Léčiva ovlivňující systém renin-angiotensin-aldosteron(RAAS)

Prezentace na téma: "Léčiva ovlivňující systém renin-angiotensin-aldosteron(RAAS)"— Transkript prezentace:

1 Léčiva ovlivňující systém renin-angiotensin-aldosteron(RAAS)
Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK 2017

2 Přehled léčiv ovlivňující systém RAAS
Inhibitory angiotenzin konvertujícího hormonu (ACE-I) Inhibice konverze ATI na ATII AT1-blokátory (Sartany, ARBs) antagonisté AT-II na AT1 receptorech + inhibitory neprilysinu (nově! sakubitril) -blokátory Inhibice sekrece reninu Přímé inhibitory aktivity reninu Inhibice konverze angiotensinogenu na ATI

3 Systém renin-angiotensin-aldosteron
RAAS (renin-angiotensin-aldosteron systém): plazmatická endokrinní kaskáda lokální RAS (srdce, cévy, ledviny, nadledviny, mozek aj.) Plasmatický RAAS Renin Syntetizován jako preprorenin v juxtaglomelularním aparátu ledvin Štěpen na prorenin (stále inaktivní) a pak na aktivní renin Proteáza katalyzují konverzi angiotensinogenu (syntetizován v játrech a sekretován do krve) to AT-I Sekrece reninu je navozena (a RAAS aktivován): ↓ TK ve vas afferens (renální vaskulární receptor) ↓ Na+ koncentrace v distálním tubulu (macula densa) ↑ Sympatická aktivita – účinek NA a adrenalinu 1-receptorech Angiotensin I (AT-I) – malý význam (sám o sobě)

4 Renin-angiotensin-aldosteron systém
Angiotensin-konvertující enzym (ACE) Na endothelialní membráně (hl. v plicní cirkulaci) Omezeně solubilní frakce v plasmě Zodpovídá za odštěpení 2AK Konverzi AT-I (10 AK) na AT-II (8AK) Rozklad bradykininu Overexprimován při IM Významný podíl na patologické remodelaci myokardu → dilatace komor/síní ACE2 enzym ACE homolog Zodpovídá za odštěpení pouze 1AK AT-I/ATII na AT1-9/AT1-7 AT1-7 – zodpovědný za vasodilataci a protekci v tkáních

5 Angiotensin II (ATII) Krátký plasmatický poločas (max. 1 min)
Hydrolýza plazmatickými aminopeptidázami (angiotensinasy) Účinky Vasokonstrikce (hl. arterií) ↑ TK (není bradykardie/nebo málo – „re-set“ baroreceptorů) Facilitace periferní NOR neurotransmise Sekrece aldosteronu (zona glomerulosa, kortex nadledvin)  ↑ Na+ retence Ledviny – konstrikce vas efferens více než vas afferens Remodelace tkání Hladký sval cév – proliferace Aktivace fibroblastů, proliferace a syntéza/depozice kolagenu Kardiomyocyty - hypertrofie a apoptóza CNS účinky „žízeň“ ↑ tonus sympatiku ADH a ACTH sekrece

6 AT-II-receptory AT1-R AT2R
Membránové GPCR receptory AT1-R Hladký sval cév, kardiomyocyty, fibroblasty, kortex nadledvin…. Zprostředkovává nejdůležitější účinky (fyziologické i patofyziologické) Dynamická kontrola density – záleží na množství AT-II Prodloužená stimulace za patofyziologických podmínek: hypertrofie kardiomyocytů & myokardu zvýšená syntéza a depozice kolagenu (náhradová/intersticiální fibróza)  remodelace srdce a cév! Sekrece aldosteronu, modulace NOR neurotrasmise AT2R Komplexnější role zvl. v dospělosti Obecně v dospělosti spíše oponují účinkům AT1R – antiproliferační, antifibrotické, ↑NO, vasodilatační V dospělosti: mozek, ledviny, srdce – kardiomyocyty, fibroblasty… Up-regulovány při hypertenzi, IM, SS, poškození cév, ateroskleróze Cíl také pro protektivní AT1-7

7 Klasické schéma RAS jako plazmatického endokrinního systému
játra angiotenzinogen angiotenzin I angiotenzin II ledviny renin plíce ACE tkáně receptor AT receptor AT jiné receptory pro angiotenzin II ovlivnění renálních funkcí ovlivnění periferní cévní rezistence účinek ovlivnění struktury kardiovaskulárních orgánů

8 Bradykinin Účinky (B2-receptory)
Patří mezi kininy (tkáňové působky) působící zejména lokálně v místě tvorby Účinky (B2-receptory) Vasodilatace! ↑ permeabilita kapilár ↑ diuréza ACE také působí na bradykinin → INAKTIVACE !

