Klíčová slova Aneuploidie: monozomie, trizomie, polyploidie: triploidie, tetraploidie, Downův sy, Edwardsův sy, Patauův sy, Turnerův sy, Klinefelterův.

Prezentace na téma: "Klíčová slova Aneuploidie: monozomie, trizomie, polyploidie: triploidie, tetraploidie, Downův sy, Edwardsův sy, Patauův sy, Turnerův sy, Klinefelterův."— Transkript prezentace:

1 Klinická cytogenetika strukturní aberace chromozomů seminář VZ prezenční

2 Klíčová slova Aneuploidie: monozomie, trizomie, polyploidie: triploidie, tetraploidie, Downův sy, Edwardsův sy, Patauův sy, Turnerův sy, Klinefelterův sy, syndrom tří X, syndrom dvou Y, nondisjunkce, mozaika, balancované a nebalancované strukturní aberace prostá a translokační forma trizomie Delece, duplikace, prsténcový chromozom, dicentrický chromozom, izochromozom, nadpočetný marker chromozom, reciproká translokace, Robertsonská translokace, inverze pericentrická, inverze paracentrická, inzerce, derivovaný chromozom, rekombinantní chromozom, amniocentéza

3 Strukturní chromozomální aberace
Balancované – bez ztráty nebo zisku genetického materiálu → riziko nebalancované vady u potomstva = postižené dítě, potrat, sterilita Nebalancované - chybění nebo nadbytek (event.obojí) genetického materiálu → klinické postižení (PMR, vrozené vady, dysmorfické rysy na obličeji) Chybění genet. materiálu vždy závažnější než jeho nadbytek

4 Nebalancované aberace:
Delece (del) = částečné monozomie – terminální - intersticiální Duplikace (dup) = částečná trizomie Prsténcový chromozom (ring – r) Dicentrický chromozom (dic) – chromozom se dvěma centromerami Izochromozom – duplikace jednoho ramene, ztráta druhého Nadpočetný marker chromozom (+ mar) – mar = nelze cytogenetickými metodami určit jeho původ – FISH metody k určení původu markeru může, ale nemusí být spojen s klinickým postižením

5 Delece terminální intersticiální zlom, (2 zlomy) a ztráta segmentu

6 terminální delece Xp

7 terminální delece Xq

8 int del 16q

9 Prsténcový chromozom Zlom na p a q a spojení segmentu mezi zlomy v G1

10 Prsténcový (ring) chromozom X

11 Dicentrický chromozom
S S translokační dicentr izodicentr + acentrický fragment zlom obou chromatid a spojení zlomy 2 chromozomů a spojení inaktivace 1 centromery = pseudodicentr centrických (i acentrických) fragmentů

12 dicentrický chromozom C-pruhy

13 Izochromozom Příčné dělení centromery – duplikace jednoho a ztráta druhého ramene – i(q)

14 Izochromozom Xp

15 Balancované Robertsonské translokace (Rob t)– fuze 2 akrocentrů v centromeře, nebo blíže centromery Reciproké translokace (rcp t) – reciproké výměny segmentů 2 chromozomů

16 Robertsonská translokace
Zlom a spojení v meióze, mitóze reciproký produkt z p akrocentrů ztracen

17 45,XX,der(14;21)(q10;q10) balancovaná Robertsonská translokace

18 46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21 translokační forma trisomie (nebalancovaná Robertsonská translokace)

19 + Nehomologní Rob t balanc. Rob.t normal gamety po MI zygoty
transl.trizomie nosič balanc.t normální monozomie 21 1/ / / letální teoretické riziko

20 Downův syndrom – volná trizomie 21

21 Závislost rizika volné trizomie 21 na věku matky (neplatí pro translokační formu trizomie)
věk matky riziko +21 /350 /225 /100 /25

22 Balancovaná reciproká translokace t(4;6) u matky

23 Abnormální chromozom 6 – z mateřské reciproké translokace(4;6)
retardace, hydrocefalus, dysmorfie, mikroftalmus, dextrokardie, absence reflexů

24 Inverze (inv) - pericentrické – 2 zlomy na krátkých (p) a
Inverze (inv) - pericentrické – 2 zlomy na krátkých (p) a dlouhých ramenech (q), přetočení a napojení segmentu mezi nimi - paracentrické – 2 zlomy na 1 rameni, přetočení a napojení segmentu mezi nimi Inzerce – vmezeření intersticiálního segmentu jednoho chromozomu do místa zlomu na jiném chromozomu (nebo jiném místě téhož chromozomu)

25

26 pericentrická inverze chromozomu 2 – balancovaná CHA

27 Abnormální-rekombinantní chromozom 2 (z mateřské inverze)

28 paracentrická inverze 1q

29 Inzerce Vmezeření intersticiálního segmentu jednoho chromozomu do místa zlomu na jiném chromozomu

30 ins(10;14)

31 Komplexní balancovaná přestavba chrom.1,6,14,18
- dysmorfie, hypospadie

32 Komplexní strukturní přestavba chromozomů 3, 8, 10 – FISH (fluorescenční in situ hybridizace)- balancovaný karyotyp matky

