Endpointvakcínaplaceboúčinnost persistentní HPV16 infekce + CIN % HPV16+ >2 náběry, >4 m % HPV16+ při posledním náběru 71967% CIN asociovaný s HPV % CIN 1 asociovaný s HPV % CIN 2/3 asociovaný s HPV % CIN 1 bez ohledu na typ HPV % CIN 2/3 bez ohledu na typ HPV 81652% V průměru 40 měsíců po poslední dávce

13 HPV6/11/16/18 vakcína – klinické testy II. fáze (MSD) žen 16–23 let bez historie abnormální cytologie max. 4 sexuální partneři negravidní antikoncepce po celou dobu sledování L1 VLP6, VLP11, VLP16, VLP18 Al hydroxyfosfát sulfát Placebo 225 nebo 450 ug Al hydroxyfosfát sulfát/dávka i.m. aplikace den 0 2 měsíce 6 měsíců Primární cíl: •účinnost prevence persistentní HPV6/11/16/18 infekce •účinnost prevence rozvoje lézí na cervixu a genitálních bradavic Vedlejší cíl: •množství antigenu + dávka adjuvans ThinPrep Pap test a odběry na HPV DNA den 1, m 7, 12, 18…36 HPV sérologie den 1, m 2, 3, 6, 7, 12…36 klinické sledování den 1, m 7, 12, 24, 36 biopsie z lézí Villa L et al., Lancet Oncol 6, 271, měsíců

14 HPV6/11/16/18 vakcína – klinické testy II. fáze (MSD) HPV6/11/16/18 nízká dávka (20/40/40/20 ug) 225 ug Al hydroxyfosfát sulfát no=276 HPV6/11/16/18 střední dávka (40/40/40/40 ug) 225 ug Al hydroxyfosfát sulfát HPV6/11/16/18 vysoká dávka (80/80/40/80 ug) 395 ug Al hydroxyfosfát sulfát Placebo Al hydroxyfosfát sulfát no=275 III. fáze klinických testů tvorba protilátek stejná jako při použití nejnižší dávky vyhodnocení účinnosti a imunogenních vlastností

15 Primární analýza účinnosti vakcíny − kohorta PP (ženy bez HPV DNA 6, 11, 16, 18 v den 1 a v průběhu vakcinace, 3 dávky vakcíny/placeba, účinnost sledo- vána od m 7, imunogenicita) Sekundární analýza − kohorta ITT (všechny ženy bez HPV DNA a séronegativní k danému typu HPV v den 1, alespoň 1 dávka vakcíny, účinnost sledována od d 30

16 Důvody pro vyřazení ze skupiny PP séropozitivita k některému typu HPV v den 1 HPV DNA 6, 11, 16, 18 před ukončením vakcinace

17 Účinnost HPV6/11/16/18 vakcíny, PP kohorta − persistentní infekce, léze vakcínaplacebo účinnost NopozitivníchNopozitivních persistentní infekce HPV6, 11, 16, % léze asociované s HPV6, 11, 16, % externí genitální léze CIN HPV % HPV HPV % HPV %

18 Protilátková odpověď měsíc 7 (GMT) měsíc 36 (GMT) vakcína placebo (přirozená infekce) vakcína HPV HPV HPV HPV

19 HPV16/18 vakcína – klinické testy II. fáze (GSK) žen 15–25 let bez historie abnormální cytologie, ablativního nebo excisního ošetření čípku max. 6 sexuálních partnerů bez léčených externích kondylomat cyto negativní, HPV16/18 séronegativní, HPV DNA negativní na přítomnost 14 HR typů (90 dní) HPV16 a 18 VLP, 20 ug/dávka ITT n=560 (27 m) ATP n=366 (18+27 m) Placebo 500 ug AlOH 3 /dávka ITT n=553 ATP n=355 i.m. aplikace den 0 1 měsíc 6 měsíců Primární cíl: •účinnost prevence HPV16/18 infekce Vedlejší cíl: •účinnost prevence persistentní HPV16/18 infekce •účinnost prevence rozvoje CIN lézí cytologie HPV DNA cervixpo 6 měsících HPV sérologie 0,1,6,7,12,18 m kolposkopie 2x ASCUS 1x LSIL Harper DM et al., Lancet 364, 1757, měsíců 27 měsíců extenzní fáze

