Chemické karcinogeny, mutagenní a teratogenní látky II

Prezentace na téma: "Chemické karcinogeny, mutagenní a teratogenní látky II"— Transkript prezentace:

1 Chemické karcinogeny, mutagenní a teratogenní látky II

2 Metabolická aktivace, Iniciace
Přímé karcinogeny Epoxidy Butadienoxid CH2 - CH - CH - CH2 O Halogenované ethery ClCH2 - O - CH2Cl Bischlormethylether Laktony H2C - CH2 O - C = O  - propiolakton Alkylestery sulfonových kyselin R1- SO2 - O - R2 Terciální aminy CH3 - N - CH2 - CH2Cl CH2 - CH2Cl Nukleofilní centra v dusíkatých bázích DNA Metabolická aktivace benzo-a-pyrenu (vznik arenoxidu schopného vazby na dusíkatou bázi v DNA) Antrachinon Interkalace Metabolická aktivace, Iniciace s DNA reaguje pouze látka (metabolit), která je nositelem kladného náboje (elektrofil) - kovalentní vazba jako nukleofilní receptory pro elektrofilní karcinogen v DNA a RNA slouží obvykle atomy N a O v dusíkatých bázích Přímé karcinogeny silně reaktivní látky schopné vytvořit kovalentní vazbu s DNA bez předchozí metabolické aktivace (alkylační a acylační činidla) planární látky schopné interkalace - vmezeření mezi vodíkové můstky spojující obě vlákna dvoušroubovice (antrachynon a jeho deriváty) Nepřímé karcinogeny vyžadují enzymaticky katalyzovanou metabolickou aktivaci metabolická aktivace nejčastěji katalyzována enzymy ze skupiny CYP- 450, vznik elektrofilního produktu schopného reagovat s DNA jako nukleofilní receptory slouží obvykle atomy N a O v dusíkatých bázích nukleotidů metabolická inaktivace nejčastěji probíhá tvorbou glukuronidů

3 (Polycyklické aromatické uhlovodíky)
N - Nitrosaminy Dimethylnitrosamin N - nitroso N - methylmočovina Aromatické aminy o- toluidin 4- aminobifenyl benzidin - naftylamin Azobarviva Triazeny Ar - N = N - NR2 máslová žluť PAU CYP - cytochrom P 450 EH - epoxidhydroláza (Polycyklické aromatické uhlovodíky) Nepřímé karcinogeny PAU (viz. přednáška 12) - zejména plicní karcinogen aromatické aminy a N- nitrosaminy - málo specifické, často však rakovina jater azobarviva halogenované uhlovodíky reaktivní sloučeniny kyslíku (volné radikály) a jejich prekurzory (formaldehyd, ethylenoxid) kovy - Ni, Cr, Cd, As přírodní látky

4 Metabolická aktivace, Iniciace
Neřímé karcinogeny po navázání elektrofilu na dusíkatou bázi dochází k chybám při replikaci DNA (na určitém místě nového DNA řetězce jiná/jiné báze) může dojít i k poškození makrostruktury DNA - chromozomové aberace většina chyb je opravena reparačními buněčnými mechanismy, případně vznikne mutace vedoucí k zániku buňky, jen malé procento chyb je předáváno dalším generacím buněk Geny, jejichž mutace může vézt ke vzniku nádoru onkogeny, tumor supresorové geny - kódují proteiny řídící buněčné dělení výsledek iniciace - ztráta kontroly dělení (poruchy v cyklu dospívání buněk -zpomalené stárnutí, vysoká odolnost proti cytotoxickým látkám, zvýšená citlivost na růstové faktory) imunitní systém může zahubit poškozené buňky

5 Promotor karcinogeneze Promotor karcinogeneze Fenobarbital
Přírodní promotory karcinogeneze Ladel počistivý Krotonový olej Lýkovec obecný Dafne - toxin Promotor karcinogeneze sám nezpůsobuje vznik novotvarů Promotor karcinogeneze podporuje vznik novotvarů pokud byla buňka předtím iniciována podstatný vliv načasování Fenobarbital Promoce selektivní množení iniciovaných buněk, vznik papilonů a polypů, benigní nádory (ohraničené, netvoří metastázy) Promotory karcinogeneze krotonový olej, dafne toxin, D-limonen fenobarbital - promotor jaterních karcinogenů halogenované uhlovodíky - DDT, PCB, dioxiny (induktory enzymů) sacharin - promotor karcinogenů močového měchýře pyrokatechyn Úplné karcinogeny látky, které působí jako vlastní promotory benzen

