Preventivní HPV vakcíny

Prezentace na téma: "Preventivní HPV vakcíny"— Transkript prezentace:

1 Preventivní HPV vakcíny
NRL HPV, ÚHKT 19/05/2005

2 Genitální HPV infekce Infekce remise Inkubace Aktivní růst (1–6 měs)
Imunitní odpověď Aktivní růst remise první léze Infekce CMI Sérokonverze průměrně za 9 měsíců persistentní nebo rekurentní onemocnění dle T. Coxe, MD

3 Prevalence jednotlivých genotypů HPV v karcinomech děložního čípku, celosvětový průměr, ~ případů, ženy starší 15 let

4 Kumulativní prevalence jednotlivých genotypů HPV v karcinomech děložního čípku Evropa+severní Amerika, ~ případů, ženy starší 15 let

5 Imunologická intervence
Prevence infekce Profylaktické vakcíny Specifické protilátky Vyčištění infekce Terapeutické vakcíny Imunita zprostředkovaná buňkami

6 HPV vakcíny PV nelze kultivovat in vitro
atenuované vakcíny inaktivované vakcíny Vakcíny připravené metodami genových manipulací

7 Profylaktické vakcíny − VLP
L1 (eventuelně L1+L2) tvoří spontánně virům podobné částice (virus–like particles; VLP) příprava v kvasinkách nebo hmyzích buňkách neinfekční, nejsou s to vyvolat nádory imunogenní – navozují vysoké titry neutralizačních protilátek proti konformačním epitopům

8 Profylaktické vakcíny − VLP
váží se na myeloidní DC a makrofágy, které je snadno pohlcují aktivují DC váží se na LC, ale téměř je neaktivují na zvířecím modelu indukují protekci proti infekci vysokou dávkou viru, nedochází k regresi lézí

9 Profylaktické vakcíny − VLP
ochrana před HPV infekcemi genitálního traktu, anogenitálními neopláziemi a genitál-ními bradavicemi neexistuje model přenosu genitálních infekcí adjuvans (sloučeniny hliníku) 3 dávky – m0, 1/2, 6 booster????

10 MERCK vaccine division
GARDASIL VLP6, 11, 16, 18 kvasinky GSK CERVARIX VLP16, 18 bakuloviry/hmyzí buňky

11 HPV16 vakcína (MSD) – klinické testy
HPV16 VLP, 40 ug/dávka n=768 Primární endpoint: persistentní HPV16 infekce (HPV16 DNA pozitivní při min. 2 návštěvách HPV16+ CIN/nádor (histol. ověřený nález) HPV16+ při posledním vyšetření Vedlejší endpoint snášenlivost vakcíny 2 391 žen 16–23 let bez abnormální cytologie max. 5 sexuálních partnerů negravidní bez alergie na složky vakcíny i.m. aplikace den 0 2 měsíce 6 měsíců LBC cervikovaginální laváž HPV sérologie persist. ASC/LSIL/exit – kolposkopie FU po 6 měsících až 48 m Placebo 225 ug alum/dávka n=765 Koutsky L et al., N England J Med 347, 1645, 2002

12 HPV16 vakcína – účinnost Endpoint vakcína placebo účinnost
persistentní HPV16 infekce + CIN 7 111 94% HPV16+ >2 náběry, >4 m 68 100% HPV16+ při posledním náběru 19 67% CIN asociovaný s HPV16 24 CIN 1 asociovaný s HPV16 12 CIN 2/3 asociovaný s HPV16 CIN 1 bez ohledu na typ HPV 28 38 30% CIN 2/3 bez ohledu na typ HPV 8 16 52% V průměru 40 měsíců po poslední dávce

13 HPV6/11/16/18 vakcína – klinické testy II. fáze (MSD)
1 158 žen 16–23 let bez historie abnormální cytologie max. 4 sexuální partneři negravidní antikoncepce po celou dobu sledování L1 VLP6, VLP11, VLP16, VLP18 Al hydroxyfosfát sulfát Primární cíl: účinnost prevence persistentní HPV6/11/16/18 infekce účinnost prevence rozvoje lézí na cervixu a genitálních bradavic Vedlejší cíl: množství antigenu + dávka adjuvans i.m. aplikace den 0 2 měsíce 6 měsíců ThinPrep Pap test a odběry na HPV DNA den 1, m 7, 12, 18…36 HPV sérologie den 1, m 2, 3, 6, 7, 12…36 klinické sledování den 1, m 7, 12, 24, 36 biopsie z lézí Placebo 225 nebo 450 ug Al hydroxyfosfát sulfát/dávka 36 měsíců Villa L et al., Lancet Oncol 6, 271, 2005

14 HPV6/11/16/18 vakcína – klinické testy II. fáze (MSD)
vysoká dávka (80/80/40/80 ug) 395 ug Al hydroxyfosfát sulfát HPV6/11/16/18 střední dávka (40/40/40/40 ug) 225 ug Al hydroxyfosfát sulfát tvorba protilátek stejná jako při použití nejnižší dávky HPV6/11/16/18 nízká dávka (20/40/40/20 ug) 225 ug Al hydroxyfosfát sulfát no=276 vyhodnocení účinnosti a imunogenních vlastností Placebo Al hydroxyfosfát sulfát no=275 III. fáze klinických testů

