Algoritmus léčby CRPC jsou všechny molekuly stejné? Jindřich Fínek Plzeň.

Prezentace na téma: "Algoritmus léčby CRPC jsou všechny molekuly stejné? Jindřich Fínek Plzeň."— Transkript prezentace:

1 Algoritmus léčby CRPC jsou všechny molekuly stejné? Jindřich Fínek Plzeň

2 Five New Agents with OS Benefits Approved Since Study Initiation Radium-223 Abiraterone acetate (Chemo-naïve-302) Enzalutamide (Post-chemo) Abiraterone acetate (Post-chemo-301) Cabazitaxel Sipuleucel-T Docetaxel Abiraterone acetate (Chemo-naïve-302) Enzalutamide (Post-chemo) Sipuleucel-T Abiraterone acetate a (Post-chemo-301) Cabazitaxel Docetaxel US approvals EU approvals Radium-223 200520042006200720082009201020112012201420152013 FPI LPI COU-AA-302 FPI, first patient in; LPI, last patient in Enzalutamide (Chemo-naive) a Hereafter referred to as abiraterone Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)

3 Léčebné možnosti CRPC 3 Galsky MD, et al. CA Cancer J Clin 2012;62:299–308. V posledních letech se objevují nová léčiva; u některých se rozšiřují i indikace Některé slibné molekuly bohužel neprokázaly vliv na OS a registrovány nebyly (orteronel, cabozantinib) Jiné registrovány byly a pak registrace zrušena (SIP-T v EU)

4 Schválená léčiva pro léčbu mCRPC bez linií ● Abirateron acetát ● Cabazitaxel ● Docetaxel ● Enzalutamid ● Radium 223

5 DHEA x3 Abirateron – inhibitor biosyntézy androgenů ● Abirateron je selektivní a ireverzibilní inhibitor CYP17 – klíčového enzymu v syntéze androgenů ● Abirateron signifikantně snižuje hladiny dehydroepiandrostendionu (DHEA), androstendionu, estradiolu a testosteronu Kortizol 11-deoxykortizol CYP17: 17α-hydroxyláza CYP17: C17,20-lyáza Androstendion Testosteron Estradiol x2 <2 ng/dL Kortikosteron Aldosteron 17OH-pregnenolon Pregnenolon Deoxykortikosteron ACTH=adrenokortikotropní hormon; CYP17=cytochrom P450 -17α-hydroxyláza, 17,20-lyáza; DHEA=dehydroepiandrostenedion Attard G, et al. J Clin Oncol 2008;26:4563−571. ACTH x4 <1 ng/dL <80 pg/dL Abirateron X 1.5

6 Cabazitaxel – taxanové cytostatikum ● Cabazitaxel je semisyntetický taxan Nízká afinita k P- glykoproteinu Lepší penetrace přes hematoencefalickou bariéru ve srovnání s docetaxelem a paclitaxelem In vitro a in vivo aktivita u docetaxel- rezistentních nádorů Paller CJ, Antonarakis ES. Drug Des Devel Ther 2011;5:117–24. Bradshaw DM, Arceci RJ. J Clin Oncol. 1998;16:3674–90. Martin SK et al. Advances in Cancer Research 2015. Volume 127,.

7 Enzalutamid: inhibitor signalizace androgenního receptoru ● Enzalutamid inhibuje signalizaci androgenního receptoru na třech úrovních ● Inhibuje i signalizaci v buňkách mCRPC, kde je AR změněn (mutace, overexprese atd.) JÁDRO CYTOPLAZMA Enzalutamide AR Enzalutamide Blokuje vazbu androgenů na AR 2. Brání translokaci AR do jádra 3.Narušuje vazbu AR na DNA a předchází modulaci genové exprese AR=androgenní receptor; DHEA=dehydroepiandrosteron; DHT=dihydrotestosteron 1. Tran C, et al. Science 2009;324:787–90; 2. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64. Testosteron DHEA

