Genetika člověka Marie Černá

Prezentace na téma: "Genetika člověka Marie Černá"— Transkript prezentace:

1 Genetika člověka Marie Černá
Přednáška No 422-D

2 Projekt lidského genomu
Genom – kompletní sada informace uložená v DNA organismu Lidský genom (1 haploidní sada) – 1 m dlouhý: genů – gen ~ dlouhý bp (gen pro dystrofin dlouhý bp) 3 x 109 nukleotidů (párů bází – bp, b) 3 000 cM (centiMorganů - 1 cM = 1 Mb) pravděpodobnost rekombinace mezi 2 lokusy

3 Projekt lidského genomu
3

4 Základní genetické pojmy:
GEN - úsek DNA molekuly, který svojí primární strukturou určuje primární strukturu jiné makromolekuly (polypeptidu, netranslatované RNA) GENOM – soubor všech genů v buňce nebo v organizmu GENOTYP – genetická konstituce jednoho lokusu nebo genetická konstituce všech lokusů

5 PLEIOTROPIE – mutace v jednom genu má vícečetné fenotypové projevy - symptomy
(syndrom = soubor symptomů) MODIFIKACE – nedědičná změna fenotypu FENOKOPIE – nedědičná změna fenotypu napodobující určitý genotyp (odbarvená blondýna)

6 LOKUS – místo na chromozomu = lokalizace alely
ALELA – konkrétní (alternativní) forma genu Alela standardní, polymorfismus alel = 2 a více standardních alel pro 1 gen mutantní, mnohotná alelie = 2 a více mutantních alel pro 1 gen = alelická heterogenita

7 HETEROGENITA - alelická – dvě a více alel jednoho genu v populaci způsobují stejný nebo podobný fenotyp (Duchennova-Beckerova muskulární dystrofie) - nealelická (lokusová) – mutace různých genů způsobují stejný nebo podobný fenotyp (vrozená hluchota) = GENOKOPIE

8 hemofilie daltonismus m. dystrofie
Monogenie Polygenie Heterogenie Pleiotropie Vazba genů Genová mutace nebo nebo Znak Příklad cystická fibrosa tělesná výška hluchota fenylketonurie hemofilie daltonismus m. dystrofie

9 FENOTYP – pozorované biochemické, fyziologické a morfologické vlastnosti determinované genotypem a prostředím, ve kterém je daný genotyp exprimován genotyp + prostředí VLASTNOSTI : monogenní, kvalitativní - převaha genotypu – 1 gen velkého účinku (major gen) polygenní, kvantitativní, multifaktoriální - významný vliv prostředí – více genů malého a přídatného účinku (minor geny)

10 Monogenní dědičnost mendelistická genetika – 10% vzácná choroba = výskyt ≤1:2000 celkem vzácných chorob 400 mutací na člověka autozomální – nezávisí na pohlaví, geny lokalizovány na autozomech gonozomální – závisí na pohlaví, geny lokalizovány na gonozomech X, Y

11 Monogenní dědičnost balancovaný polymorfizmus výhoda heterozygotů
úplná dominance: na úrovni celého organismu neúplná dominance: na biochemické úrovni kodominance (krevní skupiny): na molekulární úrovni

12 Srpkovitá anémie (AR)

13 Srpkovitá anémie (AR)

14 Srpkovitá anémie (AR)

15 Srpkovitá anémie (AR)

16 Thalasémie alfa (AR)

17 Thalasémie alfa (AR)

18 Thalasémie beta (AR)

19 Thalasémie beta (AR)

20 Thalasémie beta (AR)

21 Deficience glukóza-6-fosfát dehydrogenázy (XR)

22 22

23 Polygenní dědičnost multifaktoriální – 90 %
mnoho genů vliv prostředí na fenotyp Gausovo rozdělení kvantitativní charakter

24 Interakce prostředí a genotypu
Vnitřní prostředí: hormony – předčasná plešatost – ateroskleróza Vnější prostředí: výživa, teplota – kvantita + kvalita výživy a výška – termolabilní enzym pro tmavý pigment u králíků

