Nežádoucí účinky léčiv

Prezentace na téma: "Nežádoucí účinky léčiv"— Transkript prezentace:

1 Nežádoucí účinky léčiv Farmakovigilance Léky v těhotenství a laktaci Lékové interakce

2 Nežádoucí účinky léčiv

3 Výskyt NÚL 10 - 20 % hospitalizovaných pacientů
příčina 2-6 % všech hospitalizací Pirmohamed BMJ 1998;316:

4 Výskyt NÚL Meta-analýza 39 prospektivních studií sledujících závažné NÚ u hospitalizovaných pacientů v USA (vyřazeny chyby v medikaci, non-compliance, předávkování, zneužití, terapeutická selhání a jen podezření na NÚ) Incidence závažných NÚ……………….6,7 % fatálních NÚ………………….0,32 % 1994… hospit. pac. pro závažný NÚ fatálních NÚ / rok !!! = příčina úmrtí Lazarou J.JAMA 1998 Apr 15;279(15):1200-5 extrapolace na ČR … úmrtí ročně v r hlášeno jen 319 podezření na NÚ

5

6 Stanovení kauzality NÚL
Časová souvislost - dechallenge, rechallenge Biologická/farmakologická souvislost jistá - časová souvislost, nelze vysvětlit jiným způsobem (lékem/onemocněním), dechallenge/rechallenge + pravděpodobná - je souvislost, ale lze také vysvětlit jinou příčinou nepravděpodobná - nepříliš jasná souvislost, lze vysvětlit jinou příčinou nehodnotitelná - nedostatek informací pro určení kauzality

7 Nežádoucí účinek Reverzibilní Ireverzibilní
krvácení při antikoagulační léčbě, hypoglykemické koma při insulinoterapii Ireverzibilní tardivní dyskinese po neuroleptikách agranulocytóza po clozapinu

8 Mechanismus postižení
Mateřská látka / metabolit paracetamol  N-acetylbenzochinonimin (CYP 2E1 x alkohol) Nekovalentní interakce lipoperoxidace - poškození integrity membrán tvorba ROS deplece glutathionu - oxidativní stres modifikace -SH skupin - poškození enzymatické aktivity Ca-ATP-dep transportéry - Ca intracelulárně - buněčná smrt Kovalentní interakce DNA (mutageneze/karcinogeneze/teratogeneze), proteiny, lipidy

9 Hepatotoxicita 5-10 % hospitalizací pro akutní hepatitidu
Místo biotransformace - vznik toxických metabolitů paracetamol Ireverzibilní zvýšení aminotransferáz (statiny)  jaterní selhání (paracetamol, halotan, fenytoin) Riziko chronického postižení (methotrexat) cirhóza, steatóza Také cholestatické postižení - chlorpromazin

10

11

12 Nefrotoxicita Místo exkrece léčiv (zvýšení koncentrace při tubulárním transportu) NSAID - inhibice PG - retence tekutin, kreatinin, hyperkalémie - analgetická nefropatie (chr. intestic. nefritis, papilární nekróza - renální selhání) fenacetin, +kofein ? ACEI - dilatace vas efferens - GFR - ! renální stenóza peniciliny, aminoglykosidy, amfotericin B, cisplatina cyclosporin - konstrikce ranálních arteriol

13 Lékové alergie ! senzitizace Léky = hapteny….+ nosič  imunogen
různé projevy (I - IV typy alergických reakcí) - peniciliny okamžité - anafylaxe, bronchospasmus, angioedém - IgE peniciliny (75%), streptokinasa, heparin akcelerované - urtikarie, astma, lokální zánětlivá r. - IgG opožděná - exantém, artralgie, interstic. nefritis, hematotoxicita - IgM hemolytická anemie - sulfonamidy, agranulocytóza - carbimazol, clozapin ! senzitizace

14 Hematotoxicita Destičkové a koagulační funkce
ASA, NSAID, warfarin - ! Kombinace cefalosporiny - hypoprotrombinemie - krvácivé stavy Trombocytopenie - destrukce x produkce heparin - 25% pacientů mírná trombocytopenie TTP - ticlopidin, clopidogrel - plazmaferéza Aplastická anemie chloramfenikol, sulfonamidy, zlato Agranulocytóza clozapin, metamizol, mianserin, sulfasalazin

15 Kardiotoxicita Antracykliny (doxorubicin)
akutní: poruchy ST, arytmie, myokarditis chronické: kongestivní kardiomyoatie prodloužení QT-intervalu komorová arytmie (torsade de pointes) cisaprid, astemizol, terfenadin - ! lékové interakce fenothiaziny (TCA, neuroleptika)

16 Ototoxicita Různé projevy: ztráta sluchu, tinnitus, vertigo
poškození vláskových buněk vnitřního ucha Antibiotika aminoglykosidy - ! + renální dysfunkce makrolidy - erythromycin Cytostatika cisplatina, vinblastin, vinkristin NSAID vysoké dávky salicylátů