20 Důvody pro vyřazení z kohorty ATP (analýza účinnosti) abnormální cytologie HPV DNA pozitivita při vstupu do studie HPV16/18 séropozitivita při vstupu do studie nesouhlas se schématem očkování předčasné ukončení sledování

21 Sérokonverze (ATP, no=352) frekvence sérokonverze HPV16HPV18 prevakcinační 0%0%0%0%0% měsíc 7 100% 99.7% titr – geometrický průměr (GMT) prevakcinační 4 EU měsíc EU EU měsíc EU 481 EU přirozená infekce 50 EU 41 EU

22 Účinnost HPV16/18 vakcíny − incidentní infekce kohorta typ HPV vakcína (no=366) placebo (no=355) účinnost ATP % % 16/ % (no=560)(no=553) ITT % % 16/ %

23 Účinnost HPV16/18 vakcíny − persistentní infekce HPV16/18+ >1, >6m skupina typ HPV vakcína (no=366) placebo (no=355) účinnost ATP % % 16/ % (no=560)(no=553) ITT % % 16/ %

24 Účinnost HPV16/18 vakcíny − abnormální cytologické nálezy skupina vakcína (no=366) placebo (no=355) účinnost ATP 1 (CIN 2, HPV33) % (no=560)(no=553) ITT %

25 Vedlejší účinky v místě vpichu • bolest • zduření • zarudnutísystémové • nevolnost • gastrointestinální potíže • bolest hlavy • svědění • vyrážka • zvýšená teplota

26 Zkřížená protekce po vakcinaci HPV16/18 (CERVARIX) HPV16 podobné typy: • 31, 35, 33, 58, 52 (67) HPV18 podobné typy: • 45, 59, 70, 85, 39, 68 HPV DNA − SPF 10 L1 • HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68

27 ATP kohorta (vakcína no=366, placebo no=355) účinnost proti: incidentní infekci persistentní infekci abnormální cytologii HPV3190%78.5% HPV5263%77.1% HPV45100% HPV16 related 51.1%45.1%72.8% HPV18 related 43.0%1%0.2% 12 HR HPV typů (bez HPV16, 18) 42.3%27.1%68.2%

28 HPV vakcíny − klinické studie fáze III CERVARIX (GSK) HPV16/18 • žen 15−25 let • žen 18−25 let (Kostarika) GARDASIL (MSD) HPV6/11/16/18 • žen 16−26 let • žen 24−45 let • mužů 16−24 let ENDPOINTS: CIN 2+; FU 3–4 roky • persistentní HPV DNA; FU 2–3 roky

29 HPV16/18 vakcína − program klinických pokusů Epidemiologická studie Testování účinnosti − protokol žen Testování účinnosti − protokol žen, 15−25 let Testování účinnosti − NCI, Kostarika žen, 18−25 let 1/2003 1/2004 1/2005 1/2006 1/2007 1/2008 1/2009 1/2010

30 HPV6/11/16/18 vakcína − program klinických pokusů Protokol žen, 16−23 let Testování imunogenosti dětí obou pohlaví, 9−15 let 1/2003 1/2004 1/2005 1/2006 1/2007 1/2008 1/2009 1/2010 Protokol žen, 16−23 let revakcinace rok 5 Testování účinnosti − fáze III žen, 16−23 let Sledování účinnosti − severní Evropa do roku 2019 Testování účinnosti − fáze III žen 24−45 let Testování účinnosti − fáze III mužů 16−24 let

31 Nové vakcíny – klíčové body bezpečnostANO imunogenicitaANO účinnost: HPV infekce, CIN, nádor??? typová specifita??? protekce v čase – revakcinace?? modifikované vakcíny?? markery protekce – neutralizační protilátky?

