Prezentace na téma: ""— Transkript prezentace:

6 Současné možnosti farmakoterapie Alzheimerovy nemoci

7 Patologické charakteristiky AD
mozková atrofie senilní plaky neurofibrilární klubka

8 Beta amyloid Amyloid beta je tvořen z tzv. amyloidového prekurzorového proteinu. Amyloidový prekurzorový protein je štěpen enzymy sekretázami (alfa sekretáza) na menší fragmenty – krátký beta peptid (39-40 AK). Tyto fragmenty jsou solubilní a mají pravděpodobně neuroprotektivní funkci

9 Postižení centrálního acetylcholinergního systému
Typické – postižení syntézy a výdej acetylcholinu (AcCH ) z presynaptických zakončení. Dochází ke snížení nikotinových receptorů Tíže projevů ACH koreluje s poklesem množství cholinacetyltransferázy a se snížením hustoty nikotinových receptorů.

10 Presynaptické nervové zakončení Postsynaptické nervové zakončení
Účinek Ach na pre- a postsynaptická nervová zakončení a jeho odstranění Ache Presynaptické nervové zakončení Acetyl CoA + Cholin Acetylcholin AChE = acetylcholinesteráza CAT = cholin acetyltransferáza CAT = acetylcholin N = nikotinový M = muskarinový M receptor N receptor AChE Postsynaptické nervové zakončení M receptor N receptor

11 Vazba acetylcholinu na nikotinový receptor
Ca 2+ Na + Centrální iontový kanál Nikotinový receptor ACh K +

12 Cholinergní neurotransmise
Presynaptické nervové zakončení ZDRAVÝ ČLOVĚK Acetylcholin = acetylcholin N = nikotinový M = muskarinový M receptor N receptor Postsynaptické nervové zakončení M receptor N receptor

13 Schéma degradace Ach acetylcholinesterázou
+ O C H 3 Acetylcholine ACh E Esteratic Site Anionic Site Choline Acetic acid

14 Redukce počtu nikotinových acetylcholinových receptorů u AD pacientů
Presynaptické nervvové zakončení AD PACIENT Redukce funkčních receptorů = acetylcholin Acetylcholin N = nikotinový M = muskarinový M receptor N receptor Postsynaptické nervové zakončení M receptor N receptor

15 Přirozený průběh Alzheimerovy choroby
Časná diagnóza Mírná až střední Těžká 30 Symptomy Diagnóza Ztráta funkční nezávislosti Problémy s chováním Umístění do domova s ošetřovatel. péčí Smrt 25 20 Mini-Mental State Examination (MMSE) 15 10 5 Doba (roky) Reproduced with permission from Feldman and Gracon, 1996

16 Terapie Terapii ACH dělíme Kauzální terapie ACH není dosud možná
Kognitivní Nekognitivní Kauzální terapie ACH není dosud možná

17 Kognitivní terapie Podávání prekurzoru acetylcholinu
Podáním inhibitoru cholinesteráz Podání agonistů muskarinových a nikotinových receptorů

18 Kognitivní terapie Podávání agonistů muskarinových a nikotinových receptorů Xanomelin – muskarinové Galantamin- alosterická modulace nikotinových receptorů Přechodně vede ke zvýšení počtu nikotinových receptorů

19 Strategie ke zvýšení cholinergních funkcí: dodání prekurzoru
Presynaptické nervové zakončení Acetyl CoA + Cholin Dodání prekurzoru (lecithin, cholin, acetyl-L-carnitin) Omezení Omezený průnik přes hemato–encefalickou bariéru Krátké trvání účinku Minimální účinnost u pacientů s AD Zvýšená syntéza ACh v centrálním neuronu CAT Acetylcholin (ACh) M receptor N receptor Zvýšení ACh na synapsi Postsynaptické nervové zakončení

20 Kognitivní terapie Inhibitory cholinesteráz
Nejúspěšnější farmakoterapeutický způsob ACH Symptomatická léčba Zpomalení průběhu choroby Oddálení těžkých stádii ACH Prodloužení soběstačnosti pacientů Přinos ve smyslu úlevy pečovatelů Kompetice molekuly inhibitora s AcCH na molekule cholinesterázy

21 Inhibitory cholinesteráz
Akridinové deriváty – takrin – nepoužívan pro hepatoxicitu Piperidinové deriváty – donezepil (Aricept) Karbamátové deriváty – fyzostigmin, rivastigmin (Exelon) Alkoloidy – galantamin (Reminyl) - dualista

22 Strategie ke zvýšení cholinergních funkcí: AChEI
Acetyl CoA + Cholin Omezení Pouze symptomatické zlepšení Postupná ztráta ůčinku Potenciál pro toleranci při opakovaném dávkování Nejistota, zda všechny AChEI zlepšují ADL a chování Presynaptické nervové zakončení AChEI (donepezil, rivastigmine) AChEI = inhibitory acetylcholinesterázy CAT Acetylcholin (ACh) M receptor N receptor Acetylcholinesteráza Cholin + acetát ACh Postsynaptické nervové zakončení

23 Galantamin má duální mechanizmus účinku
Presynaptické nervové zakončení N = nikotinový M = muskarinový ACh = acetylcholin ACh, ostatní neurotransmitery M receptor N receptor galantamin Acetylcholinesteráza Postsynaptické nervové zakončení

24 Inhibice aktivity cholinesteráz
nelineární lineární tvar „U“ korelace enzym. inhibice s klin. účinkem AChE > BuChE poměr BuChE/AChE 9 – 11 h. 4 – 8 h. 5 – 7 h. délka inhibice 40 – 62% 63 – 77% 30 – 74% mohutnost inhibice pseudo- reverzibilní reverzibilní, komp./nekomp. reverzibilní, kompetitivní typ inhibice AChE Rivastigmin Donepezil Galantamin Parametr

25 Srovnání farmakokinetických charakteristik inhibitorů acetylcholinesteráz
P4501A2+2D6 17 2 - 4 1 - 2 Tacrin 35 40 1 – 2 0,8 Rivastigmin P4502D6+3A4 100 95 70 – 80 3 – 5 Donepezil 80 – 100 18 5 – 7 0,5 – 2 Galantamin Hepatální metabolizmus Biologická dostupnost (%) Vazba na bílkoviny (%) T1/2 (h.) Tmax (h.) Preparát

26 Strategie ke zvýšení cholinergních funkcí: muskarinoví agonisté
Presynaptické nervové zakončení Nevýhody Špatná p.o. biologická dostupnost Krátké trvání účinku Vysoká incidence cholinergních vedl. ůčinků Malý klinický přínos pro léčbu AD M receptor N receptor Agonisté muskarinových receptorů Postsynaptické nervové zakončení

27 Nekognitivní terapie Kontrola behaviorálních a psychologických změn u dementních pacientů Neuroleptika – agresivita, agitovanost Hypnotika Antidepresiva – pozor KI – tricyklická antidepresiva (anticholinergní působeni) Nefarmakologická terapie Psychoterapeutie Kognitivní terapie – trénink paměti Realitně orientovaná terapie – zaměření na denní péči, starost o zvíře Práce a péče o pečovatele -edukace

28 Závěr Současnost Budoucnost ?
ovlivnění cholinergní transmise – inhibitory ACHE Budoucnost ? tvorba plaků – inhibitory sekretáz agonisté AMPA receptorů protizánětlivé léky (NSA) hypolipidemika neuroprotektiva