8 Radium-223 - radioizotop ● Radioizotop emitující alfa záření, které indukuje zlomy DNA v přilehlých nádorových buňkách; buňky tak odumírají nebo nejsou schopné se dále dělit ● Krátká penetrace (2–10 buněk v průměru): Vysoce lokalizovaná indukce smrti nádorových buněk Minimální poškození okolní normální tkáně ● Významný protinádorový efekt s minimální toxicitou pro kostní dřeň Harrison MR, et al. Cancer Manag Res 2013;5:1–14. Henriksen G, et al. Cancer Res 2002;62:3120–5.

9 Jsou stejné a přece jiné ve II. linii Jsou stejné ● Stejná indikace, stejný pacient ● Velmi podobný design klinických studií ● Velmi podobné výsledky klinických studií – vliv na OS Jsou jiné ● Mechanismus účinku ● Měření progrese ve studiích ● Bezpečnostní profil a nežádoucí účinky ● Cesta podání a dávkování ● Kortikosteroidy ano/ne

10 COU-AA-302 1. linie léčby mCRPC

11 ● Final analysis: 96% of expected deaths, 741 actual deaths COU-AA-302: Study Design Progressive mCRPC without prior chemotherapy; Asymptomatic or mildly symptomatic Patient Population R A N D O M I Z E D 1:1 a R A N D O M I Z E D 1:1 a Abiraterone 1000 mg daily + Prednisone 5 mg BID (actual n = 546) Abiraterone 1000 mg daily + Prednisone 5 mg BID (actual n = 546) Placebo daily + Prednisone 5 mg BID (actual n = 542) Placebo daily + Prednisone 5 mg BID (actual n = 542) Co-primary end points: rPFS (central review) OS Secondary end points: Time to opiate use Time to initiation of chemotherapy Time to ECOG PS deterioration Time to PSA progression a Stratification by ECOG PS 0 vs 1. IA3 FA Unblinding IA2 IA1 2008200920102011201220142013 FPI LPI Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)

12 Abiraterone Doubled Time to rPFS 1 1. Rathkopf DE et al. Eur Urol 2014; [Epub ] Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)

13 ● Median follow-up of 49.2 months ● Abiraterone treatment effect more pronounced when adjusting for 44% of prednisone patients who received subsequent abiraterone (HR = 0.74) Final OS Analysis Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)

14 Subsequent Therapy for Prostate Cancer IA3 data clinical cut-off date on 22 May 2012 a First patient crossover after unblinding on 7 May 2012. b Prior to unblinding and cross over from the prednisone arm to the abiraterone arm. Abiraterone (n = 546) n (%) Prednisone (n = 542) n (%) Patients with selected subsequent therapy for mCRPC a 274 (50)348 (64) Docetaxel239 (44)304 (56) Cabazitaxel60 (11)70 (13) Ketoconazole39 (7)63 (12) Abiraterone b 38 (7)78 (14) Sipuleucel-T33 (6)28 (5) Rathkopf et al. Eur Urol 2014; [epub]

15 Fizazi K et al. ASCO GU 2014; Abstract B4 (Poster Presentation) ● Retrospective analysis of impact of Gleason Score at initial diagnosis on the efficacy in mCRPC patients treated with abiraterone plus prednisone vs. placebo plus prednisone in both phase 3 studies (COU-AA-301& COU-AA-302) ● Analysis by Gleason Score based on: ≥8 vs. 8 ● Gleason scores at diagnosis were available for: 88% (1048/1195) of patients with mCRPC post-docetaxel in study COU-AA-301 and for 92% (996/1088) of patients with mCRPC who were chemotherapy- naïve in study COU-AA-302 Gleason score was not verified by a central review. Study Design