17 NSA gastropatie Užívání NSA - 10-20% trpí dyspepsií
1 rok léčby….13/1000 (RA) a 7,3/1000 (OA) pacientů min. jednu GI závažnou příhodu (PUB) USA….každoročně hospitalizováno pacientů s NSA gastropatií (náklady 2 mld USD) … zemře osob Srovnatelný počet zemře v USA na AIDS ! V ČR (extrapolace)… hospitalizací a 800 úmrtí

18 Kožní toxicita projevy urtikarie morbiliformní erupce bulózní
Stevens-Johnsonův syndrom/toxická epidermální nekrolýza fotosenzitivita (NSA, tetracykliny)

19

20 Genetická vnímavost k NÚ farmakogenetika

21

22

23

24 FARMAKOVIGILANCE

25 Farmakovigilance Sledování bezpečnosti léčiv v klinickém zkoušení a praxi Identifikace bezpečnostních rizik léčiv Opatření ke zvyšování bezpečnosti léčiv CÍL: minimalizovat riziko spojené s používáním léčiv

26 Farmakovigilance Interdisciplinární povaha klinická medicína
statistika, demografie klinická farmakologie, farmakoepidemiologie kontrolní úřady (SÚKL, MZd) media

27 Nežádoucí účinek Zákon o léku č. 79/97 Sb. Novela č. 149/00
Nepříznivá a nezamýšlená odezva na jeho podání, která se dostaví po dávce běžně užívané k profylaxi, léčení určení dg. nebo ovlivnění fyziologických funkcí příčinný vztah k léčivu znám

28 Závažný nežádoucí účinek / příhoda
úmrtí ohrožení života vážné poškození zdraví trvalé následky hospitalizace / prodloužení hospitalizace vrozená anomálie u potomků

29 Neočekávaný nežádoucí účinek
= takový účinek, jehož povaha nebo závažnost nejsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku (SPC) / souhrnu údajů pro zkoušejícího

30 Povinnost hlášení NÚ § 52 zákona o léku
Lékař je povinen neprodleně oznámit SÚKLu podezření ze závažného či neočekávaného nežádoucího účinku a to i v případě, že přípravek nebyl použit v souladu s SPC nebo byl zneužit

31

32

33

34 Odpovědnost za farmakovigilanci
Lékař - spontánní hlášení NÚL Držitel rozhodnutí o registraci (výrobce/distributor) - PSUR, hlášení NÚ ze zahraničí - povinnost mít osobu zodpovědnou za farmakovigilanci Kontrolní úřady - SÚKL, MZd

35 Metody farmakovigilance - surveillance
Náhodné případy (kazuistiky, case-series) Organizované spontánní hlášení (lékaři, lékárníci-OTC, farmaceutické firmy) WHO program (SUKL), MedWatch (FDA) Kohortové studie - mohou být prospektivní, sledování určité kohorty po určitou dobu Case-control studies - vzácné NÚ Populační statistiky (el. databázové systémy) - obrovské soubory, obtížné vyhodnocení RCT - nejcennější údaje-incidence, ?etika, náklady (CLASS) Meta-analýzy - metodická náročnost

36 Velikost souboru Zachycení NÚ s frekvencí 1:6000……….18.000 expozic
klinické studie ( pacientů před registrací) ……nutnost postmarketingového sledování fenfluramin, dexfenfluramin - používali se od 80. Let, staženy v r postižení srdečních chlopní, plicní hypertenze

37 Lékové interakce

38 Definice a rozdělení LI =…podání látky (léčiva) A ovlivňuje účinek léčiva B farmakodynamické LI - změna účinku bez ovlivnění farmakokinetických parametrů farmakokinetické - ovlivnění farmakokinetiky klinicky významné / nevýznamné záleží na terapeutickém rozmezí/indexu přínosné (kombinace analgetik, antihypertenziva, astma) škodlivé synergní / antagonistické

39 Farmakodynamické interakce
Diuretika + digoxin: hypokalemie - glykosidová toxicita IMAO + efedrin, tyramin: hypertenzní reakce warfarin + ASA (NSAID):  krvácivosti NSAID + antihypertenziva:  antihypertenzní efekt nesedativní antihistaminika + alkohol:  sedace

40 Farmakokinetické interakce
Absorpce Distribuce Biotransformace Exkrece

41 Absorpce Ovlivnění GIT motility, vyprazdňování žaludku
urychlení - metoclopramid, cisaprid zpomalení - atropin, opioidy Zabránění resorpce cholestyramin x warfarin, digoxin adrenalin v lokálních anestetikách