15 Primární analýza účinnosti vakcíny − kohorta PP (ženy bez HPV DNA 6, 11, 16, 18 v den 1 a v průběhu vakcinace, 3 dávky vakcíny/placeba, účinnost sledo-vána od m 7, imunogenicita) Sekundární analýza − kohorta ITT (všechny ženy bez HPV DNA a séronegativní k danému typu HPV v den 1, alespoň 1 dávka vakcíny, účinnost sledována od d 30

16 Důvody pro vyřazení ze skupiny PP
séropozitivita k některému typu HPV v den 1 HPV DNA 6, 11, 16, 18 před ukončením vakcinace

17 Účinnost HPV6/11/16/18 vakcíny, PP kohorta − persistentní infekce, léze
vakcína placebo účinnost No pozitivních persistentní infekce HPV6, 11, 16, 18 235 4 233 35 89% léze asociované s HPV6, 11, 16, 18 6 100% externí genitální léze 3 CIN HPV6 214 209 13 HPV11 HPV16 199 198 21 86% HPV18 224 1 9

18 placebo (přirozená infekce)
Protilátková odpověď měsíc 7 (GMT) měsíc 36 (GMT) vakcína placebo (přirozená infekce) HPV6 582 55 93 68 HPV11 697 94 96 HPV16 3 892 37 509 29 HPV18 801 42 60

19 HPV16/18 vakcína – klinické testy II. fáze (GSK)
1 113 žen 15–25 let bez historie abnormální cytologie, ablativního nebo excisního ošetření čípku max. 6 sexuálních partnerů bez léčených externích kondylomat cyto negativní, HPV16/18 séronegativní, HPV DNA negativní na přítomnost 14 HR typů (90 dní) HPV16 a 18 VLP, 20 ug/dávka ITT n=560 (27 m) ATP n=366 (18+27 m) Primární cíl: účinnost prevence HPV16/18 infekce Vedlejší cíl: účinnost prevence persistentní HPV16/18 infekce účinnost prevence rozvoje CIN lézí i.m. aplikace den 0 1 měsíc 6 měsíců cytologie HPV DNA cervix po 6 měsících HPV sérologie 0,1,6,7,12,18 m kolposkopie x ASCUS 1x LSIL Placebo 500 ug AlOH3/dávka ITT n=553 ATP n=355 18 měsíců 27 měsíců extenzní fáze Harper DM et al., Lancet 364, 1757, 2004

20 Důvody pro vyřazení z kohorty ATP (analýza účinnosti)
abnormální cytologie HPV DNA pozitivita při vstupu do studie HPV16/18 séropozitivita při vstupu do studie nesouhlas se schématem očkování předčasné ukončení sledování

21 Sérokonverze (ATP, no=352)
frekvence sérokonverze HPV16 HPV18 prevakcinační 0% měsíc 7 100% 99.7% titr – geometrický průměr (GMT) 4 EU 5 334 EU 3 365 EU měsíc 18 801 EU 481 EU přirozená infekce 50 EU 41 EU

22 Účinnost HPV16/18 vakcíny − incidentní infekce
kohorta typ HPV vakcína (no=366) placebo (no=355) účinnost ATP 16 6 29 81.2% 18 65.1% 16/18 12 41 73.6% (no=560) (no=553) ITT 14 53 75.2% 13 31 59.5% 25 72 67.6%

23 Účinnost HPV16/18 vakcíny − persistentní infekce HPV16/18+ >1, >6m
skupina typ HPV vakcína (no=366) placebo (no=355) účinnost ATP 16 13 100% 18 4 16/18 (no=560) (no=553) ITT 25 84.5% 1 11 91.1% 31 87.5%

24 Účinnost HPV16/18 vakcíny − abnormální cytologické nálezy
skupina vakcína (no=366) placebo (no=355) účinnost ATP 1 (CIN 2, HPV33) 15 93.5% (no=560) (no=553) ITT 2 27 92.9%

25 Vedlejší účinky v místě vpichu systémové bolest zduření zarudnutí
nevolnost gastrointestinální potíže bolest hlavy svědění vyrážka zvýšená teplota

26 Zkřížená protekce po vakcinaci HPV16/18 (CERVARIX)
HPV16 podobné typy: 31, 35, 33, 58, 52 (67) HPV18 podobné typy: 45, 59, 70, 85, 39, 68 HPV DNA − SPF 10 L1 HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68

27 ATP kohorta (vakcína no=366, placebo no=355)
účinnost proti: incidentní infekci persistentní infekci abnormální cytologii HPV31 90% 78.5% HPV52 63% 77.1% HPV45 100% HPV16 related 51.1% 45.1% 72.8% HPV18 related 43.0% 1% 0.2% 12 HR HPV typů (bez HPV16, 18) 42.3% 27.1% 68.2%