16 COU-AA-302 Gleason skóre ?

17 Fizazi K et al. ASCO GU 2014; Abstract B4 (Poster Presentation) AA + PP mCRPC Post Docetaxeln=698n=350 Gleason score ≥8356 (51%)189 (54%) Gleason score <8342 (49%)161 (46%) mCRPC Chemotherapy-naïven=488n=508 Gleason score ≥8263 (54%)254 (50%) Gleason score <8225 (46%)254 (50%) Gleason Score at Diagnosis by Treatment Groups

18 Fizazi K et al. ASCO GU 2014; Abstract B4 (Poster Presentation) OS – Chemotherapy Naïve Patients

19 Fizazi K et al. ASCO GU 2014; Abstract B4 (Poster Presentation) rPFS – Chemotherapy Naïve Patients

20 Enzalutamid u pacientů s mCRPC nepředléčených chemoterapií: Design studie ● PREVAIL je randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie III. fáze hodnotící bezpečnost a účinnost užití enzalutamidu u pacientů s mCRPC nepředléčených chemoterapií *U pacientů byly hodnoty na škále BPI-SF-Q3 nižší než 4. Nábor probíhal v 207 střediscích ve 22 zemích napříč čtyřmi kontinenty v období od září 2010 do září 2012. ADT = Androgenní deprivační terapie; BPI-SF = Krátký inventář bolesti – stručný dotazník; ECOG PS = Stav výkonnosti Evropské kooperativní onkologické skupiny; mCRPC = metastatický kastračně rezistentní karcinom prostaty; OS = medián celkového přežití; rPFS = přežití bez radiografické progrese; T = testosteron. Beer TM, et al. N Engl J Med 2014;371:424–33. R A N D O M I Z O V Á N O 1:1 Pacienti: 1717 pacientů s mCRPC nepředléčení chemoterapií asymptomatičtí/ mírně symptomatičtí* ECOG PS 0–1 progrese PSA, rPFS či obojí v kostech či měkkých tkáních u pacientů na ADT sérum T ≤50 ng/dl steroidy povoleny, ale nikoli vyžadovány probíhající ADT Pacienti: 1717 pacientů s mCRPC nepředléčení chemoterapií asymptomatičtí/ mírně symptomatičtí* ECOG PS 0–1 progrese PSA, rPFS či obojí v kostech či měkkých tkáních u pacientů na ADT sérum T ≤50 ng/dl steroidy povoleny, ale nikoli vyžadovány probíhající ADT Primární cíle: OS rPFS Sekundární cíle: PSA odpověď Objektivní léčebná odpověď (měkké tkáně) doba do: –iniciace chemoterapie –první SRE –progrese PSA Primární cíle: OS rPFS Sekundární cíle: PSA odpověď Objektivní léčebná odpověď (měkké tkáně) doba do: –iniciace chemoterapie –první SRE –progrese PSA Enzalutamid 160 mg 1x denně n=872 Placebo 1x denně n=845 20 4% mužů v obou ramenech léčby užívala před účastí ve studii kortikosteroidy

21 Stanovené cíle ve studii ● Primární cíle: OS rPFS ● Sekundární cíle: Doba do prvních SRE Doba do zahájení cytotoxické chemoterapie Doba do progrese PSA Míra odpovědi hladiny PSA (≥50% pokles) Míra odpovědi měkké tkáně ● Další výstupy ze studie: QoL: FACT-P, EQ-5D Míra progrese bolesti (BPI-SF) Doba do zahájení antineoplastické terapie (chemoterapie a hormonální terapie) Míra odpovědi hladiny PSA (≥90% pokles) 21 BPI-SF = Krátký inventář bolesti – stručný dotazník; EQ-5D = Evropská kvalita života – 5 dimenzí; FACT-P = Funkční hodnocení terapie rakoviny – prostata; OS = medián celkového přežití; PSA = prostatický specifický antigen; QoL = kvalita života; rPFS = přežití bez radiografické progrese ; SRE = kostní příhody. Beer TM, et al. N Engl J Med 2014;371:424–33.