42 Distribuce Vazba na plazmatické bílkoviny většinou klinicky nevýznamné (+  eliminace) ASA, NSAID, perorální antidiabetika, sulfonamidy, fenytoin phenylbutazon x warfarin = vytěsnění z vazby na albumin + inhibice mtabolismu S-warfarinu salicyláty + methotrexat: + inhibice tubulární sekrece verapamil, amiodaron + digoxin: + snížení renální exkrece

43 Biotransformace Cytochrom P-450 - izoenzymy CYP 3A4, 2D6, 1A2, 2C9
INDUKCE (barbituráty, rifampicin, fenytoin, carbamazepin, ethanol) X warfarin, OC, cyklosporin; paracetamol INHIBICE (cimetidin. 3A4-makrolidy, imidazoly, SSRI, grapefruit. Šťáva; 2D6 - verapamil, amiodaron) terfenadin, astemizol, cisaprid, cyklosporin, digoxin Xantinoxidáza - alopurinol x azathioprin Aldehyddehydrogenáza x disulfiram x warfarin

44 Genetický polymorfismus
Metabolizátoři - pomalí, intermediární, rychlí, ultrarychlí CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 xantinoxidáza, alkoholdehydrogenáza, COMT, ACE fenotypizace - individualizace terapie

45 Exkrece Změna vazby na plazmat. bílkoviny - volné frakce -  filtrace - exkrece Inhibice tubulární sekrece probenecid x penicilin, AZT změna množství moči a pH diuretika

46 Složky potravy, fytofarmaka
Grapefruitová šťáva inhibitor 3A4 x felodipin (CCB), terfenadin, cyklosporin Třezalka tečkovaná hypericin - induktor 3A4 - antiretrovirotika, digoxin, warfarin, cyklosporin OTC léky - salicyláty, paracetamol, NSAID Kouření - indukce 1A2 (imipramin, clozapin, propranolol) Alkohol - 2E1

47 Léky v těhotenství a laktaci

48 THALIDOMID Thalidomid (Contergan) ranní nevolnost těhotných žen ve 28 zemích kg thalidomidu, postiženo více než dětí - fokomelie teratogenní dávka u člověka nízká (0,1 mg/kg) většina zvířecích druhů (kromě králíka) mg/kg stačila jednorázová dávka mg v kritickém období ( den po koncepci)

49 Rizika Podání kontraindikovaného léku Nepodání indikovaného léku

50 Realita kompendia, příbal. leták, SPC:
„lze podat pouze v případě, kdy potenciální přínos pro matku převažuje nad potenciálním rizikem pro plod“ = ALIBISMUS

51 Kategorie rizik - FDA A - kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko -levothyroxin, liothironin B - studie na zvířatech neprokázaly riziko a kontrolované studie u žen nebyly provedeny - paracetamol C - prokazatelně teratogenní nebo embryocidní u zvířat, žádné studie u žen nebo nejsou dostupné údaje u zvířat ani žen - teofylin, amlodipin D - existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodu nenahraditelnosti v kritických situacích, může být podán - beta-blokátory, ACEi (III. trimestr) X - riziko jednoznačně převažuje nad prospěchem perorální kontraceptiva, statiny

52 Kategorie rizik Austrálie (ADEC) - A, B 1-3, C, D, X
A - prokazatelně bezpečné X- prokazatelné teratogeny Německo - stupeň

53 teratogen Exogenní látka, která je schopna vyvolat vrozené malformace nebo funkční defekt během embryonálního nebo fetálního vývoje

54 Teratogenní působení léčiv
„Načasování“ teratogenního impulsu („okno“) před implantací - blastogeneze - nízká citlivost („všechno nebo nic“) ! den těhotenství - organogeneze - zvýšené riziko (první trimestr) fetalní období - nedochází k viditelným malformacím, ale např. poškození funkce CNS druhová specificita působení zvířecí modely mají jen omezenou hodnotu testování nových léčiv na těhotných ženách je nepřípustné

55

56 Mechanismus poškození
obtížně zjistitelné (thalidomid-25 teorií, kortikosteroidy-rozštěpy u zvířat, ne u lidí) přímá toxicita - cytostatika, antiep. (PHE, CBZ, VAL) placentární transport - Cd multifaktoriální

57 Nástroje identifikace teratogenity v humánní farmakologii
Case-reports - lithium - srdeční malformace Case-control studies - stilbestrol - adenoca vaginy, ASA v I. trimestru (teratogenní u zvířat) Cohort studies (prospektivní) - fluoxetin (Intervenční studie) - RCT - kys. listová (0,8 mg denně v prevenci rozštěpů neurální trubice Meta-analýzy - metronidazol

58 Teratogeny v I. timestru
fenytoin, carbamazepin, valproat - def. neurální trubice (spina bifida) lithium - srdeční malformace warfarin - kostní deformity, chondrodysplasie, CNS defekty heparin (demineralizace kost u matky- volba LMW) retinoidy-def. CNS, srdce, končetin, jater danazol cytostatika (fluorouracil, metotrexat, cyclofosfamid, busulfan,…)