25 Interakce prostředí a genotypu
vnější faktor 1 vnější faktor 3 vnější faktor 5 vnější faktor 2 vnější faktor 4 pool genů 5 pool genů 1 pool genů 3 pool genů 2 pool genů 4

26 Ateroskleróza je degenerativní onemocnění cévní stěny.
Klinicky se pak manifestuje závažnými a frekventovanými komplikacemi: ischemická choroba srdeční cévní mozková příhoda ischemická choroba dolních končetin

27 Rizikové faktory aterosklerózy
neovlivnitelné osobní anamnéza - ischemická choroba srdeční nebo jiná manifestace aterosklerózy genetické faktory - rodinná anamnéza ischemické choroby srdeční nebo jiné manifestace aterosklerózy: u příbuzného 1.stupně, ♂ do 55 let a ♀ do 65 let pohlaví – vyšší riziko u ♂ než u ♀ - hormony věk – vyšší riziko u ♂ nad 45 let a u ♀ nad 55 let

28 Rizikové faktory aterosklerózy
ovlivnitelné hyperlipoproteinémie (↑LDL a ↓HDL cholesterol) kouření cigaret arteriální hypertenze porucha sacharidové tolerance (diabetes mellitus) obezita centrálního typu nedostatek tělesné aktivity zvýšená hladina homocysteinu zvýšená hladina kyseliny močové (dna) zvýšená hladina trombogenních faktorů (fibrinogen)

29 Dědičnost aterosklerózy
u 80-90% populace je rovnovážný stav mezi faktory genetickými a faktory prostředí (multifaktoriální) 5-10% populace má výraznou genetickou predispozici (polygenní) 5-10% populace má výraznou genetickou rezistenci (polygenní) 1% populace nese genovou mutaci (monogenní)

30 Lipoproteinové částice
makromolekuly tvořeny tukem bílkovinou (apolipoprotein, apoprotein) apo A → HDL, chylomikrony apo B → LDL, VLDL, chylomikrony apo C → chylomikrony, VLDL, LDL, HDL apo E → chylomikrony, VLDL, LDL, HDL alely 2, 3, 4

31 Lipoproteinové částice
Kompartment produkce: apo A střevo, játra apo B - apo B-48 střevo - apo B-100 játra apo C játra apo E játra

32 Lipoproteinové částice

33 Lipoproteinové částice
apo(a) apo B apo(a) vytvářejí lipoprotein Lp(a) Jednotlivé izoformy apo(a) představují důležitý faktor určující koncentraci Lp(a), přičemž mezi velikostí izoproteinu apo(a) a koncentrací Lp(a) je inverzní vztah.

34 Predispozice k ateroskleróze
snížená hladina apoA zvýšená hladina apoB a apo(a) - malé molekuly zvýšená hladina apoE4

35 Monogenní forma Familiární hypercholesterolemie
autosomálně dominantní onemocnění u 5% pacientů s infarktem myokardu pod 60 let příčina: dysfunkce LDL receptorů (gen na 19p) různá expresivita - alelová heterogenita mutací v genu - lokusová heterogenita – gen apoB

36 Familiární hypercholesterolemie
Heterozygoti: výskyt s frekvencí 1 : 500 mají zvýšený sérový cholesterol 7-10 mmol/l do 30 let – se u nich manifestují klinické symptomy HLP do 50 let – se u nich manifestují kardiovaskulární choroby Homozygoti: výskyt s frekvencí 1 : mají velmi vysoký sérový cholesterol mmol/l v dětství – se u nich manifestují srdeční selhání do 20 let – umírají na onemocnění koronárních artérií