22 Charakteristika onemocnění 22 *Hodnotitelný počet pacientů byl 872 u enzalutamidu a 844 u placeba; † Hodnotitelný počet pacientů byl 871 u enzalutamidu a 844 u placeba. LDH = laktátdehydrogenáza; PSA = prostatický specifický antigen. Beer TM, et al. N Engl J Med 2014;371:424–33. Viz příloha. Zařazení pacientů s viscerálními metastázami poskytne data o účinnosti enzalutamidu u této obtížně léčitelné podskupiny pacientů. Studie COU-AA-302 s abirateronem pacienty s viscerálními metastázami nezahrnovala. Navzdory vyšší střední hladině PSA (naznačující pokročilejší onemocnění) v rameni s enzalutamidprokázal enzalutamid účinnost.

23 Délka léčby 23 Datum analýzy: 16. září 2013. OS = medián celkového přežití. Beer TM, et al. N Engl J Med 2014;371:424–33. OS=overall survival. Střední doba léčby byla u enzalutamidu 16.6 měsíců.

24 Počet úmrtí v rameni s enzalutamidem a placebem 24 Datum analýzy: 16. září 2013. Beer TM, et al. N Engl J Med 2014;371:424–33. Hladina signifikance (alfa) byla pro průběžnou analýzu stanovena přísněji na 0,014 (oproti standardním 0,05), což se dělá vždy, pokud je ve studii realizováno více analýz. Přesto bylo dosaženo signifikantního výsledku, výsledné p <0,001, což je menší než stanovené 0,014. Právě nízký počet úmrtí v době interim analýzy vede k tomu, že rozdíl v mediánech OS pro aktivní léčbu a placebo může být „opticky“ malý. Doba sledování (medián follow-up) 22 měsíců je krátký oproti dosaženým mediánům přežití >30 měsíců. Proto efekt léčby lépe odráží Hazard ratio (HR), které odráží poměr rizik úmrtí na aktivní léčbě oproti kontrolnímu rameni.

25 Enzalutamid prodlužuje celkové přežití - ve srovnání s placebem* 25 Datum analýzy: 16. září 2013. CI = interval spolehlivosti; HR Hazard ratio, OS = medián celkového přežití. Beer TM, et al. N Engl J Med 2014;371:424–33. 36 303312 100 80 60 40 20 0 0 OS (%) Čas (měsíce) 9 Placebo: 30,2 měsíců Enzalutamid: 32,4 měsíců HR = 0,71 (95% CI: 0,60–0,84); p<0,001 29% redukce rizika úmrtí 1518212427 863850332797872824Enzalutamid, n 835781272701845744Placebo, n 745 644 566 484 395 328 244 213 128 102 Křivky přežití (Kaplan Meierovy křivky – KM křivky) se po 3–4 měsících léčby rozdělily Křivky přežití jsou v úvodu a závěru Kaplan Meierovy analýzy nestálé; na začátku jsou ovlivněny nízkým počtem příhod (úmrtí, progrese apod. podle toho, který endpoint analyzujeme), na konci zase nízkým počtem pacientů v analýze, což znamená, že každá příhoda má proporcionálně větší vliv na křivku. Medián OS je tak při interim analýze pouze odhadem a vliv na OS lépe ukazuje Hazard ratio. *Placebo odráží současný léčebný přístup u nemocných s mCRPC v tomto stadiu onemocnění. Pro nemocné byla po dlouhá léta dostupná pouze chemoterapie docetaxelem, která je indikována až u symptomatického onemocnění.