59 Teratogeny ve fetálním období
ACEI -renální selhání, oligohydramnion tyreostatika (carbimazol, thiamazol, propylthiouracil) benzodiazepiny - vznik závislosti barbituráty - vznik závislosti beta-blokátory (atenolol) NSA - konstrikce ductus arteriosus tetracykliny - porucha vývoje skloviny, kostní hmoty warfarin - intrakraniální hemoragie ASA (ve vyšších dávkách) - neonatální krvácení cytostatika

60 Závěry Při každém předepsání lékuženě ve fertilním věku je třeba myslet na možné těhotenství Při chronické medikaci (epilepsie, diabetes, hypertenze) je před početím nutné posoudit medikaci Není vhodné přerušovat účinnou farmakoterapii bez zvážení důvodu

61 Léky a kojení

62 Užívání léků u kojících žen
Mezinárodní studie z r těhotných + kojících 79% žen užívalo během kojení alespoň 1 lék v průměru 3,3 různých léků Horká linka pro problémy s kojením při novoroz. odd.FTN celkem cca 1000 dotazů/rok 1999 problematika léků při kojení 7,1% (6. nejčastější typ dotazů)

63 Souhrnný metodický pokyn o lécích a kojení
U nás neexistuje v USA metodický pokyn AAP (Přestup léků a jiných chemikálií do mateřského mléka - z r. 1983, revidován r a 1994) Firemní informace nadměrně opatrné (prospektivní studie s léky u kojících žen prakticky neexistují)

64 Mýty o lécích a kojení Záměna s léky v těhotenství (placentou přestup léků více než do mléka, riziko teratogenity) Ojedinělé případy dokumentovaných NÚ u kojených dětí Obavy matek Prospektivní studie 203 kojících žen, jimž byla předepsána ATB + dostaly radu, že při léčbě mohou kojit 15% svévolně léčbu nezahájilo 7% přestalo kojit

65 Přestup léků do mateřského mléka
Přestupují téměř všechny léky většina pasivní difuzí (koncentrační gradient) některé aktivním transportem (např. cimetidin) transcelulární difuze (prostory mezi buňkami)

66 Přestup léků do MM - na čem závisí
Farmakokinetika léku v organismu matky prokrvení mléční žlázy anatomie a fyziologie mléčné žlázy složení mléka fyzikálně-chemické vlastnosti léku pH plazmy a mléka množství tvořeného mléka

67 Farmakologické ovlivnění tvorby mléka
Snížení bromokriptin estrogeny androgeny antihistaminika barbituráty apomorfin levodopa pyridoxin Zvýšení metoclopramid reserpin imipramin fenothiazin sulpirid TSH

68 Klinický význam přestupu léku do MM
Stupeň přestupu frekvence kojení množství vypitého mléka farmakokinetika léku v organismu kojence klinické působení léku na kojence

69 Omezení působení léku na kojené dítě
Správné rozhodnutí o léčbě (dle norské studie z 970 žen dosávalo 90% léky za pobytu v porodnici - 86% hypnotika, 65-95% analgetika) Správná volba léku Vhodný režim kojení - užít lék těsně po kojení (max. koncentrace v mléce za h po podání matce p.o.) - užít lék před nejdelším spánkem dítěte Přerušení kojení - při krátkodobém podání léku (za 4-5 eliminačních poločasů se vyloučí 94-97% léku) - poučit matku, jak zachovat laktaci - alternativní krmení

70 Léky kontraindikované během kojení
Cytostatika- imunosuprese, neutropenie, vliv na růst?, kancerogeneze? Návykové látky (amfetamin, kokain, heroin, marihuana, LSD, alkohol, nikotin) - ovlivnění CNS, mateřského chování Námelové alkaloidy (bromokriptin snižuje laktaci, ergotamin - zvracení, průjem, křeče) Jodidy - riziko strumy, hypotyreozy Radioaktivní izotopy - přerušit kojení Zlato Lithium - vysoké hladiny v mléce, možný efekt na CNS Estrogeny (orální kontraceptiva) - až po 6. týdnu Thiouracil - možnost strumy, thyreosuprese, agranulocytoza

71 Léky zasluhující zvýšenou opatrnost
Léky ovlivňující CNS - antidepresiva, antipsychotika, benzodiazepiny Léky, u nichž byly hlášeny závažné NÚ aspirin (metabol. acidoza), atenolol (beta blokáda), karbamazepin (sedace, hyperexcitabilita, cholestat. hepatitis), clemastin (hyperexcitabilita, ospalost), phenobarbital (sedace, methemoglobinemie), sulfasalazin (krvavý průjem), metronidazol (potenc. kancerogenní), TTC ?

72