9 Schéma syntézy angiotenzinu II
angiotenzinogen renin bradykinin angiotenzin I alternativní cesty (tonin, chymáza, CAGE, trypsin, katepsin) ACE (kinináza II) angiotenzin II inaktivní fragmenty chymostatin-sensitive angiotensin II-generating enzyme (CAGE) AT1-receptory AT2-receptory

10 ACE inhibitory Bradykinin Inhibitory ACE (ACEI) angiotensin-
konvertující enzyme Angiotensin I (inaktivní) Angiotensin II (aktivní vasokonstriktor) Bradykinin (vasodilatačně aktivní) Inaktivní metabolity ACE inhibitory

11 Nový koncept vzájemně si oponujících angiotensinových ligandů a receptorů: ACE vs ACE2 a AT1R vs AT2R/MasR Schematic representation of the ACE2/MasR/AT2R axes that counterregulate ACE/Ang II/AT1R axis. AT1R blockade reduces AT1R-mediated effects but also increases ACE2/MasR/AT2R axes such that Ang (1-7) can stimulate unblocked MasR and/or AT2R, together with the known action of Ang II via unblocked AT2R. ACE indicates angiotensin converting enzyme; Ang, angiotensin; MasR, Mas receptor; AT2R, angiotensin II subtype 2 receptor; AT1R, angiotensin II type 1 receptor. Tracey A. Gaspari et al. Hypertension. 2012;60:17-19 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

12 Inhibitory ACE (ACE-I)
Inhibice přeměny AT-I na AT-II  inhibice patofyziologicky významného působení RAAS Navození vasodilatace ↓ AT-II vasokonstrikce + ↑ bradykininová vasodilatace bez signifikantní tachykardie ↓ preload, ↓ srdeční plnící tlaky a ↓ srdeční výdej ↓ afterload – při SS ↑ srdeční výdej NaCl exkrece (natriuretický účinek) Inhibice patologické remodelace srdce a cév a může navodit i zpětnou regresi směrem k normální morfologii ↓ glomerulární TK (dilatace vas efferens) + patrně přímý vliv na glomerulus - nefroprotekce Neinhibuje alternativní cesty tvorby AT-II (nezávislé na ACE) Blokáda tvorby AT-II není 100% – zvl. v tkáních Účinky NEJSOU přímo proporcionální reninémii (nemá cenu stanovovat)

13 ACE-I Farmakokinetika
Rozdíly v FK často důležitější než v FD Dobrá absorpce, kaptopril na lačno Cmax a T1/2 jsou různé u každého Lč (kaptopril ↓ t1/2) Většina = proléčiva (↑ BAV) Eliminace hl. ledvinami (fosinopril také játry), ↓ dávku při renální insuficienci (není obvykle nutné u fosinoprilu), pozor při nefroprotekci u již rozvinuté dysfunkce

14 ACE-I klasifikace (-prily)
1. Přímo působící: kaptopril lisinopril (derivát enalaprilátu) 2. Proléčiva (vyšší BAV): enalapril – enalaprilát perindopril – perindoprilát trandolapril, ramipril, quinapril, fosinopril…

15 ACE inhibitory – trvání účinku
Léčivo Trvání účinku (h) Krátce působící : kaptopril 6-8 Středně působící: enalapril 12 quinapril Dlouze působící : perindopril 24 trandolapril ramipril lisinopril

16 ACE inhibitory: klinické indikace
Chronické srdeční selhání (HFrEF, ale ne HFpEF) ↓ celkovou a KVS morbiditu a mortalitu (x digoxin) ↓ progresi dysfunkce LK ↓ a navozují regresi patologické remodelace srdce a cév Symptomatická úleva Chronická arteriální hypertenze Efektivní kontrola TK (při hypertenzních krizích & chronické hypertenzi) Předcházejí a mohou navodit regresi patologické remodelaci srdce & cév Po IM Prevence patologické remodelace myokardu a progrese do SS a dilatace LK + snížení časné mortality, výskytu re-infarktů ? Jasná role při současné LV dysfunkci, hypertenzi a diabetu, ale mimo to je jen možností Diabetická nefropatie Komplexní zlepšení renální hemodynamiky: ↓ proteinurie a stabilizace renálních funkcí Dilatována vas efferens (méně ale i vas afferens) → ↓ intraglomerulárního TK, ↓ proteinurie a glomerulosklerózy Prevence fibrilace síní (sekundární benefit díky inhibici remodelace myokardu síní)

17 ACE inhibitory: nežádoucí účinky
Hypotenze po první dávce Zvl. při hypovolémii (intenzivní diuretická léčba) a NSAID (vyšší dávky) Titrace dávky ! Suchý kašel bradykinin (20) % pacientů PGI-zprostředkovaný, ale NSAID nedoporučené Angioneurotický edém (bradykinin) – relativně řídké, ale vážné. Duální inhibitory ACE a neprilysinu – vyšší riziko a zastaven vývoj. KI a washout se sakubitrilem (ARNI) Hyperkalemie Pozor ! – kombinace s K+ šetřícími diuretiky ! Užitečná kombinace s diuretiky Teratogenita (závažné malformace, zvl trimestr) Oligohydramnion (↓ plodové vody), fetální a neonatální renální selhání, poškození kostí … Přechodné snížení glomerulární filtrace (většinou asymptomatické) MONITORING: TK, K+, urea, kreatinin a proteinurie