26 100 80 60 40 20 0 0 Celkové přežití (%) Čas (měsíce) HR = 0,73 (95% CI: 0,63–0,85); p<0,0001 3691215182124273033363942 872 Enzalutamid, n 845 Placebo, n 86385082479875869960839727015447610 83578274570265760450034322312738310 Aktualizovaná analýza OS* *Datum analýzy: 15. ledna 2014. Ve srovnání s primární analýzou OS. 116 dalších úmrtí z celkového počtu 656 úmrtí, prosloužení mediánu OS o 4 měsíce. NYR = dosud nedosaženo; OS = medián celkového přežití. Xtandi (enzalutamid). Souhrn údajů o přípravku 2014. Placebo: 31,0 měsíců Enzalutamid: NYR

27 Následná léčba s vlivem na OS byla častější u pacientů v rameni s placebem 27 Datum analýzy: 16. září 2013. Beer TM, et al. N Engl J Med 2014;371:424–33. Viz příloha. Enzalutamid jako následná terapie zde představuje komerčně dostupnou léčbu (nikoliv studijní medikaci). Abirateron byl užíván většinou až po léčbě docetaxelem

28 Enzalutamid prodlužuje rPFS 28 *Radiografická progrese byla hodnocena pomocí kritérií PCWG2 u onemocnění kostí a RECIST1.1 u onemocnění měkkých tkání. CI = interval spolehlivosti; HR = hazard ratio; NYR = dosud nezjištěno; PCWG = Pracovní skupina karcinomu prostaty; RECIST = Kritéria hodnocení odpovědi solidních nádorů; rPFS = přežití bez radiografické progrese. Beer TM, et al. N Engl J Med 2014;371:424–33. 5142565134832128Enzalutamid, n 3057900580120Placebo, n 36151812 100 80 60 40 20 0 0 rPFS (%) Čas (měsíce) 9 Placebo: 3,9 měsíců Enzalutamid: NYR HR=0,19 (95% CI: 0,15–0,23); p<0,001 81% redukce rizika úmrtí či progrese I zde při hodnocení rPFS (podobně jako u OS) platí, že medián zachycuje odhad v jednotlivých bodech křivky – pokaždé, když udělám analýzu dat, budou mediány jiné. Efekt léčby je tak nejlépe popsán HR, jelikož HR popisuje rozdíl mezi křivkami u celé populace pacientů v průběhu času.

29 Shrnutí ● Ve studii fáze III PREVAIL u pacientů s mCRPC 1 nepředléčených chemoterapií prokázal enzalutamid ve srovnání s placebem: Vyšší účinnost při hodnocení primárních cílů ve studii: –Snižuje riziko úmrtí o 29% (p<0,001) –Snižuje riziko progrese onemocnění o 81% (p<0,001) Vyšší účinnost při hodnocení v sekundárních parametrech –Prodlužuje dobu do první SRE (p=0,001) –Vede k vyšší četnosti odpovědi na léčbu v měkkých tkáních - 59% pacientů (p<0,001) –Oddaluje dobu do iniciace chemoterapie o 17 měsíců (p<0,001) –Zvyšuje četnost PSA odpovědi –Prodlužuje dobu do progrese PSA (p<0,001) –Oddaluje zhoršení kvality života (QoL) (p<0,001) –Má pozitivní vliv na kvalitu života - zvyšuje celkové skóre FACT-P a další skóre (p<0,0001) 2 Dobrou snášenlivost 1 29 FACT-P = Funkční hodnocení terapie rakoviny – prostata; mCRPC = metastatický kastračně refraktivní karcinom prostaty; PSA = prostatický specifický antigen; QoL = kvalita života; SRE = kostní příhoda. 1. Beer TM, et al. N Engl J Med 2014;371:424–33. 2. Armstrong AJ, et al. ASCO 2014. Ústní prezentace 5007.