32 vakcinace by měla zabránit • 70% CC – redukce incidence může být patrna za desítky let • 50% HSIL – redukce incidence abnormálních nálezů se projeví dříve cílová populace • děti ve věku 9 − 12 let – čím mladší bude cílová populace, tím delší bude doba, než se protektivní účinky vakcinace projeví HPV vakcíny: očekávání

33 Implementace HPV vakcín Vakcinovat jenom dívky nebo obě pohlaví? • v ekonomicky vyspělých zemích nejspíš celou populaci • zdravotní problémy v důsledku HPV infekce jsou významně závažnější u žen • chybí důkaz protekce u mužů Vakcinace dobrovolná nebo povinná? • ovlivní rozšíření typů, obsažených ve vakcíně, v populaci Bude přijatelná vakcína proti STD?

34 Vakcinace žen s prevalentní infekcí Vakcíny jsou stejně bezpečné u infikovaných žen Bude obtížné odepřít vakcínu těmto ženám, i když vakcína nikterak neovlivní probíhající infekci Vakcína může zabránit infekci jinými typy, které jsou její součástí

35 vakcína by mohla zkrátit dobu persistentní infekce  inhibice progrese (prevence autoinokulace) neutralizace virionů − zábrana infekce sexuálních partnerů Vakcinace žen s prevalentní infekcí − možné přínosy

36 Hlavní přínosy HPV vakcíny v zemích s efektivním Pap skríningem významný pokles abnormálních cytologic- kých nálezů a tím ceny FU: • FU abnormálních nálezů, expertní kolposkopie, biopsie, chirurgické výkony redukce incidence CC u žen, které se rutinního skríningu neúčastní ?? měl by být skríning CC modifikován??

37 změny ve skríningu • méně časté cytologické vyšetřování • vstup do skríningového programu ve vyšším věku poteciální problém • vakcinované ženy x Pap test ■ není jasné, jak dlouho bude protekce trvat ■ v současnosti nejsou známé důsledky u prevalentně infikovaných HPV vakcíny x Pap skríning

38 Prevence mortality na cervikální karcinom v USA

39 Nevýhody profylaktických HPV vakcín výroba je nákladná • kultury hmyzích buněk, kvasinky • vyžaduje řadu purifikačních kroků distribuce je nákladná • vakcíny nutno uchovávat v chladu • parenterální aplikace 3 dávek imunizační protokol musí být minimálně čtyř měsíční typově specifické?? neočekává se regrese HPV−indukovaných neoplázií pozitivní účinky se projeví za dlouhou dobu

40 Ideální vakcína nízké výrobní náklady nízké náklady na distribuci protekce proti všem onkogenním typům HPV kombinovaná vakcína (profylaktické + terapeutické účinky)

41 HPV vakcíny 2. generace strategie • aerosol/orální VLP • VLP v rostlinách • Salmonella L1 • virové vektory • chimerické VLP • L2 polypeptidy potenciální výhody • snadná distribuce • nízké výrobní náklady • nízké výrobní náklady/snadná distribuce • snadná distribuce • kombinované • typově zkřížená protekce

42 HPV vakcíny 2. generace další VLP typy (HPV31, 45, 33, 52 atd) stabilizace VLP zpomalení degradace v organismu aerosolová aplikace orální aplikace hrubých extraktů z kvasinek/rostlin L1 DNA L1 pentamery L1 rekombinantní bakterie L1 rekombinantní viry chimerické VLP VLP kombinované s terapeutickými vakcínami L2 protein (peptid)

43 Shrnutí klinické testy účinnosti profylaktických vak- cín jsou úspěšné první vakcína by měla být komerčně dostup- ná koncem příštího roku vakcíny 2. generace by měly vyřešit omezení současně testovaných vakcín je třeba identifikovat imunitní markery pro- tekce (důležité pro vývoj vakcín 2. generace)


Stáhnout ppt "Preventivní HPV vakcíny NRL HPV, ÚHKT 19/05/2005."

Podobné prezentace


Reklamy Google