37 Genová dávka LDL receptoru v závislosti na koncentraci cholesterolu

38 Různé mutace genu pro LDL receptor jsou rozděleny do pěti funkčních tříd:
1. třída – zahrnuje přibližně 20% všech mutací, nekóduje žádný protein LDL receptoru (null alely) 2. třída – blokuje transport neopracovaného proteinu LDL receptoru z endoplazmatického retikula do Golgiho aparátu 3. třída – kóduje receptory, které jsou uchyceny na povrchu buňky, ale nejsou schopny vázat ligand 4. třída – kóduje receptory, které jsou uchyceny na povrchu buňky a vážou LDL, ale nejsou lokalizovány v jamkách s klatrinem a nejsou schopny internalizace vázaného LDL 5. třída – kóduje receptory, které vážou a internalizují LDL receptor v jamkách s klatrinem, ale nejsou schopny uvolnit ligand v endosomech a recyklace zpět na povrch buňky (recyklačně defektní mutanty)

39 Biologická role LDL receptoru v buňce a 5 tříd jeho mutací

40 Struktura genu pro LDL receptor s lokalizací jeho mutací

41 Xantom Achillovy šlachy

42 Porovnání závažnosti symptomů u homozygotů (ruce) a heterozygotů (nohy)

43 Ovlivnění průběhu FH pohlavím

44 Použití pryskyřice a inhibitoru HMG-CoA reduktázy v léčbě FH

45 Dědičnost diabetu 2. typu
u 80-90% populace je rovnovážný stav mezi faktory genetickými a faktory prostředí (multifaktoriální) 5-10% populace má výraznou genetickou predispozici (polygenní) 5-10% populace má výraznou genetickou rezistenci (polygenní) 1% populace nese genovou mutaci (monogenní)

46 Rizikové faktory diabetu 2. typu
Porucha inzulinové sekrece gen pro transkripční faktor 7 - like 2 (gen TCF7L2) geny regulace buněčného cyklu geny pro vývoj jater a pankreatu geny pro apoptózu geny pro iontové kanály/transportéry (K+, Ca2+ / Zn2+) Inzulinová rezistence fat mass and obesity-associated gene (gen FTO) peroxisome proliferator-activated receptor gamma gene (gen PPARG) – transkripční faktor pro vazbu mastných kyselin, prostaglandinů, thiazolidindionů

47 Monogenní formy MODY neonatální diabetes – permanentní – transientní
kalium inward rectifier 6.2 KIR6.2 (gen KCNJ11) sulfonylurea receptor SUR1 (gen ABCC8) diabetes s hluchotou - mutace mitochondriální DNA

48 MODY (MATURITY–ONSET DIABETES OF THE YOUNG)
Autosomálně dominantní typ dědičnosti Začátek aspoň u jednoho člena rodiny do 25. roku Úprava hyperglykémie nalačno aspoň dva roky bez insulinu Neketotický diabetes Porucha sekrece insulinu bez poruchy jeho účinku

49 Mutace v genu kódující glukokinázu
- glukokináza, GCK-MODY (chromosom 7 p) tento enzym mění glukózu na glukózu-6-fosfát, který stimuluje -buňky k sekreci insulinu  glukokináza = senzor glukózy diabetes s lehkým průběhem bez komplikací

50 Mutace v genech kódujících transkripční faktory
hepatocytový nukleární faktor-1, HNF-1, HNF1A-MODY (chromosom 12 q), nejčastější forma hepatocytový nukleární faktor-4, HNF-4, HNF4A-MODY hepatocytový nukleární faktor-1β, HNF-1β, HNF1B-MODY insulinový promotorový faktor, IPF1, IPF1-MODY insulinový transkripční faktor NEUROD1, NEUROD1-MODY insulinový transkripční faktor KLF11, KLF11-MODY (KLF11 = Krüppel-like zinc finger 11)

51 Literatura - základní Klinická genetika, překlad 6. vydání
Thompson & Thompson Triton, 2004 Kapitola 11: Podstata..: poučení z hemoglobinopatií stránky 182 – 201 Kapitola 15: Genetika onem. s komplexní dědičností stránky 280 – 300 Klinické případy: 9, 16, 20, 25, 27

52 Literatura - doplňující
Medical Genetics at a Glance, second edition, Dorian J. Pritchard & Bruce R. Korf Blackwell Publishing, 2008 (Základy lékařské genetiky, Galén, 2007) Part 2: Medical genetics 30-32 pages 76 – 83