USCAP 2007 San Diego, CA Senec, SK červen 2007.

Prezentace na téma: "USCAP 2007 San Diego, CA Senec, SK červen 2007."— Transkript prezentace:

1 USCAP 2007 San Diego, CA Senec, SK červen 2007

2 Basal-like karcinom ! Co je nového v patologii prsu u

3 Karcinom prsu - fenotyp a biologie
heterogenní skupina nádorů s odlišnou biologií, prognózou a léčebnými možnostmi nejdůležitější prognostické / prediktivní faktory  stage (axilární LN)  resekční linie při konzervativním výkonu  velikost / grade tumoru  histologický typ  biologické parametry - ER/PR, Her2/neu, EGFR ?

4 Karcinom prsu - fenotyp a biologie
cDNA microarray (imunohistochemie) rozčlenily podle profilů genové exprese 5 základních fenotypů karcinomu prsu s odlišnou biologií, prognózou a citlivostí k terapii luminální (A, B) - ER + „normal breast-like“ Her2/neu + „basal-like“ „null-type“ tripple negative ( 3N )

5 Basal-like karcinom prsu - klinika
5 - 10% všech karcinomů (duktální typ) agresívní a prognosticky nepříznivé mnohem častější u hereditárních karcinomů časné vzdálené metastázy - mozek, plíce většinou rezistentní na běžné léčebné režimy

6 Basal-like karcinom prsu - histologie
high-grade duktální karcinomy (NOS) - 90% metaplastické/skvamózní a medulární karcinomy ER, PR, Her2/neu - negativní ( „3N“ tumory ) exprese HMW CK (5/6, 14), p53, EGFR, vim, c-kit in situ složka „komedo typu“ má obdobný fenotyp ! nekróza, lymfoidní/hyalinní/myxoidní stroma, bazaloidní/eozinofilní/světlé bb., ohraničené léze

7 Karcinom prsu - geno/fenotyp
ER + luminal A luminal B Her 2/neu + tripple negative familiární BRCA1 basal- like většina sporadických ! high grade IDC (NOS) (atypické) medularní metaplastické

8 Karcinom prsu - exprese CK a VIM
ER + Her 2/neu + tripple negative basal-like LMW CK ? HMW CK Vim

9 _____________________________________________
Rakha EA et al.: Breast carcinoma with basal differentiation: proposal for pathology definition based on basal cytokeratin expression ( Histopathology 2007 ) _____________________________________________ bez ohledu na profil genové exprese ? : BF určuje HMW CK (není omezen pouze na 3N tumory či expresi vim, p63, EGFR, myoepiteliálních markerů,..) prognostická nepříznivost ER- u lézí s BF se stírá při zohlednění gradu - existence ER+ karcinomů s BF ! BF u ER+ tumorů (LN –) zkracuje DFS a OS

10 Epidermal growth factor receptor (EGFR)
transmembránový receptor s tyrosin kinázovou aktivitou; kódující gen - 7p (28 exonů) aktivuje kaskádu nitrobuněčných signálních mechanizmů regulujících - růst, diferenciaci, motilitu, migraci, apoptózu, angiogenezu,.. genetická porucha EGFR se uplatňuje v onkogeneze některých tumorů - plíce, GIT, hlava/krk, glioblastom, mléčná žláza

11 Epidermal growth factor receptor (EGFR)
typ alterace EGFR  amplifikace (orgánově specifický )  bodové aktivující mutace  delece prognostický a biologický význam - obecně agresívní nádory s rychlou generalizací ( kratší DFS a OS ) predikce odpovědi na „target“ terapii  protilátky cetuximab (Erbitux)  malé molekuly gefitinib (Iressa) ; erlotinib (Tarceva)

12 EGFR - aktuální diagnostická a klinická praxe
NSCC plic (aktivační bodové mutace EGFR - exon 18 a 21)  agresivní tumory v pokročilém stadiu  efektivní terapie s inhibitory TK - gefitinib glioblastom, karcinom kolon (overexprese/amplifikace EGFR)  efektivní terapie s EGFR protilátkou - cetuximab  odpověď na cetuximab v colon i bez exprese EGFR ?! mléčná žláza  dosud jen klinické a experimentální studie  rozporuplné výsledky

13 EGFR - současné poznatky u karcinomu prsu
exprese EGFR u % basal-like karcinomů (nejčastěji u skvamózního a metaplastického ca) exprese EGFR nekoreluje s typem genetické poruchy (mutace exonu 20 ; amplifikace není častá (x Her2/neu) mutace EGFR častěji u hereditárního ca (BRCA1) mutace EGFR časté ve stromatu karcinomu  modifikace stromo-epiteliální interakce  důvod rozdílné citlivosti k inhibitorům TK ?

14 …často se jedná o dobře ohraničené léze, někdy s pseudokapsulou

15 Medulární karcinom jako varianta „basal-like“ fenotypu
Reaktivní lymfoidní příměs je v „basal-like“ nádorech častá - zde napodobuje lymfoepiteliální karcinom

16 Solidní hnízda basaloidních bb. v dezmoplastickém stromatu
Rozsáhlé mapovité nekrózy jsou pro „basal-like“ karcinom typické

17 Světlobuněčná přeměna nádorových bb. není vzácností
Raritní projev paradoxní „sekreční“ aktivity

18 Basal-like karcinomy jsou vesměs high-grade tumory s vysokou mitotickou aktivitou
Častá je i exprese vimentinu

19 High-grade in situ komponenta doprovázející invazívní karcinom
Exprese HMW CK14 svědčící pro „basal-like“ fenotyp

20 Skvamózní diferenciace (metaplázie) v karcinomu je archetypem exprese EGFR
Abortivní skvamózní diferenciace s obrovskými vícejadernými bb.

21 Metaplastický karcinom je prototypem „tripple negativního“ tumoru s myoepiteliálně/bazálním fenotypem a častou expresí EGFR

22 Exprese vykomolekulárních cytokeratinů (CK14, CK5/6) je pro basal-like karcinomy určující

23 Exprese (mutace) p53 je v „basal-like“ karcinomech častá
Vysoká proliferační aktivita nádorových bb. je běžná (MIB1)

24 Rozdílná intenzita membránové exprese EGFR
Míra exprese EGFR nekoreluje s typem genové alterace (amplifikace, mutace, delece,..)

25 GefitinibErlotinib EGFR Cetuximab TK ligand
(protilátka) (malé molekuly) ligand (mutace, delece,..) (amplifikace) exon TK proliferace apoptóza diferenciace.. nucleus

26 Farmakogenetika EGFR „target“ terapie (different target - different effect)
Protilátky kompetice o ligand s destrukcí receptoru  specifita ireverzibilní efekt nízká toxicita Inhibitory TK reverzibilní, nespecifický blok TK domény (  jiné TK ! ) nemění koncentraci a dostupnost receptoru  toxicita (GIT, kůže) overexprese EGFR postrádá prediktivní validitu overexprese EGFR nekoreluje s genovou alterací

27 Take home message basal-like karcinomy jsou agresívní tumory s rychlou
progresí a život ohrožujícím metastázováním, - existuje DCIS prekurzor prvotní skríning - tripple negativní high-grade léze s medullary-like morfologií častý morfotyp BRCA1 hereditárního karcinomu stále biologicky značně heterogenní skupina nádorů exprese/alterace EGFR - potenciální „target“ terapie

28