6 Progrese Maligní konverze
další kvalitativní změna genetické informace buněk zvyšuje se rychlost množení, nezávislost na tkáňové kontrole a schopnost tvořit metastázy zrychlené množení buněk je nezávislé na přítomnosti karcinogenů, kokarcinogenů a promotorů Maligní konverze klinicky zjistitelné projevy, metastázy

7 Rakovinná onemocnění Tumor Nádor (neoplazie) Benigní tumor
obecný název pro zduření (zvětšení) určité části těla (nádor i zánět) Nádor (neoplazie) patologický útvar tvořený tkání, jejíž růst se vymkl kontrole organismu Benigní tumor roste ohraničeně, netvoří metastázy, vzniká v oblastech, kde dochází ke značnému množení buněk (trávící ústrojí, průdušky, prostata, vaječníky) Maligní tumor tvoří metastázy

8 Rakovinná onemocnění Metastáza Karcinom Sarkom
tvorba dceřinného ložiska nádoru; ve vzdálené tkáni Karcinom maligní tumor vznikající ve tkáni epitelu běžně se šíří do lymfatického systému Sarkom maligní tumor pojivových tkání a svalů běžně se šíří do krve tvoří metastázy v plicích

9 plíseň aspergillus flavus
Aflatoxiny jaterní karcinogeny silná akutní hepatotoxicity Starček obecný trachelanthamidin Vavřín ušlechtilý Mateřídouška obecná Máta peprná Safrol Přírodní karcinogeny mykotoxiny (aflatoxiny, patulin, luteoskyrin, kyselina penicilová, kyselina cycloiazonová,sterigmatocystin) Safrol - vonná látka obsažená v celé řadě vyšších rostlin (vavřín, mateřídouška vonná, máta peprná) Pyrolyzidin a trachelanthamidin - alkaloidy starčeku obecného Hydraziny - v některých houbách Allyisothiokyanát - obsažen v hořčici Psoralen - karc. pesticid obsažený v celeru, vysoké koncentrace při napadení hmyzem nebo plísněmi

10 Mutageny v tomto případě myšleny látky vyvolávající změny v genetickém materiálu gametické buňky  změna genotypu minerální oleje, akrylonitril, PCB, vinylchlorid, styren, epoxidy, benzen, dimethylformamid, ethylenglykol, dehty, saze, halothan PAU, NOx, dusičnany As, Be, Cr, Cd, Ni, Hg a Pb

11 Chemické teratogeny Thalidomide Aplikační období
lék proti ranním nevolnostem v počátečním stádiu těhotenství na trh uveden v Německu v roce 1957 dětí po celém světě se narodilo s vrozenými malformacemi zakázán v roce 1961 problém s přenosem údajů z pokusů na zvířatech Aplikační období 21-22 den: chybí vnější ucho, onemocnění obličejových nervů 24-27 den: fokomelie (zejména ruce) 27-28 den: fokomelie (zejména nohy) 34-36 den: hypoplastické prsty, zúžení konečníku Chemické teratogeny látky poškozující embryo, případně plod v těle matky 3 – 7 % dětí se rodí s malformacemi (znetvoření, vrozená úchylka tvaru vzniklá za nitroděložního vývoje – rozštěp rtu, polydaktilie apod) v 65 % případů neznámá příčina změna fenotypu, ne genotypu Teratogenní faktory Infekce - HIV, syfilis, zarděnky, toxopplazmóza, herpes Fyzikální faktory - radiace, elektromagnetické záření, MW Léky - Thalidomid, Diazepam, Warfarin, chemoterapeutika Drogy - alkohol, kofein, kokain, nikotin, toluen Průmyslové chemikálie - aromatické uhlovodíky (zejména halogenované), CS2 chloroform, ethylenoxid, pesticidy Mechanické poškození plodu – onemocnění dělohy

12 Chemické teratogeny Mechanismus účinku Genové mutace
Chromozomové aberace Mitotické interference Ovlivnění metabolismu nukleových kyselin Ovlivnění energetického metabolismu buněk – zánik určitých buněk Poškození biomembrán – zánik určitých buněk

13