28 HPV vakcíny − klinické studie fáze III
CERVARIX (GSK) HPV16/18 žen 15−25 let žen 18−25 let (Kostarika) GARDASIL (MSD) HPV6/11/16/18 žen −26 let 3 800 žen −45 let 3 700 mužů 16−24 let ENDPOINTS: CIN 2+; FU 3–4 roky persistentní HPV DNA; FU 2–3 roky

29 HPV16/18 vakcína − program klinických pokusů
Epidemiologická studie Testování účinnosti − protokol 007 1 100 žen Testování účinnosti − protokol 008 žen, 15−25 let Testování účinnosti − NCI, Kostarika žen, 18−25 let 1/ / / / / / / /2010

30 HPV6/11/16/18 vakcína − program klinických pokusů
Protokol 005 2 391 žen, 16−23 let Protokol 007 1 155 žen, 16−23 let revakcinace rok 5 Testování účinnosti − fáze III žen, 16−23 let Sledování účinnosti − severní Evropa do roku 2019 Testování imunogenosti 4 800 dětí obou pohlaví, 9−15 let Testování účinnosti − fáze III 3 800 žen 24−45 let Testování účinnosti − fáze III 3 700 mužů 16−24 let 1/ / / / / / / /2010

31 Nové vakcíny – klíčové body
bezpečnost ANO imunogenicita ANO účinnost: HPV infekce, CIN, nádor??? typová specifita??? protekce v čase – revakcinace?? modifikované vakcíny?? markery protekce – neutralizační protilátky?

32 HPV vakcíny: očekávání
vakcinace by měla zabránit 70% CC – redukce incidence může být patrna za desítky let 50% HSIL – redukce incidence abnormálních nálezů se projeví dříve cílová populace děti ve věku 9 − 12 let – čím mladší bude cílová populace, tím delší bude doba, než se protektivní účinky vakcinace projeví

33 Implementace HPV vakcín
Vakcinovat jenom dívky nebo obě pohlaví? v ekonomicky vyspělých zemích nejspíš celou populaci zdravotní problémy v důsledku HPV infekce jsou významně závažnější u žen chybí důkaz protekce u mužů Vakcinace dobrovolná nebo povinná? ovlivní rozšíření typů, obsažených ve vakcíně, v populaci Bude přijatelná vakcína proti STD?

34 Vakcinace žen s prevalentní infekcí
Vakcíny jsou stejně bezpečné u infikovaných žen Bude obtížné odepřít vakcínu těmto ženám, i když vakcína nikterak neovlivní probíhající infekci Vakcína může zabránit infekci jinými typy, které jsou její součástí

35 Vakcinace žen s prevalentní infekcí − možné přínosy
vakcína by mohla zkrátit dobu persistentní infekce  inhibice progrese (prevence autoinokulace) neutralizace virionů − zábrana infekce sexuálních partnerů

36 Hlavní přínosy HPV vakcíny v zemích s efektivním Pap skríningem
významný pokles abnormálních cytologic-kých nálezů a tím ceny FU: FU abnormálních nálezů, expertní kolposkopie, biopsie, chirurgické výkony redukce incidence CC u žen, které se rutinního skríningu neúčastní ?? měl by být skríning CC modifikován??

37 HPV vakcíny x Pap skríning
změny ve skríningu méně časté cytologické vyšetřování vstup do skríningového programu ve vyšším věku poteciální problém vakcinované ženy x Pap test není jasné, jak dlouho bude protekce trvat v současnosti nejsou známé důsledky u prevalentně infikovaných

38 Prevence mortality na cervikální karcinom v USA

39 Nevýhody profylaktických HPV vakcín
výroba je nákladná kultury hmyzích buněk, kvasinky vyžaduje řadu purifikačních kroků distribuce je nákladná vakcíny nutno uchovávat v chladu parenterální aplikace 3 dávek imunizační protokol musí být minimálně čtyř měsíční typově specifické?? neočekává se regrese HPV−indukovaných neoplázií pozitivní účinky se projeví za dlouhou dobu

40 Ideální vakcína nízké výrobní náklady nízké náklady na distribuci
protekce proti všem onkogenním typům HPV kombinovaná vakcína (profylaktické + terapeutické účinky)

41 HPV vakcíny 2. generace strategie potenciální výhody
aerosol/orální VLP VLP v rostlinách Salmonella L1 virové vektory chimerické VLP L2 polypeptidy potenciální výhody snadná distribuce nízké výrobní náklady nízké výrobní náklady/snadná distribuce kombinované typově zkřížená protekce

42 HPV vakcíny 2. generace další VLP typy (HPV31, 45, 33, 52 atd)
stabilizace VLP zpomalení degradace v organismu aerosolová aplikace orální aplikace hrubých extraktů z kvasinek/rostlin L1 DNA L1 pentamery L1 rekombinantní bakterie L1 rekombinantní viry chimerické VLP VLP kombinované s terapeutickými vakcínami L2 protein (peptid)

43 Shrnutí klinické testy účinnosti profylaktických vak-cín jsou úspěšné
první vakcína by měla být komerčně dostup-ná koncem příštího roku vakcíny 2. generace by měly vyřešit omezení současně testovaných vakcín je třeba identifikovat imunitní markery pro-tekce (důležité pro vývoj vakcín 2. generace)