30 II. linie po chemoterapii docetaxelem

31 Schválená léčiva pro léčbu mCRPC bez linií ● Abirateron acetát ● Cabazitaxel ● Enzalutamid ● Radium 223

32 TROPIC – POST HOC ANALÝZA 28% pacientů stále žije po 2 letech léčby cabazitaxelem vs 17% léčených mitoxantronem Celkové přežití (%) 100 80 60 40 20 0 Mitoxantrone Cabazitaxel 0612182430 28% 17% Čas (měsíce) Celkové přežití de Bono JS et al. Lancet 2010;376:1147-54 Hazard Ratio 0.72 (95% CI, 0.61-0.84), P<0.0001 Hazard Ratio 0.72 (95% CI, 0.61-0.84), P<0.0001

33 ● Závěr léčba kabazitaxelem prokázala signifikantní zlepšení celkového přežití ve všech pacientských podskupinách; včetně pacientů s vysokým Gleason. skórem, krátkým trváním hormonální terapie a viscerálními metastázami ve srovnání s mitoxantronem kabazitaxel konzistentně demonstroval OS benefit oproti mitoxantronu bez ohledu na délku trvání hormonální terapie ve všech podskupinách výsledky prokázaly 2letý OS benefit pacientů s mCRPC léčených ve studii TROPIC léčba kabazitaxelem prokázala OS benefit i u pacientů s viscerálními metastázami (25% pts v době diagnózy mělo viscerální metastázy ) 33 STUDIE TROPIC - POST- HOC ANALÝZA Pouze pro vnitřní použití

34 Cabazitaxel, abirateron a enzalutamid Otázka: který lék použít jako první? Docetaxel  Cabazitaxel  Abirateron anebo Enzalutamid Docetaxel  Abirateron anebo Enzalutamid  Cabazitaxel Cabazitaxel pre- anebo post- additional AR inhibition? DOSTUPNÉ SCHVÁLENÉ TERAPEUTICKÉ MOŽNOSTI PRO mCRPC PO DOCETAXELU 34 Does exhaustion of AR affect efficacy of taxane? Po

35 ODPOVĚD´PACIENTŮ NA NOVÁ HORMONÁLNÍ LÉČIVA (ABIRATERON, ENZALUTAMID) Abirateron 1 (COU-AA-301) Enzalutamid 2 (AFFIRM) Primární rezistence 1 ze 3 pacientů Primární rezistence 1 ze 4 pacientů De Bono et al. N Engl J Med 2011; 364: 1995–2005 Scher H et al. N Engl J Med 2012 (epub ahead of print)

36 1. Loriot Y et al. Ann Oncol 2013; 24: 1907-12; 2. Noonan Kl et al. Ann Oncol 2013; 24: 1802-04 3. Fizazi K et al. Lancet Oncol 2012; 13: 983-92 ŠPATNÁ ODPOVĚD´ NA ABIRATERON U PACIENTŮ PROGREDUJÍCÍCH NA ENZALUTAMIDU (PO DOCETAXELU ) ) Loriot 1 Noonan 2 COU-AA-301 3 Prior EnzalutamideYesNoYesNo Median PFS (mo)2.76.53.65.6 Median OS (mo)7.211.411.814.8 ↓PSA ≥50%*8%29%3%29% Loriot [1] and Noonan [2] are retrospective studies conducted in 38 and 30 patients, respectively *Confirmed by a second value

37 1. Schrader A et al. Eur Urol 2013 (epub ahead of print); 2. Bianchini D et al. Eur J Cancer 2013 (epub ahead of print) 3. Scher HI et al. Lancet Oncol 2012; 13: 983-92 ŠPATNÁ ODPOVĚD´NA ENZALUTAMID U PACIENTŮ PROGREDUJÍCÍCH PO ABIRATERONU (PO DOCETAXELU) Schrader 1 Bianchini 2 AFFIRM 3 Prior AbirateroneYes No Partial response 2.9% 4.3% 29% Median PFS (mo)-2.88.3 Median OS (mo)7.1** - 18.4 ↓PSA ≥50%28.6%12.8%*54%* Schrader[1] and Bianchini [2] are retrospective studies conducted in 35 and 39 patients, respectively *Confirmed by a second value; **mean value