18 kontraindikace a interakce
ACE inhibitory: kontraindikace a interakce Kontraindikace: Gravidita (a preeklamsie/PIH) – relativně menší riziko v 1. trimestru Angioneurotický edém v anamnéze Současná kombinace se sakubitrilem (ARNI) a do 36h po vysazení ACE-I Bilaterální stenóza renální arterie (stenóza renální a. při solitérní ledvině) Perfuze ledvin a intrarenální TK je již redukován a GFR pak do značné míry záleží na vasokonstrikci vas efferens zajištěné AT-II Může dojít k významné dilataci vas efferens a pádu GFR (po nasazení ACE-I) Kardiogenní šok a vážná hypotenze (např. po IM) Hyperkalémie Interakce: K+ šetřící diuretika, -blokátory, NSAIDs, diuretika a další hypotenziva

19 Blokátory -AT1 receptorů: sartany (ARBs)
FARMAKODYNAMIKA Většina lč. = semi-ireversibilní antagonisté na selektivně na AT1 receptorech Navozují tzv. nezvrátitelný účinek „insurmountable effect“ = nelze dosáhnout maxima účinku zvýšením konc. agonisty = non-kompetitivní charakter DRC (kombinace sartanu+ATII) - neplatí pro losartan, ale již ano pro jeho účinný metabolit AT2 receptory jsou stále dostupné pro účinek AT II, kterého je hodně (není zpětnovazebně down-regulována produkce)

20 Blokátory -AT1 receptorů: sartany
losartan, valsartan, kandesartan, irbesartan, olmesartan Farmakodynamika – podobné jako u ACE-I Malý či žádný účinek na bradykinin (pro a proti) Účinek nelze obejít alternativními cestami jako u ACE-I Farmakokinetika: Lipofilní léčiva – dobrá BAV a vysoká vazba na pl. proteiny Metabolismus v játrech (a first-pass effect!) Nežádoucí účinky: relativně dobře tolerované , ↓↓↓ riziko suchého kašle a angioedému než u ACE-I Jinak zhruba podobné ACE-I Indikace: alternativa k ACE-I zvl. při léčbě: hypertenze – rovnocennost s ACE-I. srdeční selhání (HFrEF) a chronická nefropatie – zdá se, že podobný benefit jako u ACE-I, ale často spíše jako druhá volba Kombinace ACE-I + sartany: většinou nedoporučeno (↑ hyperkalémie, renální dysfce…) Kontraindikace: gravidita, laktace

21 NEW CONCEPT OF OPOSING ANGIOTENSIN LIGANDS AND RECEPTORS: ACE vs ACE2 and AT1R vs AT2R/MasR
Schematic representation of the ACE2/MasR/AT2R axes that counterregulate ACE/Ang II/AT1R axis. AT1R blockade reduces AT1R-mediated effects but also increases ACE2/MasR/AT2R axes such that Ang (1-7) can stimulate unblocked MasR and/or AT2R, together with the known action of Ang II via unblocked AT2R. ACE indicates angiotensin converting enzyme; Ang, angiotensin; MasR, Mas receptor; AT2R, angiotensin II subtype 2 receptor; AT1R, angiotensin II type 1 receptor. Tracey A. Gaspari et al. Hypertension. 2012;60:17-19 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

22 Nová strategie pro léčbu chronického SS:
AT1-blokátor+ inhibitor neprilysinu (ARNI) Neprilysin (NEP) = enzym ‑ neutrální endopeptidáza Kombinace valsartanu se sakubitrilem (inhibitor NEP) - registrovaná v ČR! Součást klinických doporučení pro léčbu chronického SS (HFrEF)! Významně lepší výsledek (mortalita a KVS parametry) než při samotném valsartanu Nekombinovat s ACE-I (angioedémem), wash-out 36 h při převedení z ACE-I na ARNI Kardiol Rev Int Med 2016; 18(2): 125–128

23 Přímé inhibitory reninu
Relativně nové léčiva Inhibují enzymatickou aktivitu reninu ↓ ATI-produkce Aliskiren Indikace hypertenze (jen kombinační léčba) Inferiorita vzhledem k ACE-I a sartanům Kombinace aliskiren + ACE-I/sartany Od roku 2012 kontraindikovány u diabetiků a u renální dysfunkce Kvůli ↑ riziko renální dysfunkce, hyperkalémie a hypotenze Ne pro léčbu SS (bylo studováno např. u diabetiků) a další indikace ACE-I Terapeutická hodnota?