Stáhnout prezentaci
Prezentace se nahrává, počkejte prosím
1
Nemoci způsobené patologickou konformací proteinů Alice Skoumalová
2
Teoretický model zavinování: (hiearchický) tvorba lokálních sekundárních struktur tvorba terciálních struktur (subdomény, domény) stabilní konformace
3
Globální minimum (nativní stav) Lokální minima (alternativní konformace) Protein se zavinuje tak, aby byla co nejmenší jeho volná energie. Existuje však několik alternativních konformací. Alternativní konformace:Různé funkce proteinu Patologický protein
4
α-helix β-skládaný list Normální protein (nativní struktura) Protein způsobující onemocnění (patologická konformace) konformační změna Agregace Toxická aktivitaZtráta funkce
5
Konformační změna: změna sekundární, terciální a kvartérní struktury proteinu, aniž by se změnila primární struktura bílkovina získává toxickou aktivitu nebo ztrácí přirozenou funkci „Nemoci způsobené patologickou konformací proteinů“ nemoci vyplývající z poruch konformace proteinů Struktura proteinů: primární, sekundární (α-helix, β-skládaný list), terciální Biologická úloha bílkovin závisí na terciální struktuře
6
Společný znak nemocí způsobených patologickou konformací proteinů je tvorba struktur β-skládaného listu Tvorba β-skládaného listu je obvykle stabilizována oligomerizací a agregací proteinu Důsledkem tohoto procesu vznikají depozita amyloidu podobných agregátů v nejrůznějších orgánech, dochází k jejich poškození a ztrátě funkcí Konformační defekt způsobuje nemoc! (nemoci způsobené patologickou konformací proteinů)
7
NemociProteiny Alzheimerova chorobaAmyloid-β Parkinsonova chorobaα-Synuclein Diabetes mellitus typ II.Amylin Amyotrofická laterální sklerosaSuperoxid dismutasa Amyloidosa spojená s hemodialisou β2-mikroglobulin Cystická fibrosaCystická fibrosa transmembránový regulátor (chloridový kanál) Srpkovitá anémieHemoglobin Hungtingtonova chorobaHuntingtin Creutzfeldt-Jakobova nemocPrion protein Amyloidosy10 různých proteinů
8
Konformační hypotesa Polymerizační hypotesa Konformačně-oligomerizační hypotesa
9
Polymerizační hypotesa Agregace nastartuje konformační změny proteinů. Konformační hypotesa Konformační změny jsou nezávislé na agregaci, která může i nemusí následovat. Faktory působící strukturální změny proteinů (mutace, oxidační stres). Konformačně-oligomerizační hypotesa Strukturální změny vedou ke vzniku nestabilního intermediátu, který spouští oligomerizaci, a ta je nutnou podmínkou pro stabilizaci konformačních změn.
10
Protein s patologickou konformací Mutace (familiární) Chyba v procesu skládání (sporadické) Degradace (systém kontroly kvality proteinů) 1.Chaperony 2. Systém ubikvitin proteasom Rozpoznání Neurodegenerativní nemoci Prionové onemocnění
11
DNA RNA Ribosom Nativní proteinProtein s patologickou konformací Chaperony Ubikvitin ATP Degradovaný protein Ztráta funkce (Cystická fibrosa) Proteasom Agregát/fibrilární amyloid Chaperony Toxická bílkovina (Alzheimerova choroba) Ukládání (Amyloidosy)
12
Důsledek patologické konformace proteinů Vznik toxické bílkoviny Neurodegenerativní onemocnění - chronické, progresivní onemocnění; ztráta neuronů; kumulace patologických proteinů a vznik agregátů (Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Hungtingtonova choroba) Ztráta funkce Cystická fibrosa - mutace genu pro chloridový kanál Ukládání Amyloidosy - fibrily nejsou toxické, ale nerozpustné. Ukládání způsobuje poškození tkání.
13
Molekulární chaperony Hsp 70 - nově syntetizované proteiny:Chaperoniny - špatně zavinuté proteiny:
14
Chaperony Pomáhají získat proteinům 3D strukturu Chrání před vznikem patologických konformací 1.Molekulární Rozpoznávají patologický protein, vážou se na hydrofobní povrch a inhibují agregaci. Patří se hlavně tzv. heat shock proteiny (vznikající při tepelném poškození)-chrání před denaturací. 2.Chemické Upravují podmínky uvnitř buněk, stabilizují proteiny proti tepelné a chemické denaturaci (glycerol). 3.Farmakologické Váží se na specifickou konformaci, stabilizují ji. Prevence před proteosomální degradací.
15
Alzheimerova choroba Progresivní degenerativní onemocnění mozku Extracelulární deposita amyloidu β (v senilních placích a mozkových cévách) Aβ - z prekurzoru; změny v terciální struktuře - β-sheet struktury; oligomerizace a agregace; ukládání ve formě amyloidu rezistentního k proteolýze Korelace mezi ukládáním Aβ a tíží klinických symptomů
16
Patogeneze Alzheimerovy choroby Amyloid β vzniká v důsledku sestřihu prekursoru; agregace a ukládání (amyloidní plaky u Alzheimerovy choroby); patogeneze AD
17
Terapie Inhibice a opravení konformačních změn Vývoj nových peptidů (β-sheet breakers) Chaperony: důležitá úloha v kontrole zavinování, experimentálně studovány
18
Otázky 1.Hlavní znak nemocí způsobených patologickou konformací proteinů? Jak vypadá nativní protein a protein s patologickou konformací? 2.Důsledek vzniku proteinu s patologickou konformací? (3) 3.Osud patologického proteinu v buňce. 4.Co jsou to chaperony? Dělení. 5.Možnosti terapie nemocí způsobených patologickou konformací. 6.Souvislost neurodegenerativních chorob a patologické konformace proteinů
19
Shrnutí Porucha zavinování peptidu vede ke vzniku patologické konformace Protein s patologickou konformací způsobuje onemocnění Patří sem např. Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, diabetes mellitus, cystická fibrosa, amyloidosy Terapeutické možnosti jsou náprava patologické konformace
Podobné prezentace
© 2024 SlidePlayer.cz Inc.
All rights reserved.