38 Krátká odpověd´ (<1 rok) v 1.linii ADT Krátký PSA doubling time Vysoké Gleason skóre Pokročilost tumoru NAVRHOVANÝ POSTUP LÉČBY mCRPC Chemoterapie (Docetaxel Cabazitaxel) Pravděpodobně špatná odpověd´na abirateron či enzalutamid Pravděpodobně dobrá odpověd´na abirateron či enzalutamid ANO Další hormonalní manipulace či chemoterapie NENE

39 Docetaxel zůstává léčbou mCRCP v 1.linii Cabazitaxel 2. linie léčby mCRCP, benefit v přežívaní nezávisle na GS a trvání ADT Abirateron a Enzulatamid - účinné ve 2.linii léčby Abirateron lze zvážit do 2. linie – pokud je GS  8 a doba trvání ADT  1 rok Nutno vzít na zřetel možnou nižší účinnost taxánů po AR cílené léčbě Abiraterone a enzalutamide v sekvenci Abitrateron u pacientů progredujících na enzalutamidu se jeví jako málo účinný a naopak 1-3 → limitovaná role těchto léků při užití v sekvenci 1. Loriot Y et al. Ann Oncol 2013;24:1907-12; retrospective analysis (n=38) 2. Noonan Kl et al. Ann Oncol 2013;24:1802-04; retrospective multicener analysis (n=30) 3. Schrader AJ et al. Eur Urol 2013 in press; retrospective analysos (n=35) ADT: androgen deprivation therapy JAKOU LÉČBU ZVOLIT ? 39

40 Kabazitaxel v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je hrazen v terapii metastazujícího kastračně rezistentního karcinomu prostaty pacientům se stavem výkonnosti ECOG 0-1 dříve léčeným režimem obsahujícím docetaxel. Pacienti mohou být předléčeni jednou až dvěma liniemi chemoterapie (docetaxelem). Léčba je hrazena do progrese onemocnění (progrese PSA nebo bolesti nebo rentgenologické progrese nádoru nebo výskytu nepříznivé skeletální příhody), maximálně však do 10 podaných cyklů léčivého přípravku. Přípravek není hrazen pacientům s periferní neuropatií nebo stomatitidou 2. či vyššího stupně a pacientům se závažnými komorbiditami (včetně duplicitních malignit). Jevtana

41 Enzalutamid je hrazen u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty se stavem výkonnosti 0-2 dle ECOG dříve léčených docetaxelem, u kterých došlo k progresi onemocnění. Pacienti mohou být předléčeni jednou až dvěma liniemi chemoterapie. Léčba je hrazena do progrese onemocnění (rentgenologické progrese nebo výskytu nepříznivé skeletální příhody). XTANDI

42 Abirateron acetát je hrazen v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem 1) u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty se stavem výkonnosti 0-2 dle ECOG dříve léčených docetaxelem, u kterých došlo k progresi onemocnění. Pacienti mohou být předléčeni jednou až dvěma liniemi chemoterapie (docetaxelem). Léčba je hrazena do progrese onemocnění (rentgenologické progrese nebo výskytu nepříznivé skeletální příhody)2) u pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty se stavem výkonnosti dle ECOG 0-1, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání androgenní deprivační léčby a u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky indikována, a u nichž bolest způsobená maligním onemocněním dosahuje na škále BPI (Brief Pain Inventory) pouze hodnot 0-1 (tj. bez symptomů bolesti). Terapie abirateronem je hrazena do progrese onemocnění. Zytiga

43 Bezpečnostní profil a nežádoucí účinky Pomohou v rozhodování ?

44 Nejčastější nežádoucí účinky (dle SPC) Abirateron acetát → Periferní otok, hypokalemie, hypertenze, infekce močových cest Cabazitaxel → Anémie, leukopenie, trombocytopenie, průjem Docetaxel → Neutropenie, anemie, alopecie, nausea, zvracení, stomatitis, průjem a astenie Enzalutamid → Astenie/únava, návaly horka, bolest hlavy a hypertenze Radium 223 → Průjem, nevolnost, zvracení a trombocytopenie