33 Fenotyp dítěte s nebalancovanou formou aberace
der(8),der(10)t(3;8;10)

34 Indikace k chromozomálnímu vyšetření postnatálnímu - z periferní krve – (lymfocyty)
Specifický fenotyp (DS,TS..) PMR (psychomotorická retardace), retardace růstu, dysmorfické rysy, mnohočetné malformace, malý vzrůst u ♀, otoky končetin u novorozence Dysfertilita (opakované potraty, sterilita…) Amenorrhea, opožděná puberta

35 Indikace k prenatálnímu cytogenetickému vyšetření:
1. věk matky  35 let (v době porodu) – riziko DS v 35 letech  1:350 2. abnormální hodnoty biochemických markerů skrinink v II.trimestru „triple test „ : AFP - alfa fetoprotein fetál.játra hCG - choriový gonadotropin hormony uE3 - nekonjugovaný estriol placenty skrínink v I.trimestru: serový PAPP A (pregnancy assoc. plasma protein A) volná podjednotka  hCG Kombinovaný skrínink 1.trimestru – PAPP A, free  hCG + UZ (nuchal translucency, nosní kůstka) Integrovaný test: biochemické markery 1.trimestru + UZ + markery trimestru

36 3. Patologický nález na UZ:
IUGR (intrauterinní růstová retardace) abnormální množství plodové vody disproporce vývoje, malformace UZ markery – drobné morfolog.odchylky (př. nuchální translucence, nosní kůstka) 4. Balancovaná (vyvážená) chromozomální aberace u jednoho rodiče = riziko nevyvážené vady u plodu 5. Psychologická indikace: předchozí těhotenství s trizomií nebo monozomií X

37 Prenatální cytogenetická diagnostika:
vyšetření karyotypu plodu z buněk plodové vody odběr kolem 16.týdne = standartní AMC (časná AMC - před 15. týdnem – větší riziko fetálních ztrát, delší kultivace) standartní AMC - kultivace buněk 9-12 dnů z buněk choriových klků přímá metoda, ev. krátkodobá kultivace, nebo dlouhodobá kultivace odběr v 10. týdnu gravidity = extraembryonální tkáň = méně spolehlivé vyšetření Patologický nález, zvl. při použití pouze přímé metody nutno ověřit jinou metodou z fetální krve (pupečníkové) - krátká kultivace (48 hod) Kultivace buněk a cytogenetické vyšetření

38 Část kolonie kultivovaných amniových buněk
(buňky rostou přisedlé na dně kultivační lahvičky)

39 Chromozomální změny u nádorů:
translokace, delece, numerické změny Důsledek změny: tvorba abnormální produktu nebo nadprodukce normálního produktu CHA jako primární příčina vzniku nádoru:

40 Translokace – 2 typy Translokace při kterých vznikají fuzované geny (geny s funkcí v regulaci buněč.dělení a diferenciaci - protoonkogeny) př. CML = chronická myeloidní leukemie Ph1 chromozom = t (9;22)(q34;q11) protoonkogen c abl z 9q přenesen na 22q - chimerický gen (fuzovaný bcr/abl) - abnormální protein se zvýšenou (stálou) aktivitou- abnormální stimulace buněč.dělení

41

42 2. translokace protoonkogenů do pozice, ve které jsou abnormálně stimulovány
př. BL= Burkittův lymfom - t(8;14)(q24;q32) –i u jiných lymfomů a u B-ALL protoonkogen c myc z 8q přenesen na 14q do blízkosti imunoglobulin.genů (geny pro těžké řetězce) - vysoká transkripční aktivita - nadprodukce normálního produktu

43 Delece nádorových supresorových genů
př. Retinoblastom dědičná forma - AD dědičnost (s neúplnou penetrancí) sporadická=nedědičná forma dědičný Rb: 1.stupeň: zárodečná mutace nebo delece - ve všech buňkách = heterozygot 2.stupeň : mutace v 1 buňce retiny = ztráta heterozygozity delece na 13 chromozomu nádor často bilaterální, nastupuje dříve sporadický Rb: obě mutace v 1 buňce retiny pozdější nástup, postihuje pouze jedno oko)

44 Intersticiální delece 11p
delece tu su genu u Wilmsova tumoru s aniridií

45 Sledování chromozomálních změn u nádorů – prognostický význam
Komplexní n. vícečetné změny = špatná prognóza, špatná odpověď na léčbu !!!

46 Karyotyp buňky nádoru prsu

47 Jaké znáte typy numerických chromozomálních abnormalit?
Co jsou aneuploidie a jak vznikají? Co je nondisjunkce? Jak vznikají monozomie? Jak souvisí riziko trizomie s věkem? Jak vzniká triploidie, tetraploidie? Jak vzniká mozaika? Jaké znáte poruchy procesu oplození? Jaké znáte balancované strukturní aberace? Jaké znáte nebalancované strukturní aberace? Co je příčinou strukturních chromozomálních aberací ? Jaké jsou indikace k postnatálnímu cytogenetickému vyšetření? Jaké jsou indikace k prenatálnímu cytogenetickému vyšetření? Jako tkáně lze prenatálně cytogeneticky vyšetřovat? Jaké znáte chromozomální změny u nádorů?

48