45 ● Hematologická toxicita - docetaxel, cabazitaxel, radium-223 ● Gastrointestinální toxicita - docetaxel, cabazitaxel, radium-223 ● Mineralokortikoidní toxicita (otoky, hypokalémie) – abirateron ● Hypertenze – abirateron, enzalutamid ● Bolest hlavy, návaly horka – enzalutamid ● Toxicita spojená s konkomitantním podáváním (dlouhodobým) kortikosteroidů (osteoporóza, myopatie, infekce apod.) – docetaxel, cabazitaxel, abirateron mCRPC: z jaké toxicity vybíráme

46 Kortikosteroidy ● V léčbě karcinomu prostaty používány více než 30 let ● Používaly se především společně s chemoterapií ● Vliv na celkové přežití zůstává nejasný, v monoterapii mají paliativní efekt (PSA odpověď) ● Mohou představovat samostatnou linii léčby – léčba bolesti v pokročilých stádiích mCRPC ● I nové léky vyžadují konkomitantní podávání kortikosteroidů pro minimalizaci nežádoucích účinků Špatná compliance vede k NÚ spojeným s vlastním lékem ● Dlouhodobé podávání komplikují nežádoucí účinky jako je např. osteoporóza či imunosuprese ● Nové léky v prechemo budeme podávat pacientům s OS >30 měsíců – kortikosteroidy po celou dobu?

47 Nové léky mCRPC: S a BEZ S konkomitantním podávání kortikosteroidů ● (Docetaxel) ● Cabazitaxel ● Abirateron acetát Varianty bez nutnosti podávání kortikosteroidů ● Enzalutamid ● Radium-223

48 Nežádoucí účinky spojené s dlouhodobou léčbou KS u mCRPC

49 Který lék pro kterého pacienta? Nesrovnávejte, prosím, jednotlivé registrační studie !

50 Volba léčiva pro konkrétního pacienta ● Srovnání účinnosti jednotlivých léků nejsou dostupná ● Chybí prediktivní markery odpovědi a možnost pacienty léčit cíleně (nebo alespoň se vyvarovat léčbě primárně rezistentních pacientů určitým lékem) ● Vždy s další linií léčby obecně klesá účinnost léčby ● Při volbě iniciální terapie mCRPC jsou možné dva přístupy: Použít „nejúčinnější lék“ jako první –‘‘Nejúčinnější lék’’ je neznámý –U mCRPC pouze víme, že cabazitaxel a docetaxel jsou účinnější než mitoxantron –Další head-to-head srovnání u léčiv s vlivem na OS nejsou dostupná Použít „nejméně toxický“ lék jako první –Léky jsou účinností velmi podobné a výběr léčiva na základě profilu bezpečnosti je v situaci, kdy chybí údaje o účinnosti v sekvenci, racionální –Na druhou stranu chemoterapii bude tolerovat pouze pacient v dobrém klinickém stavu, a to čím dříve, tím lépe Jones RJ. Eur Urol. 2014 Sep;66(3):466-7

51 Pomůžou při volbě iniciální léčby retrospektivní data? Maines, F., et al., Crit Rev Oncol/Hematol (2015),

52 Kumulativní přežití sekvencí po docetaxelu ● ENZA-CABA ● CABA-ENZA ● CABA-ABI ● ABI-CABA ● ENZA-ABI ● ABI-ENZA Pomůžou při volbě iniciální léčby retrospektivní data po docetaxelu (a s limitacemi)? Maines, F., et al., Crit Rev Oncol/Hematol (2015),

53 Prosím o nadechnutí Přichází algoritmus

54 Chi K et al. Ann Oncol. 2015 Oct;26(10):2044-56

55